El ligando Fas o FasL es una proteína transmembrana de tipo II que pertenece a la superfamilia del factor de necrosis tumoral (TNFSF). Es homotrimérico , lo que significa que consta de tres polipéptidos idénticos. Tiene un dominio citoplasmático largo, una región del tallo, un dominio transmembrana (TM), un dominio de homología con TNF (THD) responsable de la homotrimerización. Incluyendo una región C-terminal implicada en la unión al CD95, también conocido como receptor fas. [6] [7]
FasL se une a fas, lo que lleva a la formación de fas: ensamblaje FasL. Esta interacción inicia la formación del complejo de señalización que induce la muerte, lo que da como resultado la apoptosis. [6]
FasL se expresa en varios tipos de células, incluidas las células T, las células asesinas naturales, los monocitos, los neutrófilos y las células endoteliales vasculares. FasL existe tanto en forma soluble como anclada a la membrana. [5]
Receptores
FasR : El receptor Fas (FasR), o CD95 , es el miembro más estudiado de la familia de receptores de la muerte. El gen está situado en el cromosoma 10 en humanos y 19 en ratones. Informes anteriores han identificado hasta ocho variantes de empalme, que se traducen en siete isoformas de la proteína. Muchas de estas isoformas están asociadas con haplotipos raros que generalmente se asocian con un estado de enfermedad. El receptor Fas inductor de apoptosis se denomina isoforma 1 y es una proteína transmembrana de tipo 1 . Consta de tres pseudorrepeticiones ricas en cisteína , un dominio transmembrana y un dominio de muerte intracelular. [5]
DcR3 : El receptor señuelo 3 (DcR3) es un receptor señuelo recientemente descubierto de la superfamilia del factor de necrosis tumoral que se une a FasL, LIGHT y TL1A . DcR3 es un receptor soluble que no tiene capacidades de transducción de señales (de ahí un "señuelo") y funciona para prevenir las interacciones FasR-FasL uniéndose competitivamente al ligando de Fas unido a la membrana y dejándolos inactivos. [8]
Mecanismo y señalización celular.
La vía de señalización de Fas implica la activación de la apoptosis (muerte celular programada). Esto sucede mediante la interacción del receptor de Fas y el ligando de Fas. Como se mencionó, el ligando de Fas/FasL es una proteína transmembrana de tipo II que puede existir tanto en forma soluble como anclada a la membrana. La interacción entre FasR en una célula adyacente y FasL anclado a la membrana conduce a la trimerización, formando el complejo de señalización inductor de muerte (DISC). [9]
Tras la siguiente agregación del dominio de la muerte (DD), el complejo receptor se internaliza a través de la maquinaria endosómica celular. Esto permite que la molécula adaptadora del dominio de muerte asociado a Fas (FADD) se una al dominio de muerte (DD) de Fas a través de su propio dominio de muerte (DD). FADD también contiene un dominio efector de muerte (DED) cerca de su extremo amino, que facilita la unión al DED de ICE similar a FADD ( FLICE ), más comúnmente conocido como caspasa-8 . Luego, FLICE puede autoactivarse mediante escisión proteolítica en subunidades p10 y p18, de las cuales dos forman la enzima heterotetrámero activa. Luego, la caspasa-8 activa se libera del DISC al citosol, donde escinde otras caspasas efectoras, lo que eventualmente conduce a la degradación del ADN, la formación de ampollas en la membrana y otras características distintivas de la apoptosis. [10] [9]
Vías de señalización de Fas. Las líneas grises discontinuas representan múltiples pasos en la señalización JNK.
Algunos informes han sugerido que la vía extrínseca de Fas es suficiente para inducir la apoptosis completa en ciertos tipos de células mediante el ensamblaje del complejo de señalización inductor de muerte (DISC) y la posterior activación de caspasa-8. [9] Estas células se denominan células tipo 1 y se caracterizan por la incapacidad de los miembros antiapoptóticos de la familia Bcl-2 (es decir, Bcl-2 y Bcl-xL ) para proteger de la apoptosis mediada por Fas. Las células tipo 1 caracterizadas incluyen H9, CH1, SKW6.4 y SW480, todas las cuales son linajes de linfocitos excepto SW480, que es del linaje de adenocarcinoma de colon. [9]
Además, las vías en la cascada de señales Fas muestran evidencia de diafonía. En la mayoría de los tipos de células, la caspasa-8 cataliza la escisión de la proteína proapoptótica BH3 Bid en su forma truncada, tBid. Los miembros exclusivos de BH-3 de la familia Bcl-2 se involucran exclusivamente con miembros antiapoptóticos de la familia (Bcl-2, Bcl-xL), lo que permite que Bak y Bax se transloquen a la membrana mitocondrial externa, permeabilizándola y facilitando la liberación de pro. -Proteínas apoptóticas como el citocromo c y Smac/DIABLO , un antagonista de los inhibidores de las proteínas de la apoptosis ( IAP ). [9]
Además, la proteína c-FLIP, estructuralmente similar a la caspasa-8 pero que carece de actividad enzimática, desempeña un doble papel en la apoptosis inducida por Fas. En concentraciones bajas, se cree que c-FLIP promueve la activación de caspasa-8. Existe la posibilidad de que se deba a que la caspasa-8 se une a c-FLIP con mayor afinidad que a sí misma (homodimerización de caspasa-8). Sin embargo, en concentraciones altas, c-FLIP reduce la actividad proteolítica de la caspasa-8, potencialmente compitiendo por la unión a FADD. Este doble papel subraya la complejidad de la señalización de Fas y su regulación por c-FLIP en diferentes concentraciones. [9]
Función de la apoptosis en el sistema inmunológico.
Descripción general de las vías de transducción de señales implicadas en la apoptosis.
La apoptosis desencadenada por la unión del ligando FasR-Fas juega un papel fundamental en la regulación del sistema inmunológico . Sus funciones incluyen:
Homeostasis de las células T : la activación de las células T conduce a la expresión del ligando Fas. Las células T son inicialmente resistentes a la apoptosis mediada por Fas durante la expansión clonal, pero se vuelven progresivamente más sensibles cuanto más tiempo permanecen activadas, lo que finalmente resulta en la muerte celular inducida por activación (AICD). Este proceso es necesario para prevenir una respuesta inmune excesiva y eliminar las células T autorreactivas. Los seres humanos y los ratones con mutaciones perjudiciales de Fas o del ligando de Fas desarrollan una acumulación de células T aberrantes, lo que provoca linfadenopatía , esplenomegalia y lupus eritematoso . [11]
Privilegio inmunológico : Las células en áreas inmunes privilegiadas como la córnea o los testículos expresan el ligando Fas e inducen la apoptosis de los linfocitos infiltrantes . Es uno de los muchos mecanismos que emplea el cuerpo para establecer y mantener el privilegio inmunológico. [13]
Tolerancia materna : el ligando Fas puede ser fundamental en la prevención del tráfico de leucocitos entre la madre y el feto, aunque todavía no se han atribuido defectos del embarazo a un sistema defectuoso del ligando Fas-Fas. [13]
Contraataque tumoral : los tumores pueden sobreexpresar el ligando Fas e inducir la apoptosis de los linfocitos infiltrantes , lo que permite al tumor escapar de los efectos de una respuesta inmune . [14] La regulación positiva del ligando Fas a menudo ocurre después de la quimioterapia , a partir de la cual las células tumorales han alcanzado resistencia a la apoptosis . [15]
Más recientemente, también se ha sugerido que la apoptosis de células T mediada por FasL es un mecanismo de evasión inmunitaria mediante el cual los tumores pueden suprimir la infiltración de células T de forma similar a los puntos de control inmunitarios inhibidores como PD-1 y CTLA-4 . [19] [20] [21]
Interacciones
Se ha demostrado que el ligando Fas interactúa con:
^ abc GRCh38: Ensembl lanzamiento 89: ENSG00000117560 - Ensembl , mayo de 2017
^ abc GRCm38: Ensembl lanzamiento 89: ENSMUSG00000000817 - Ensembl , mayo de 2017
^ "Referencia humana de PubMed:". Centro Nacional de Información Biotecnológica, Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU .
^ "Referencia de PubMed del ratón:". Centro Nacional de Información Biotecnológica, Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU .
^ abc Liu W, Ramagopal U, Cheng H, Bonanno JB, Toro R, Bhosle R, Zhan C, Almo SC (1 de noviembre de 2016). "Estructura cristalina del complejo de FasL humano y su receptor señuelo DcR3". Estructura . 24 (11): 2016-2023. doi : 10.1016/j.str.2016.09.009 . ISSN 0969-2126.
^ ab Levoin N, Jean M, Legembre P (2020). "Estructura, agregación y señalización celular del CD95". Fronteras en biología celular y del desarrollo . 8 . doi : 10.3389/fcell.2020.00314 . ISSN 2296-634X. PMC 7214685 . PMID 32432115.
^ Orlinick JR, Vaishnaw AK, Elkon KB (1999). "Estructura y función del ligando Fas/Fas". Revisiones internacionales de inmunología . 18 (4): 293–308. doi :10.3109/08830189909088485. ISSN 0883-0185. PMID 10626245.
^ Jeque MS, Fornace AJ (2000). "Receptores de muerte y señuelo y apoptosis mediada por p53". Leucemia . 14 (8): 1509-1513. doi :10.1038/sj.leu.2401865. PMID 10942251. S2CID 12572810.
^ abcdef Strasser A, Jost PJ, Nagata S (20 de febrero de 2009). "Las numerosas funciones de la señalización del receptor FAS en el sistema inmunológico". Inmunidad . 30 (2): 180-192. doi :10.1016/j.immuni.2009.01.001. ISSN 1074-7613. PMC 2956119 . PMID 19239902.
^ Yolcu ES, Shirwan H, Askenasy N (27 de marzo de 2017). "Interacción Fas/ligando Fas como mecanismo de homeostasis inmune y citotoxicidad de las células β: aplicación en lugar de neutralización para el tratamiento de la diabetes tipo 1". Fronteras en Inmunología . 8 : 342. doi : 10.3389/fimmu.2017.00342 . ISSN 1664-3224. PMC 5366321 . PMID 28396667.
^ Boyman O, Purton JF, Surh CD, Sprent J (1 de junio de 2007). "Citocinas y homeostasis de las células T". Opinión actual en inmunología . Activación de linfocitos/Funciones efectoras de linfocitos. 19 (3): 320–326. doi :10.1016/j.coi.2007.04.015. ISSN 0952-7915.
^ Andersen MH, Schrama D, Thor Straten P, Becker JC (2006). "Células T citotóxicas". J. Invertir. Dermatol . 126 (1): 32–41. doi : 10.1038/sj.jid.5700001 . PMID 16417215.
^ ab Jerzak M, Bischof P (10 de enero de 2002). "Apoptosis en la placenta humana del primer trimestre: el papel en el mantenimiento del privilegio inmunológico en la interfaz materno-fetal y en la remodelación del trofoblasto". Revista europea de obstetricia, ginecología y biología reproductiva . 100 (2): 138-142. doi :10.1016/S0301-2115(01)00431-6. ISSN 0301-2115. PMID 11750952.
^ Igney FH, Krammer PH (2005). "Contraataque tumoral: ¿realidad o ficción?". Inmunol contra el cáncer. Inmunotro . 54 (11): 1127-1136. doi :10.1007/s00262-005-0680-7. PMID 15889255. S2CID 19331352.
^ Pistritto G, Trisciuoglio D, Ceci C, Garufi A, D'Orazi G (abril de 2016). "La apoptosis como mecanismo anticancerígeno: función y disfunción de sus moduladores y estrategias terapéuticas dirigidas". Envejecimiento . 8 (4): 603–619. doi :10.18632/envejecimiento.100934. ISSN 1945-4589. PMC 4925817 . PMID 27019364.
^ Llambi F, Green DR (febrero de 2011). "Apoptosis y oncogénesis: toma y daca en la familia BCL-2". Opinión actual en genética y desarrollo . 21 (1): 12-20. doi :10.1016/j.gde.2010.12.001. ISSN 0959-437X. PMC 3040981 . PMID 21236661.
^ Claessens YE, Bouscary D, Dupont JM, Picard F, Melle J, Gisselbrecht S, Lacombe C, Dreyfus F, Mayeux P, Fontenay-Roupie M (2002). "Proliferación y diferenciación in vitro de progenitores eritroides de pacientes con síndromes mielodisplásicos: evidencia de apoptosis dependiente de Fas". Sangre . 99 (5): 1591–601. doi : 10.1182/sangre.V99.5.1594 . PMID 11861273.
^ Tachibana O, Nakazawa H, Lampe J, Watanabe K, Kleihues P, Ohgaki H (1995). "Expresión de Fas/APO-1 durante la progresión de astrocitomas". Res. Cáncer . 55 (23): 5528–30. PMID 7585627.
^ Motz GT, Santoro SP, Wang LP, Garrabrant T, Lastra RR, Hagemann IS, Lal P, Feldman MD, Benencia F, Coukos G (2014). "El endotelio tumoral FasL establece una barrera inmune selectiva que promueve la tolerancia en los tumores". Nat Med . 20 (6): 607–15. doi :10.1038/nm.3541. PMC 4060245 . PMID 24793239.
^ Zhu J, Powis de Tenbossche CG, Cané S, Colau D, van Baren N, Lurquin C, Schmitt-Verhulst AM, Liljeström P, Uyttenhove C, Van den Eynde BJ (2017). "Resistencia a la inmunoterapia contra el cáncer mediada por apoptosis de linfocitos infiltrantes de tumores". Comuna Nacional . 8 (1): 1404. Código bibliográfico : 2017NatCo...8.1404Z. doi :10.1038/s41467-017-00784-1. PMC 5680273 . PMID 29123081.
^ Lakins MA, Ghorani E, Munir H, Martins CP, Shields JD (2018). "Los fibroblastos asociados al cáncer inducen la eliminación específica de antígeno de las células T CD8 + para proteger las células tumorales". Comuna Nacional . 9 (1): 948. Código bibliográfico : 2018NatCo...9..948L. doi :10.1038/s41467-018-03347-0. PMC 5838096 . PMID 29507342.
^ abcd Gajate C, Mollinedo F (marzo de 2005). "La concentración de ligando y receptor de muerte mediada por citoesqueleto en balsas lipídicas forma grupos que promueven la apoptosis en la quimioterapia contra el cáncer". J. Biol. química . 280 (12): 11641–7. doi : 10.1074/jbc.M411781200 . PMID 15659383.
^ abc Micheau O, Tschopp J (julio de 2003). "Inducción de la apoptosis mediada por el receptor I de TNF mediante dos complejos de señalización secuencial" (PDF) . Celúla . 114 (2): 181–90. doi :10.1016/s0092-8674(03)00521-x. PMID 12887920. S2CID 17145731.
^ Parlato S, Giamarioli AM, Logozzi M, Lozupone F, Matarrese P, Luciani F, Falchi M, Malorni W, Fais S (octubre de 2000). "Enlace de CD95 (APO-1 / Fas) al citoesqueleto de actina a través de ezrin en linfocitos T humanos: un nuevo mecanismo regulador de la vía apoptótica de CD95". EMBO J. 19 (19): 5123–34. doi :10.1093/emboj/19.19.5123. PMC 302100 . PMID 11013215.
^ abc Ghadimi MP, Sanzenbacher R, Thiede B, Wenzel J, Jing Q, Plomann M, Borkhardt A, Kabelitz D, Janssen O (mayo de 2002). "Identificación de parejas de interacción de la región de poliprolina citosólica del ligando CD95 (CD178)". FEBS Lett . 519 (1–3): 50–8. doi :10.1016/s0014-5793(02)02709-6. PMID 12023017. S2CID 26765451.
^ ab Wenzel J, Sanzenbacher R, Ghadimi M, Lewitzky M, Zhou Q, Kaplan DR, Kabelitz D, Feller SM, Janssen O (diciembre de 2001). "Múltiples interacciones de la región de poliprolina citosólica del ligando CD95: pistas sobre la capacidad de transducción de señales inversas de un factor de muerte". FEBS Lett . 509 (2): 255–62. doi :10.1016/s0014-5793(01)03174-x. PMID 11741599. S2CID 33084576.
^ Hane M, Lowin B, Peitsch M, Becker K, Tschopp J (octubre de 1995). "Interacción de péptidos derivados del ligando Fas con el dominio Fyn-SH3". FEBS Lett . 373 (3): 265–8. doi : 10.1016/0014-5793(95)01051-f . PMID 7589480. S2CID 24130275.
^ Starling GC, Bajorath J, Emswiler J, Ledbetter JA, Aruffo A, Kiener PA (abril de 1997). "Identificación de residuos de aminoácidos importantes para la unión del ligando a Fas". J. Exp. Med . 185 (8): 1487–92. doi :10.1084/jem.185.8.1487. PMC 2196280 . PMID 9126929.
^ Schneider P, Bodmer JL, Holler N, Mattmann C, Scuderi P, Terskikh A, Peitsch MC, Tschopp J (julio de 1997). "Caracterización de la interacción ligando Fas (Apo-1, CD95) -Fas". J. Biol. química . 272 (30): 18827–33. doi : 10.1074/jbc.272.30.18827 . PMID 9228058.
^ Yu KY, Kwon B, Ni J, Zhai Y, Ebner R, Kwon BS (mayo de 1999). "Un miembro recientemente identificado de la superfamilia del receptor del factor de necrosis tumoral (TR6) suprime la apoptosis mediada por LUZ". J. Biol. química . 274 (20): 13733–6. doi : 10.1074/jbc.274.20.13733 . PMID 10318773.
^ Hsu TL, Chang YC, Chen SJ, Liu YJ, Chiu AW, Chio CC, Chen L, Hsieh SL (mayo de 2002). "Modulación de la diferenciación y maduración de las células dendríticas por el receptor señuelo 3". J. Inmunol . 168 (10): 4846–53. doi : 10.4049/jimmunol.168.10.4846 . PMID 11994433.
^ Pitti RM, Marsters SA, Lawrence DA, Roy M, Kischkel FC, Dowd P, Huang A, Donahue CJ, Sherwood SW, Baldwin DT, Godowski PJ, Wood WI, Gurney AL, Hillan KJ, Cohen RL, Goddard AD, Botstein D, Ashkenazi A (diciembre de 1998). "Amplificación genómica de un receptor señuelo para ligando Fas en cáncer de pulmón y colon". Naturaleza . 396 (6712): 699–703. Código Bib :1998Natur.396..699P. doi :10.1038/25387. PMID 9872321. S2CID 4427455.
Otras lecturas
Choi C, Benveniste EN (enero de 2004). "Ligando Fas / sistema Fas en el cerebro: regulador de respuestas inmunes y apoptóticas". Res. cerebral. Res. cerebral. Rdo . 44 (1): 65–81. doi : 10.1016/j.brainresrev.2003.08.007. PMID 14739003. S2CID 46587211.
Tolstrup M, Ostergaard L, Laursen AL, Pedersen SF, Duch M (2004). "El VIH/VIS escapa de la vigilancia inmunitaria: centrarse en Nef". actual. Res. VIH . 2 (2): 141–51. doi :10.2174/1570162043484924. PMID 15078178.
enlaces externos
Entrada de GeneReviews/NCBI/NIH/UW sobre el síndrome linfoproliferativo autoinmune
Descripción general de toda la información estructural disponible en el PDB para UniProt : P48023 (miembro 6 de la superfamilia del ligando del factor de necrosis tumoral) en el PDBe-KB .