Gen codificador de proteínas en la especie Homo sapiens.
El homólogo de Diablo ( DIABLO ) es una proteína mitocondrial que en humanos está codificada por el gen DIABLO (proteína de unión directa a IAP con pI bajo) en el cromosoma 12. [5] [6] [7] DIABLO también se conoce como segundo derivado de mitocondrias. Activador de caspasas o SMAC . Esta proteína se une a las proteínas inhibidoras de la apoptosis (IAP), liberando así las caspasas para activar la apoptosis . [7] [8] Debido a su función proapoptótica, SMAC está implicado en un amplio espectro de tumores, y se han desarrollado miméticos de SMAC de molécula pequeña para mejorar los tratamientos actuales contra el cáncer. [7] [9]
Estructura
Proteína
Este gen codifica una proteína homodímera en forma de arco de 130 Å de largo . El producto proteico de longitud completa abarca 239 residuos , 55 de los cuales comprenden la secuencia de direccionamiento mitocondrial (MTS) en su N-terminal . Sin embargo, una vez que la proteína completa se importa a las mitocondrias, esta secuencia se escinde para producir la proteína madura de 184 residuos. [9] [10] [11] Esta escisión también expone cuatro residuos en el N-terminal, Ala-Val-Pro-Ile (AVPI), que es el núcleo del dominio de unión de IAP y crucial para inhibir XIAP . [9] [10] [11] Específicamente, la secuencia tetrapeptídica se une al dominio BIR3 de XIAP para formar un complejo estable entre SMAC y XIAP. [9] [10] [11] La estructura del homodímero también facilita la unión de SMAC-XIAP a través del dominio BIR2, aunque no se forma hasta que la proteína se libera en el citoplasma como resultado de la permeabilización de la membrana mitocondrial externa . [11] Por lo tanto, los mutantes SMAC monoméricos aún pueden unirse al dominio BIR3 pero no al dominio BIR2, lo que compromete la función inhibidora de la proteína. [10] Mientras tanto, las mutaciones dentro de la secuencia AVPI conducen a la pérdida de función, aunque SMAC aún puede ser capaz de realizar funciones independientes de la unión de IAP, como inducir la ubiquitinilación de XIAP. [10] [12]
Gene
Se han descrito varias variantes de transcripción empalmadas alternativamente que codifican distintas isoformas para este gen, pero la validez de algunas transcripciones y sus ORF predichos no se han determinado de manera concluyente. [7] [10] Dos isoformas conocidas carecen del dominio de unión MTS y IAP, lo que sugiere una localización y función subcelular diferencial. [12]
Función
SMAC es una proteína mitocondrial que promueve la activación de la apoptosis dependiente del citocromo c y del receptor de TNF al inhibir el efecto de IAP, un grupo de proteínas que regulan negativamente la apoptosis o muerte celular programada. [8] [13] SMAC es normalmente una proteína mitocondrial localizada en el espacio intermembrana mitocondrial , pero ingresa al citosol cuando las células sufren apoptosis. [7] [10] [12] [14] A través de la vía intrínseca de la apoptosis, las proteínas BCL-2 como BAK y BAX forman un poro en la membrana mitocondrial externa , lo que lleva a la permeabilización de la membrana mitocondrial y a la liberación tanto del citocromo c como del SMAC. . [9] [10] Mientras que el citocromo c activa directamente APAF1 y caspasa 9 , SMAC se une a las IAP, como las proteínas XIAP y cIAP, para inhibir su actividad de unión a caspasa y permitir la activación de la apoptosis por caspasa . [7] [9] [10] [12] [14] SMAC se expresa de forma ubicua en muchos tipos de células, lo que lo implica en diversos procesos biológicos que implican la apoptosis. [15] Actualmente, las funciones no apoptóticas del SMAC siguen sin estar claras. [11]
Significación clínica
SMAC está implicado en el cáncer y su sobreexpresión está relacionada con una mayor sensibilidad de las células tumorales a la apoptosis. [7] [13] Hasta ahora, se ha observado que la sobreexpresión de SMAC se opone a la progresión del cáncer en el carcinoma de células escamosas de cabeza y cuello , el carcinoma hepatocelular , el linfoma de Hodgkin , el cáncer de mama , el glioblastoma , el cáncer de tiroides , el carcinoma de células renales , los tumores de células germinales testiculares y el cáncer colorrectal. cáncer , cáncer de pulmón , cáncer de vejiga , cáncer de endometrio endometrioide y otros sarcomas . [13] [15] [16] Sin embargo, la relación exacta entre SMAC y la leucemia y las enfermedades hematológicas sigue siendo controvertida. La monoterapia con miméticos SMAC muestra efectos citotóxicos mejorados en líneas celulares leucémicas en comparación con la terapia combinada con otros fármacos, que suele ser más eficaz en otros tipos de cánceres. [17]
Tras la elucidación experimental de la estructura de SMAC, se han desarrollado miméticos de SMAC de molécula pequeña para imitar el tetrapéptido AVPI en el dominio de unión a IAP de SMAC, que es responsable de unir los dominios BIR3 en IAP como XIAP, cIAP1 y cIAP2 para inducir la apoptosis, y a veces, necroptosis . [9] [16] Varios de los numerosos miméticos SMAC diseñados en la última década se encuentran ahora en ensayos clínicos, incluido el SM-406 de Bai y sus colegas y dos miméticos de Genentech . Estos miméticos también están diseñados para atacar las células tumorales directamente mediante la interacción con proteínas inflamatorias, como la IL-1β , que comúnmente se producen por lesiones de tumores sólidos . [9] En particular, los estudios preclínicos indican que el uso de miméticos de SMAC junto con quimioterapia , ligandos y agonistas del receptor de muerte , así como fármacos dirigidos a moléculas pequeñas mejoran la sensibilidad de las células tumorales a estos tratamientos. [9] [13] [16] Además de mejorar el éxito de la eliminación del tumor, esta mayor sensibilidad puede permitir dosis más pequeñas, minimizando así los efectos secundarios y manteniendo la eficacia. [16] No obstante, todavía existe la posibilidad de que se produzcan efectos secundarios, como niveles elevados de citocinas y quimiocinas en los tejidos normales, dependiendo del entorno celular. [9]
Además de los cánceres, las mutaciones en DIABLO se asocian con la aparición de sordera no sindrómica en adultos jóvenes-64. [7]
Interacciones
Se ha demostrado que el homólogo de Diablo interactúa con:
- CIAP1 , [9] [10] [18]
- CIAP2 , [9] [10]
- BIRC5 , [10] [19]
- LTBR , [20] y
- XIAP . [9] [10] [19] [21] [22] [23] [24]
Referencias
- ^ abc GRCh38: Ensembl lanzamiento 89: ENSG00000184047 - Ensembl , mayo de 2017
- ^ abc GRCm38: Ensembl lanzamiento 89: ENSMUSG00000029433 - Ensembl , mayo de 2017
- ^ "Referencia humana de PubMed:". Centro Nacional de Información Biotecnológica, Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU .
- ^ "Referencia de PubMed del ratón:". Centro Nacional de Información Biotecnológica, Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU .
- ^ McNeish IA, Bell S, McKay T, Tenev T, Marani M, Lemoine NR (junio de 2003). "La expresión de Smac/DIABLO en células de carcinoma de ovario induce apoptosis a través de una vía mediada por caspasa-9". Investigación con células experimentales . 286 (2): 186–98. doi :10.1016/S0014-4827(03)00073-9. PMID 12749848.
- ^ Yu J, Wang P, Ming L, Wood MA, Zhang L (junio de 2007). "SMAC/Diablo media la función proapoptótica de PUMA mediante la regulación de eventos mitocondriales inducidos por PUMA". Oncogén . 26 (29): 4189–98. doi : 10.1038/sj.onc.1210196. PMID 17237824. S2CID 25230886.
- ^ abcdefgh "Entrez Gene: homólogo de DIABLO diablo (Drosophila)".
- ^ ab Vucic D, Deshayes K, Ackerly H, Pisabarro MT, Kadkhodayan S, Fairbrother WJ, Dixit VM (abril de 2002). "SMAC regula negativamente la actividad antiapoptótica del inhibidor de la apoptosis del melanoma (ML-IAP)". La Revista de Química Biológica . 277 (14): 12275–9. doi : 10.1074/jbc.M112045200 . PMID 11801603.
- ^ abcdefghijklm Bai L, Smith DC, Wang S (octubre de 2014). "Miméticos SMAC de moléculas pequeñas como nuevas terapias contra el cáncer". Farmacología y Terapéutica . 144 (1): 82–95. doi :10.1016/j.pharmthera.2014.05.007. PMC 4247261 . PMID 24841289.
- ^ abcdefghijklm Shi Y (mayo de 2001). "Una visión estructural de la apoptosis mediada por mitocondrias". Biología estructural de la naturaleza . 8 (5): 394–401. doi :10.1038/87548. PMID 11323712. S2CID 19501646.
- ^ abcde Galluzzi L, Joza N, Tasdemir E, Maiuri MC, Hengartner M, Abrams JM, Tavernarakis N, Penninger J, Madeo F, Kroemer G (julio de 2008). "No hay muerte sin vida: funciones vitales de los efectores apoptóticos". Muerte y diferenciación celular . 15 (7): 1113–23. doi :10.1038/cdd.2008.28. PMC 2917777 . PMID 18309324.
- ^ abcd Martínez-Ruiz GU, Victoria-Acosta G, Vázquez-Santillan KI, Jiménez-Hernández L, Muñoz-Galindo L, Ceballos-Cancino G, Maldonado V, Meléndez-Zajgla J (2014). "La expresión ectópica de una nueva variante de empalme alternativa de Smac/DIABLO aumenta la formación de mamosferas". Revista Internacional de Patología Clínica y Experimental . 7 (9): 5515–26. PMC 4203164 . PMID 25337193.
- ^ abcd Zeng H, Zhang S, Yang KY, Wang T, Hu JL, Huang LL, Wu G (diciembre de 2010). "La eliminación del segundo activador de la expresión de caspasa derivado de mitocondrias por ARNi mejora el crecimiento y la resistencia al cisplatino de las células de cáncer de pulmón humano". Bioterapia y radiofármacos del cáncer . 25 (6): 705–12. doi :10.1089/cbr.2010.0786. PMID 21204765.
- ^ ab Anguiano-Hernández YM, Chartier A, Huerta S (julio de 2007). "Smac/DIABLO y el cáncer de colon". Agentes anticancerígenos en química medicinal . 7 (4): 467–73. doi :10.2174/187152007781058631. PMID 17630921.
- ^ ab Dobrzycka B, Terlikowski SJ, Bernaczyk PS, Garbowicz M, Niklinski J, Chyczewski L, Kulikowski M (diciembre de 2010). "Importancia pronóstica de smac / DIABLO en el cáncer de endometrio endometrioide". Folia Histochemica et Cytobiologica / Academia Polaca de Ciencias, Sociedad Polaca de Histoquímica y Citoquímica . 48 (4): 678–81. doi : 10.2478/v10042-010-0091-2 . PMID 21478115.
- ^ abcd Sun Q, Zheng X, Zhang L, Yu J (abril de 2011). "Smac modula la quimiosensibilidad en las células cancerosas de cabeza y cuello a través de la vía apoptótica mitocondrial". Investigación clínica del cáncer . 17 (8): 2361–72. doi :10.1158/1078-0432.CCR-10-2262. PMC 3079009 . PMID 21242120.
- ^ Scavullo C, Servida F, Lecis D, Onida F, Drago C, Ferrante L, Seneci P, Barcellini W, Lionetti M, Todoerti K, Neri A, Delia D, Deliliers GL (julio de 2013). "Los compuestos miméticos de Smac de agente único inducen la apoptosis en la leucemia linfocítica crónica B (B-CLL)". Investigación sobre la leucemia . 37 (7): 809–15. doi :10.1016/j.leukres.2013.03.016. PMID 23618690.
- ^ Hegde R, Srinivasula SM, Datta P, Madesh M, Wassell R, Zhang Z, Cheong N, Nejmeh J, Fernandes-Alnemri T, Hoshino S, Alnemri ES (octubre de 2003). "El factor liberador de cadena polipeptídica GSPT1/eRF3 se procesa proteolíticamente en una proteína de unión a IAP". La Revista de Química Biológica . 278 (40): 38699–706. doi : 10.1074/jbc.M303179200 . PMID 12865429.
- ^ ab Song Z, Yao X, Wu M (junio de 2003). "La interacción directa entre survivina y Smac/DIABLO es esencial para la actividad antiapoptótica de survivina durante la apoptosis inducida por taxol". La Revista de Química Biológica . 278 (25): 23130–40. doi : 10.1074/jbc.M300957200 . PMID 12660240.
- ^ Kuai J, Nickbarg E, Wooters J, Qiu Y, Wang J, Lin LL (abril de 2003). "La asociación endógena de TRAF2, TRAF3, cIAP1 y Smac con el receptor beta de linfotoxina revela un nuevo mecanismo de apoptosis". La Revista de Química Biológica . 278 (16): 14363–9. doi : 10.1074/jbc.M208672200 . PMID 12571250.
- ^ Verhagen AM, Ekert PG, Pakusch M, Silke J, Connolly LM, Reid GE, Moritz RL, Simpson RJ, Vaux DL (julio de 2000). "Identificación de DIABLO, una proteína de mamífero que promueve la apoptosis uniéndose y antagonizando las proteínas IAP". Celúla . 102 (1): 43–53. doi : 10.1016/s0092-8674(00)00009-x . PMID 10929712. S2CID 3192775.
- ^ Hunter AM, Kottachchi D, Lewis J, Duckett CS, Korneluk RG, Liston P (febrero de 2003). "Un novedoso sistema de fusión de ubiquitina pasa por alto las mitocondrias y genera Smac/DIABLO biológicamente activo". La Revista de Química Biológica . 278 (9): 7494–9. doi : 10.1074/jbc.C200695200 . PMID 12511567.
- ^ Davoodi J, Lin L, Kelly J, Liston P, MacKenzie AE (septiembre de 2004). "La proteína inhibidora de la apoptosis neuronal no interactúa con Smac y requiere ATP para unirse a la caspasa-9". La Revista de Química Biológica . 279 (39): 40622–8. doi : 10.1074/jbc.M405963200 . PMID 15280366.
- ^ Verhagen AM, Silke J, Ekert PG, Pakusch M, Kaufmann H, Connolly LM, Day CL, Tikoo A, Burke R, Wrobel C, Moritz RL, Simpson RJ, Vaux DL (enero de 2002). "HtrA2 promueve la muerte celular a través de su actividad serina proteasa y su capacidad para antagonizar las proteínas inhibidoras de la apoptosis". La Revista de Química Biológica . 277 (1): 445–54. doi : 10.1074/jbc.M109891200 . PMID 11604410.
Otras lecturas
- ShiY (2001). "Una visión estructural de la apoptosis mediada por mitocondrias". Nat. Estructura. Biol . 8 (5): 394–401. doi :10.1038/87548. PMID 11323712. S2CID 19501646.
- Anguiano-Hernández YM, Chartier A, Huerta S (2007). "Smac/DIABLO y el cáncer de colon". Agentes anticancerígenos en química medicinal . 7 (4): 467–73. doi :10.2174/187152007781058631. PMID 17630921.
- Maruyama K, Sugano S (1994). "Oligo-capping: un método simple para reemplazar la estructura de la tapa de los ARNm eucariotas con oligorribonucleótidos". Gen. 138 (1–2): 171–4. doi :10.1016/0378-1119(94)90802-8. PMID 8125298.
- Bonaldo MF, Lennon G, Soares MB (1997). "Normalización y resta: dos enfoques para facilitar el descubrimiento de genes". Res del genoma . 6 (9): 791–806. doi : 10.1101/gr.6.9.791 . PMID 8889548.
- Suzuki Y, Yoshitomo-Nakagawa K, Maruyama K, Suyama A, Sugano S (1997). "Construcción y caracterización de una biblioteca de ADNc enriquecida en longitud completa y enriquecida en el extremo 5'". Gen. 200 (1–2): 149–56. doi :10.1016/S0378-1119(97)00411-3. PMID 9373149.
- Du C, Fang M, Li Y, Li L, Wang X (2000). "Smac, una proteína mitocondrial que promueve la activación de caspasa dependiente del citocromo c eliminando la inhibición de IAP". Celúla . 102 (1): 33–42. doi : 10.1016/S0092-8674(00)00008-8 . PMID 10929711. S2CID 11268259.
- Verhagen AM, Ekert PG, Pakusch M, Silke J, Connolly LM, Reid GE, Moritz RL, Simpson RJ, Vaux DL (2000). "Identificación de DIABLO, una proteína de mamífero que promueve la apoptosis uniéndose y antagonizando las proteínas IAP". Celúla . 102 (1): 43–53. doi : 10.1016/S0092-8674(00)00009-X . PMID 10929712. S2CID 3192775.
- Srinivasula SM, Datta P, Fan XJ, Fernandes-Alnemri T, Huang Z, Alnemri ES (2000). "Determinantes moleculares de la actividad promotora de caspasa de Smac/DIABLO y su papel en la vía del receptor de muerte". J. Biol. química . 275 (46): 36152–7. doi : 10.1074/jbc.C000533200 . PMID 10950947.
- Chai J, Du C, Wu JW, Kyin S, Wang X, Shi Y (2000). "Bases estructurales y bioquímicas de la activación apoptótica por Smac/DIABLO". Naturaleza . 406 (6798): 855–62. Código Bib :2000Natur.406..855C. doi :10.1038/35022514. PMID 10972280. S2CID 4385614.
- Liu Z, Sun C, Olejniczak ET, Meadows RP, Betz SF, Oost T, Herrmann J, Wu JC, Fesik SW (2001). "Base estructural para la unión de Smac/DIABLO al dominio XIAP BIR3". Naturaleza . 408 (6815): 1004–8. doi :10.1038/35050006. PMID 11140637. S2CID 4397833.
- Wu G, Chai J, Suber TL, Wu JW, Du C, Wang X, Shi Y (2001). "Base estructural del reconocimiento IAP por parte de Smac/DIABLO". Naturaleza . 408 (6815): 1008–12. doi :10.1038/35050012. PMID 11140638. S2CID 4422796.
- Srinivasula SM, Hegde R, Saleh A, Datta P, Shiozaki E, Chai J, Lee RA, Robbins PD, Fernandes-Alnemri T, Shi Y, Alnemri ES (2001). "Un motivo de interacción XIAP conservado en caspasa-9 y Smac/DIABLO regula la actividad de caspasa y la apoptosis". Naturaleza . 410 (6824): 112–6. Código Bib :2001Natur.410..112S. doi :10.1038/35065125. PMID 11242052. S2CID 4380050.
- Huang Y, Park YC, Rich RL, Segal D, Myszka DG, Wu H (2001). "Base estructural de la inhibición de caspasa por XIAP: funciones diferenciales del enlazador versus el dominio BIR". Celúla . 104 (5): 781–90. doi : 10.1016/S0092-8674(01)00273-2 . PMID 11257231. S2CID 14019346.
- Roberts DL, Merrison W, MacFarlane M, Cohen GM (2001). "El inhibidor del dominio de unión a proteínas de la apoptosis de Smac no es esencial para su actividad proapoptótica". J. Biol celular . 153 (1): 221–8. doi :10.1083/jcb.153.1.221. PMC 2185525 . PMID 11285287.
- Verhagen AM, Silke J, Ekert PG, Pakusch M, Kaufmann H, Connolly LM, Day CL, Tikoo A, Burke R, Wrobel C, Moritz RL, Simpson RJ, Vaux DL (2002). "HtrA2 promueve la muerte celular a través de su actividad serina proteasa y su capacidad para antagonizar las proteínas inhibidoras de la apoptosis". J. Biol. química . 277 (1): 445–54. doi : 10.1074/jbc.M109891200 . PMID 11604410.
- Adrian C, Creagh EM, Martin SJ (2002). "La liberación de Smac/DIABLO asociada a la apoptosis de las mitocondrias requiere caspasas activas y está bloqueada por Bcl-2". EMBO J. 20 (23): 6627–36. doi :10.1093/emboj/20.23.6627. PMC 125329 . PMID 11726499.
- Sun XM, Bratton SB, Butterworth M, MacFarlane M, Cohen GM (2002). "Bcl-2 y Bcl-xL inhiben la apoptosis mediada por CD95 al prevenir la liberación mitocondrial de Smac / DIABLO y la posterior inactivación de la proteína inhibidora de la apoptosis ligada al cromosoma X". J. Biol. química . 277 (13): 11345–51. doi : 10.1074/jbc.M109893200 . PMID 11801595.