Los inhibidores de la apoptosis son un grupo de proteínas que actúan principalmente sobre la vía intrínseca que bloquea la muerte celular programada, que con frecuencia puede conducir a cáncer u otros efectos para la célula si se muta o se regula de forma incorrecta. Muchos de estos inhibidores actúan bloqueando las caspasas , una familia de cisteína proteasas que desempeñan un papel integral en la apoptosis. [1] Algunos de estos inhibidores incluyen la familia Bcl-2 , el inhibidor viral crmA y las IAP.
La apoptosis , o muerte celular programada, es un proceso altamente regulado que utilizan muchos organismos multicelulares. Como cualquier proceso regulado, la apoptosis está sujeta a activación o inhibición por una variedad de factores químicos. La apoptosis puede desencadenarse a través de dos vías principales: vías extrínsecas e intrínsecas. La vía extrínseca involucra principalmente señales extracelulares que desencadenan mecanismos de apoptosis intracelular al unirse a receptores en la membrana celular y enviar señales desde el exterior de la célula. Las vías intrínsecas involucran señalización celular interna principalmente a través de las mitocondrias . [2]
La familia de proteínas Bcl-2 puede inhibir o promover la apoptosis y sus miembros se caracterizan por los dominios homólogos de Bcl-2 BH1, BH2, BH3 y BH4. Las combinaciones de los dominios en las proteínas determinan su papel en el proceso de apoptosis. Los miembros de la familia que inhiben la apoptosis incluyen a Bcl-2 en sí, Bcl-XL y Bcl-w, que poseen los cuatro dominios. [3] Bcl-2 es el más conocido de los miembros antiapoptóticos y está clasificado como un oncogén . Los estudios han demostrado que el oncogén Bcl-2 puede inhibir la apoptosis de dos maneras; ya sea controlando directamente la activación de las caspasas o interrumpiendo los canales que permiten que los factores proapoptóticos salgan de las mitocondrias.
En cuanto a la activación de las caspasas, existe un gen llamado ced-9 en C. elegans que protege contra la muerte celular y que forma parte de la familia Bcl-2. ced-9 codifica una proteína estructuralmente similar a Bcl-2 que se une a otra proteína ced-4 , un homólogo de APAF-1 en humanos, y evita que active la caspasa ced-3 , que es necesaria para matar la célula. [4] En los humanos, APAF-1 en realidad no interactúa con Bcl-2; más bien, es activado por el citocromo c , cuya liberación desde las mitocondrias está regulada por Bcl-2. BAX y BAK son miembros proapoptoicos multidominio de la familia Bcl-2 que se encuentran en el citosol y las mitocondrias, respectivamente. Después de que se activan varios estímulos que conducen a la muerte celular, BAX también se mueve a las mitocondrias donde lleva a cabo sus funciones allí. Se ha descubierto que Bcl-2 y Bcl-xl secuestran moléculas del dominio BH3 en las mitocondrias, lo que impide la activación de BAX y BAK. [5]
El crmA, o modificador de la respuesta a las citocinas A, es una serpina de la viruela bovina que inhibe las caspasas 1, 6 y 8, formando complejos con estas caspasas que las incapacitan para realizar sus funciones apoptóticas. La viruela bovina es un virus de la viruela bovina que aumenta sus posibilidades de supervivencia e infección al inhibir caspasas específicas y prevenir las respuestas inflamatorias y la apoptosis. [6]
Las serpinas generalmente inhiben a las serina proteasas mediante un mecanismo de inhibición de sustrato suicida, en el que la serpina sufre un cambio drástico en su estructura para formar un intermediario enzimático acilo. Un bucle central reactivo de la proteasa se une al bucle beta central de la serpina, atrapando a la proteasa en un estado en el que ya no puede realizar sus funciones catalíticas. Los estudios han demostrado que crmA utiliza un método análogo a la inhibición de las serina proteasas por serpinas para inhibir las caspasas de cisteína proteasas. [6]
Las proteínas inhibidoras de la apoptosis (IAP) son una familia de proteínas funcional y estructuralmente relacionadas que actúan como inhibidores endógenos de la muerte celular programada ( apoptosis ). Una característica común de todas las IAP es la presencia de un BIR (repetición de IAP de baculovirus, un dominio de ~70 aminoácidos) en una a tres copias. La familia IAP humana consta de 8 miembros ( NAIP , cIAP1 , cIAP2 , XIAP , Survivin , Bruce/Apollon , ML-IAP/Livin e ILP-2), y se han identificado homólogos de IAP en numerosos organismos.
Los primeros miembros de las IAP identificadas fueron las IAP del baculovirus , Cp-IAP y Op-IAP, que se unen a las caspasas y las inhiben como un mecanismo que contribuye a su eficiente ciclo de infección y replicación en el huésped. Más tarde, se descubrieron cinco IAP humanas más, entre las que se encontraban XIAP , cIAP1 , C-IAP2 , NAIP , Livin y Survivin .
La IAP mejor caracterizada es XIAP , que se une a la caspasa-9 , la caspasa-3 y la caspasa-7 , inhibiendo así su activación y previniendo la apoptosis . También se ha demostrado que cIAP1 y cIAP2 se unen a las caspasas, aunque no se comprende por completo cómo las IAP inhiben la apoptosis mecanísticamente a nivel molecular.
La actividad de XIAP se bloquea mediante la unión a las proteínas DIABLO (Smac) y HTRA2 (Omi) liberadas de las mitocondrias después de estímulos proapoptóticos. [8]
Desde mediados de la década de 2000, se han logrado avances significativos en el desarrollo de imitadores de moléculas pequeñas del ligando Smac endógeno de la IAP. Un ejemplo reciente publicado en 2013 describe la síntesis y prueba de peptidomiméticos cuya estructura se basa en el motivo de unión a la IAP del tetrapéptido AVPI presente en el extremo N-terminal de la Smac madura. Estos compuestos peptidomiméticos se destacaron específicamente por su nivel excepcionalmente alto de unión a Livin, uno de los miembros importantes de la familia de las IAP que aún no ha recibido mucha atención desde la perspectiva del descubrimiento de fármacos. [9]
LCL161 es un fármaco que promueve la muerte de células cancerosas al antagonizar las IAP. Los ensayos clínicos están en curso, pero han recibido una respuesta mixta. Un ensayo clínico de fase I determinó que LCL161 es bien tolerado en el tratamiento de pacientes con tumores sólidos avanzados, aunque experimentaron vómitos , náuseas , fatiga y pérdida de apetito . [10] Otro estudio encontró que LCL161 redujo la supervivencia y promovió el choque endotóxico cuando se usó en el linfoma impulsado por MYC . [11] Otros ensayos clínicos aún están inscribiendo para determinar la eficacia de los fármacos. [12]
Xevinapant , que se dirige a las IAP XIAP , c-IAP1 y c-IAP2, ha entrado en ensayos clínicos de fase III para el tratamiento del cáncer de células escamosas . [13]