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Homólogo de Diablo

El homólogo de Diablo ( DIABLO ) es una proteína mitocondrial que en los humanos está codificada por el gen DIABLO ( proteína de unión directa a IAP con pI bajo) en el cromosoma 12. [5] [6] [7] DIABLO también se conoce como segundo activador de caspasas derivado de mitocondrias o SMAC . Esta proteína se une a las proteínas inhibidoras de la apoptosis (IAP), liberando así las caspasas para activar la apoptosis . [7] [8] Debido a su función proapoptótica, SMAC está implicada en un amplio espectro de tumores, y se han desarrollado miméticos de SMAC de moléculas pequeñas para mejorar los tratamientos actuales contra el cáncer. [7] [9]

Estructura

Proteína

Este gen codifica una proteína homodímera en forma de arco de 130 Å de longitud . El producto proteico de longitud completa abarca 239 residuos , 55 de los cuales comprenden la secuencia de direccionamiento mitocondrial (MTS) en su terminal N. Sin embargo, una vez que la proteína de longitud completa se importa a las mitocondrias, esta secuencia se escinde para producir la proteína madura de 184 residuos. [9] [10] [11] Esta escisión también expone cuatro residuos en el terminal N, Ala-Val-Pro-Ile (AVPI), que es el núcleo del dominio de unión de IAP y crucial para inhibir XIAP . [9] [10] [11] Específicamente, la secuencia tetrapeptídica se une al dominio BIR3 de XIAP para formar un complejo estable entre SMAC y XIAP. [9] [10] [11] La estructura del homodímero también facilita la unión de SMAC-XIAP a través del dominio BIR2, aunque no se forma hasta que la proteína se libera en el citoplasma como resultado de la permeabilización de la membrana mitocondrial externa . [11] Por lo tanto, los mutantes monoméricos de SMAC todavía pueden unirse al dominio BIR3 pero no al dominio BIR2, lo que compromete la función inhibidora de la proteína. [10] Mientras tanto, las mutaciones dentro de la secuencia AVPI conducen a la pérdida de función, aunque SMAC todavía puede realizar funciones independientes de la unión de IAP, como inducir la ubiquitinilación de XIAP. [10] [12]

Gene

Se han descrito varias variantes de transcripción empalmadas alternativamente que codifican isoformas distintas para este gen, pero la validez de algunas transcripciones y sus ORFs previstos no se ha determinado de manera concluyente. [7] [10] Dos isoformas conocidas carecen del MTS y del dominio de unión IAP, lo que sugiere una localización y función subcelular diferencial . [12]

Función

SMAC es una proteína mitocondrial que promueve la activación de la apoptosis dependiente del citocromo c y del receptor TNF al inhibir el efecto de IAP, un grupo de proteínas que regulan negativamente la apoptosis o muerte celular programada. [8] [13] SMAC normalmente es una proteína mitocondrial localizada en el espacio intermembrana mitocondrial , pero ingresa al citosol cuando las células experimentan apoptosis. [7] [10] [12] [14] A través de la vía intrínseca de la apoptosis, las proteínas BCL-2 como BAK y BAX forman un poro en la membrana mitocondrial externa , lo que lleva a la permeabilización de la membrana mitocondrial y la liberación de citocromo c y SMAC. [9] [10] Mientras que el citocromo c activa directamente APAF1 y caspasa 9 , SMAC se une a IAP, como las proteínas XIAP y cIAP, para inhibir su actividad de unión a caspasa y permitir la activación de la apoptosis por caspasa . [7] [9] [10] [12] [14] El SMAC se expresa de forma ubicua en muchos tipos de células, lo que lo implica en varios procesos biológicos que involucran apoptosis. [15] Actualmente, las funciones no apoptósicas del SMAC siguen sin estar claras. [11]

Importancia clínica

El SMAC está involucrado en el cáncer, y su sobreexpresión está vinculada a una mayor sensibilidad en las células tumorales a la apoptosis. [7] [13] Hasta ahora, se ha observado que la sobreexpresión de SMAC se opone a la progresión del cáncer en el carcinoma de células escamosas de cabeza y cuello , carcinoma hepatocelular , linfoma de Hodgkin , cáncer de mama , glioblastoma , cáncer de tiroides , carcinoma de células renales , tumores de células germinales testiculares , cáncer colorrectal , cáncer de pulmón , cáncer de vejiga , cáncer de endometrio endometrioide y otros sarcomas . [13] [15] [16] Sin embargo, la relación exacta entre SMAC y la leucemia y las enfermedades hematológicas sigue siendo controvertida. La monoterapia con miméticos de SMAC muestra efectos citotóxicos mejorados en las líneas celulares leucémicas en comparación con la terapia combinada con otros fármacos, que suele ser más eficaz en otros tipos de cáncer. [17]

Tras la elucidación experimental de la estructura de SMAC, se han desarrollado miméticos de SMAC de moléculas pequeñas para imitar el tetrapéptido AVPI en el dominio de unión de IAP de SMAC, que es responsable de la unión de los dominios BIR3 en IAP como XIAP, cIAP1 y cIAP2 para inducir la apoptosis y, a veces, la necroptosis . [9] [16] Varios de los numerosos miméticos de SMAC diseñados en la última década aproximadamente se están sometiendo ahora a ensayos clínicos, incluido SM-406 de Bai y colegas y dos miméticos de Genentech . Estos miméticos también están diseñados para dirigirse directamente a las células tumorales a través de la interacción con proteínas inflamatorias, como IL-1β , que se producen comúnmente en lesiones tumorales sólidas . [9] En particular, los estudios preclínicos indican que el uso de miméticos de SMAC junto con quimioterapia , ligandos y agonistas del receptor de muerte , así como fármacos dirigidos a moléculas pequeñas , mejoran la sensibilidad de las células tumorales a estos tratamientos. [9] [13] [16] Además de mejorar el éxito de la eliminación del tumor, esta mayor sensibilidad puede permitir dosis más pequeñas, minimizando así los efectos secundarios y manteniendo la eficacia. [16] No obstante, todavía existe la posibilidad de efectos secundarios, como niveles elevados de citocinas y quimiocinas en tejidos normales, dependiendo del entorno celular. [9]

Además de los cánceres, las mutaciones en DIABLO están asociadas con la aparición en adultos jóvenes de sordera no sindrómica-64. [7]

Interacciones

Se ha demostrado que el homólogo de Diablo interactúa con:

Referencias

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  2. ^ abc GRCm38: Lanzamiento de Ensembl 89: ENSMUSG00000029433 – Ensembl , mayo de 2017
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Lectura adicional