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Homólogo de Diablo

El homólogo de Diablo ( DIABLO ) es una proteína mitocondrial que en humanos está codificada por el gen DIABLO (proteína de unión directa a IAP con pI bajo) en el cromosoma 12. [5] [6] [7] DIABLO también se conoce como segundo derivado de mitocondrias. Activador de caspasas o SMAC . Esta proteína se une a las proteínas inhibidoras de la apoptosis (IAP), liberando así las caspasas para activar la apoptosis . [7] [8] Debido a su función proapoptótica, SMAC está implicado en un amplio espectro de tumores, y se han desarrollado miméticos de SMAC de molécula pequeña para mejorar los tratamientos actuales contra el cáncer. [7] [9]

Estructura

Proteína

Este gen codifica una proteína homodímera en forma de arco de 130 Å de largo . El producto proteico de longitud completa abarca 239 residuos , 55 de los cuales comprenden la secuencia de direccionamiento mitocondrial (MTS) en su N-terminal . Sin embargo, una vez que la proteína completa se importa a las mitocondrias, esta secuencia se escinde para producir la proteína madura de 184 residuos. [9] [10] [11] Esta escisión también expone cuatro residuos en el N-terminal, Ala-Val-Pro-Ile (AVPI), que es el núcleo del dominio de unión de IAP y crucial para inhibir XIAP . [9] [10] [11] Específicamente, la secuencia tetrapeptídica se une al dominio BIR3 de XIAP para formar un complejo estable entre SMAC y XIAP. [9] [10] [11] La estructura del homodímero también facilita la unión de SMAC-XIAP a través del dominio BIR2, aunque no se forma hasta que la proteína se libera en el citoplasma como resultado de la permeabilización de la membrana mitocondrial externa . [11] Por lo tanto, los mutantes SMAC monoméricos aún pueden unirse al dominio BIR3 pero no al dominio BIR2, lo que compromete la función inhibidora de la proteína. [10] Mientras tanto, las mutaciones dentro de la secuencia AVPI conducen a la pérdida de función, aunque SMAC aún puede ser capaz de realizar funciones independientes de la unión de IAP, como inducir la ubiquitinilación de XIAP. [10] [12]

Gene

Se han descrito varias variantes de transcripción empalmadas alternativamente que codifican distintas isoformas para este gen, pero la validez de algunas transcripciones y sus ORF predichos no se han determinado de manera concluyente. [7] [10] Dos isoformas conocidas carecen del dominio de unión MTS y IAP, lo que sugiere una localización y función subcelular diferencial. [12]

Función

SMAC es una proteína mitocondrial que promueve la activación de la apoptosis dependiente del citocromo c y del receptor de TNF al inhibir el efecto de IAP, un grupo de proteínas que regulan negativamente la apoptosis o muerte celular programada. [8] [13] SMAC es normalmente una proteína mitocondrial localizada en el espacio intermembrana mitocondrial , pero ingresa al citosol cuando las células sufren apoptosis. [7] [10] [12] [14] A través de la vía intrínseca de la apoptosis, las proteínas BCL-2 como BAK y BAX forman un poro en la membrana mitocondrial externa , lo que lleva a la permeabilización de la membrana mitocondrial y a la liberación tanto del citocromo c como del SMAC. . [9] [10] Mientras que el citocromo c activa directamente APAF1 y caspasa 9 , SMAC se une a las IAP, como las proteínas XIAP y cIAP, para inhibir su actividad de unión a caspasa y permitir la activación de la apoptosis por caspasa . [7] [9] [10] [12] [14] SMAC se expresa de forma ubicua en muchos tipos de células, lo que lo implica en diversos procesos biológicos que implican la apoptosis. [15] Actualmente, las funciones no apoptóticas del SMAC siguen sin estar claras. [11]

Significación clínica

SMAC está implicado en el cáncer y su sobreexpresión está relacionada con una mayor sensibilidad de las células tumorales a la apoptosis. [7] [13] Hasta ahora, se ha observado que la sobreexpresión de SMAC se opone a la progresión del cáncer en el carcinoma de células escamosas de cabeza y cuello , el carcinoma hepatocelular , el linfoma de Hodgkin , el cáncer de mama , el glioblastoma , el cáncer de tiroides , el carcinoma de células renales , los tumores de células germinales testiculares y el cáncer colorrectal. cáncer , cáncer de pulmón , cáncer de vejiga , cáncer de endometrio endometrioide y otros sarcomas . [13] [15] [16] Sin embargo, la relación exacta entre SMAC y la leucemia y las enfermedades hematológicas sigue siendo controvertida. La monoterapia con miméticos SMAC muestra efectos citotóxicos mejorados en líneas celulares leucémicas en comparación con la terapia combinada con otros fármacos, que suele ser más eficaz en otros tipos de cánceres. [17]

Tras la elucidación experimental de la estructura de SMAC, se han desarrollado miméticos de SMAC de molécula pequeña para imitar el tetrapéptido AVPI en el dominio de unión a IAP de SMAC, que es responsable de unir los dominios BIR3 en IAP como XIAP, cIAP1 y cIAP2 para inducir la apoptosis, y a veces, necroptosis . [9] [16] Varios de los numerosos miméticos SMAC diseñados en la última década se encuentran ahora en ensayos clínicos, incluido el SM-406 de Bai y sus colegas y dos miméticos de Genentech . Estos miméticos también están diseñados para atacar las células tumorales directamente mediante la interacción con proteínas inflamatorias, como la IL-1β , que comúnmente se producen por lesiones de tumores sólidos . [9] En particular, los estudios preclínicos indican que el uso de miméticos de SMAC junto con quimioterapia , ligandos y agonistas del receptor de muerte , así como fármacos dirigidos a moléculas pequeñas mejoran la sensibilidad de las células tumorales a estos tratamientos. [9] [13] [16] Además de mejorar el éxito de la eliminación del tumor, esta mayor sensibilidad puede permitir dosis más pequeñas, minimizando así los efectos secundarios y manteniendo la eficacia. [16] No obstante, todavía existe la posibilidad de que se produzcan efectos secundarios, como niveles elevados de citocinas y quimiocinas en los tejidos normales, dependiendo del entorno celular. [9]

Además de los cánceres, las mutaciones en DIABLO se asocian con la aparición de sordera no sindrómica en adultos jóvenes-64. [7]

Interacciones

Se ha demostrado que el homólogo de Diablo interactúa con:

Referencias

  1. ^ abc GRCh38: Ensembl lanzamiento 89: ENSG00000184047 - Ensembl , mayo de 2017
  2. ^ abc GRCm38: Ensembl lanzamiento 89: ENSMUSG00000029433 - Ensembl , mayo de 2017
  3. ^ "Referencia humana de PubMed:". Centro Nacional de Información Biotecnológica, Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU .
  4. ^ "Referencia de PubMed del ratón:". Centro Nacional de Información Biotecnológica, Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU .
  5. ^ McNeish IA, Bell S, McKay T, Tenev T, Marani M, Lemoine NR (junio de 2003). "La expresión de Smac/DIABLO en células de carcinoma de ovario induce apoptosis a través de una vía mediada por caspasa-9". Investigación con células experimentales . 286 (2): 186–98. doi :10.1016/S0014-4827(03)00073-9. PMID  12749848.
  6. ^ Yu J, Wang P, Ming L, Wood MA, Zhang L (junio de 2007). "SMAC/Diablo media la función proapoptótica de PUMA mediante la regulación de eventos mitocondriales inducidos por PUMA". Oncogén . 26 (29): 4189–98. doi : 10.1038/sj.onc.1210196. PMID  17237824. S2CID  25230886.
  7. ^ abcdefgh "Entrez Gene: homólogo de DIABLO diablo (Drosophila)".
  8. ^ ab Vucic D, Deshayes K, Ackerly H, Pisabarro MT, Kadkhodayan S, Fairbrother WJ, Dixit VM (abril de 2002). "SMAC regula negativamente la actividad antiapoptótica del inhibidor de la apoptosis del melanoma (ML-IAP)". La Revista de Química Biológica . 277 (14): 12275–9. doi : 10.1074/jbc.M112045200 . PMID  11801603.
  9. ^ abcdefghijklm Bai L, Smith DC, Wang S (octubre de 2014). "Miméticos SMAC de moléculas pequeñas como nuevas terapias contra el cáncer". Farmacología y Terapéutica . 144 (1): 82–95. doi :10.1016/j.pharmthera.2014.05.007. PMC 4247261 . PMID  24841289. 
  10. ^ abcdefghijklm Shi Y (mayo de 2001). "Una visión estructural de la apoptosis mediada por mitocondrias". Biología estructural de la naturaleza . 8 (5): 394–401. doi :10.1038/87548. PMID  11323712. S2CID  19501646.
  11. ^ abcde Galluzzi L, Joza N, Tasdemir E, Maiuri MC, Hengartner M, Abrams JM, Tavernarakis N, Penninger J, Madeo F, Kroemer G (julio de 2008). "No hay muerte sin vida: funciones vitales de los efectores apoptóticos". Muerte y diferenciación celular . 15 (7): 1113–23. doi :10.1038/cdd.2008.28. PMC 2917777 . PMID  18309324. 
  12. ^ abcd Martínez-Ruiz GU, Victoria-Acosta G, Vázquez-Santillan KI, Jiménez-Hernández L, Muñoz-Galindo L, Ceballos-Cancino G, Maldonado V, Meléndez-Zajgla J (2014). "La expresión ectópica de una nueva variante de empalme alternativa de Smac/DIABLO aumenta la formación de mamosferas". Revista Internacional de Patología Clínica y Experimental . 7 (9): 5515–26. PMC 4203164 . PMID  25337193. 
  13. ^ abcd Zeng H, Zhang S, Yang KY, Wang T, Hu JL, Huang LL, Wu G (diciembre de 2010). "La eliminación del segundo activador de la expresión de caspasa derivado de mitocondrias por ARNi mejora el crecimiento y la resistencia al cisplatino de las células de cáncer de pulmón humano". Bioterapia y radiofármacos del cáncer . 25 (6): 705–12. doi :10.1089/cbr.2010.0786. PMID  21204765.
  14. ^ ab Anguiano-Hernández YM, Chartier A, Huerta S (julio de 2007). "Smac/DIABLO y el cáncer de colon". Agentes anticancerígenos en química medicinal . 7 (4): 467–73. doi :10.2174/187152007781058631. PMID  17630921.
  15. ^ ab Dobrzycka B, Terlikowski SJ, Bernaczyk PS, Garbowicz M, Niklinski J, Chyczewski L, Kulikowski M (diciembre de 2010). "Importancia pronóstica de smac / DIABLO en el cáncer de endometrio endometrioide". Folia Histochemica et Cytobiologica / Academia Polaca de Ciencias, Sociedad Polaca de Histoquímica y Citoquímica . 48 (4): 678–81. doi : 10.2478/v10042-010-0091-2 . PMID  21478115.
  16. ^ abcd Sun Q, Zheng X, Zhang L, Yu J (abril de 2011). "Smac modula la quimiosensibilidad en las células cancerosas de cabeza y cuello a través de la vía apoptótica mitocondrial". Investigación clínica del cáncer . 17 (8): 2361–72. doi :10.1158/1078-0432.CCR-10-2262. PMC 3079009 . PMID  21242120. 
  17. ^ Scavullo C, Servida F, Lecis D, Onida F, Drago C, Ferrante L, Seneci P, Barcellini W, Lionetti M, Todoerti K, Neri A, Delia D, Deliliers GL (julio de 2013). "Los compuestos miméticos de Smac de agente único inducen la apoptosis en la leucemia linfocítica crónica B (B-CLL)". Investigación sobre la leucemia . 37 (7): 809–15. doi :10.1016/j.leukres.2013.03.016. PMID  23618690.
  18. ^ Hegde R, Srinivasula SM, Datta P, Madesh M, Wassell R, Zhang Z, Cheong N, Nejmeh J, Fernandes-Alnemri T, Hoshino S, Alnemri ES (octubre de 2003). "El factor liberador de cadena polipeptídica GSPT1/eRF3 se procesa proteolíticamente en una proteína de unión a IAP". La Revista de Química Biológica . 278 (40): 38699–706. doi : 10.1074/jbc.M303179200 . PMID  12865429.
  19. ^ ab Song Z, Yao X, Wu M (junio de 2003). "La interacción directa entre survivina y Smac/DIABLO es esencial para la actividad antiapoptótica de survivina durante la apoptosis inducida por taxol". La Revista de Química Biológica . 278 (25): 23130–40. doi : 10.1074/jbc.M300957200 . PMID  12660240.
  20. ^ Kuai J, Nickbarg E, Wooters J, Qiu Y, Wang J, Lin LL (abril de 2003). "La asociación endógena de TRAF2, TRAF3, cIAP1 y Smac con el receptor beta de linfotoxina revela un nuevo mecanismo de apoptosis". La Revista de Química Biológica . 278 (16): 14363–9. doi : 10.1074/jbc.M208672200 . PMID  12571250.
  21. ^ Verhagen AM, Ekert PG, Pakusch M, Silke J, Connolly LM, Reid GE, Moritz RL, Simpson RJ, Vaux DL (julio de 2000). "Identificación de DIABLO, una proteína de mamífero que promueve la apoptosis uniéndose y antagonizando las proteínas IAP". Celúla . 102 (1): 43–53. doi : 10.1016/s0092-8674(00)00009-x . PMID  10929712. S2CID  3192775.
  22. ^ Hunter AM, Kottachchi D, Lewis J, Duckett CS, Korneluk RG, Liston P (febrero de 2003). "Un novedoso sistema de fusión de ubiquitina pasa por alto las mitocondrias y genera Smac/DIABLO biológicamente activo". La Revista de Química Biológica . 278 (9): 7494–9. doi : 10.1074/jbc.C200695200 . PMID  12511567.
  23. ^ Davoodi J, Lin L, Kelly J, Liston P, MacKenzie AE (septiembre de 2004). "La proteína inhibidora de la apoptosis neuronal no interactúa con Smac y requiere ATP para unirse a la caspasa-9". La Revista de Química Biológica . 279 (39): 40622–8. doi : 10.1074/jbc.M405963200 . PMID  15280366.
  24. ^ Verhagen AM, Silke J, Ekert PG, Pakusch M, Kaufmann H, Connolly LM, Day CL, Tikoo A, Burke R, Wrobel C, Moritz RL, Simpson RJ, Vaux DL (enero de 2002). "HtrA2 promueve la muerte celular a través de su actividad serina proteasa y su capacidad para antagonizar las proteínas inhibidoras de la apoptosis". La Revista de Química Biológica . 277 (1): 445–54. doi : 10.1074/jbc.M109891200 . PMID  11604410.

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