cIAP1 (también llamada BIRC2 ) es la abreviatura de una proteína humana , la proteína inhibidora celular de la apoptosis -1. Pertenece a la familia de proteínas IAP y, por lo tanto, contiene al menos un dominio BIR ( repetición IAP baculoviral ). [1] cIAP1 es una proteína multifuncional que se puede encontrar en el citoplasma de las células y en el núcleo de las células tumorales. Su función en este caso particular aún está por entenderse. Sin embargo, es bien sabido que esta proteína tiene una gran influencia en el crecimiento de diversos cánceres . cIAP1 está involucrada en el proceso de desarrollo del osteosarcoma [2] y el cáncer gástrico [3] entre otros. [4] [5]
La localización celular de cIAP1 es diversa dependiendo de la fase del ciclo vital de la célula . En células sanas la proteína se encuentra habitualmente en el núcleo . Esto se determinó experimentalmente mediante microscopía de inmunofluorescencia y métodos de fraccionamiento subcelular. Sin embargo, cuando la célula está apoptótica se induce la exportación nuclear de cIAP1 provocando un aumento en la concentración citosólica de la proteína. Cuando una célula es tumoral no deja de proliferar inhibiendo la apoptosis, por lo que en células cancerosas cIAP1 rara vez se localiza en el citoplasma.
En el caso de las células en división , la cIAP1 se libera en el citosol al comienzo de la mitosis y luego se vuelve a acumular en el núcleo al final de la anafase y en la telofase . Sin embargo, existe un grupo de cIAP1 asociado al cuerpo medio que actúa como excepción a la regla general. [6]
El gen de cIAP1 reside en el cromosoma 11 y su proteína tiene una estructura cuaternaria. Tiene una cadena proteica única, en consecuencia, es una proteína monomérica asimétrica. Su estructura terciaria está compuesta básicamente por el dominio alfa, formado casi exclusivamente a partir de la hélice alfa . Su tamaño es de 31.489 bases compuestas por 618 aminoácidos y tiene una masa molecular de 69900 Da. cIAP1 contiene dominios de repetición IAP de baculovirus que facilitan la unión a caspasas y otras proteínas. cIAP1 es reclutado a los complejos del receptor TNF donde apoyan la supervivencia celular a través de la activación de NF-κB mientras suprimen la apoptosis al prevenir la activación de caspasas . [7] [8] [9]
cIAP1 es una proteína inhibidora de la apoptosis. Ubiquitina directamente RIP1 e induce la ubiquitinación constitutiva de RIP1 en células cancerosas . RIP1 ubiquitinado se asocia con la quinasa de prosupervivencia TAK1. Cuando este complejo se desubiquina, se induce la apoptosis. [10] [11]
La ausencia de cIAP1 significa que RIP1 permanecerá no ubiquitinado. Como consecuencia, RIP1 forma un complejo citosólico con la molécula adaptadora FADD y la caspasa 8 , lo que conduce a la muerte celular. Cuando cIAP1 ubiquitina a RIP1, esta molécula actúa como una señal que activa la vía de señalización canónica NF-κB . La activación de esta vía detiene la no canónica y simultáneamente la apoptosis. [12]
La cIAP1 es importante para la activación de la señalización de MAPK. Las MAPK intervienen en la dirección de las respuestas celulares a una amplia gama de estímulos osmóticos, como mitógenos, estrés osmótico, choque térmico y citocinas proinflamatorias que regulan las funciones celulares, incluida la proliferación, la expresión génica, la diferenciación, la mitosis, la supervivencia celular o la apoptosis. [13]
La cIAP1 también está implicada en la inmunidad innata. Cuando los receptores tipo NOD son activados por los peptidoglicanos bacterianos, oligomerizan y reclutan a cIAP1, cIAP2, TRAF2 y RIP2. Esto permite la ubiquitinación de RIP2 mediada por cIAP1, lo que conduce a una expresión de genes proinflamatorios. [14]
Yanfei Qi et al. han informado sobre otras actividades de cIAP1. Tiene un papel fundamental en el control de la supervivencia de las células β en condiciones de estrés del retículo endoplasmático (RE). Los estudios muestran que cuando la proteína se expone al palmitato , la concentración de cIAP1 disminuye y, como resultado, la apoptosis ya no se inhibe, lo que provoca la muerte de la célula. El estrés del RE aumenta la expresión de cIAP1 en las células cancerosas a través de la vía UPR, por lo que se sugiere que la inducción de cIAP1 es importante para la supervivencia de las células cancerosas en condiciones de estrés. [15]
Enfermedad de Crohn . El cIAP1 es responsable de la señalización NOD. Cuando esta señalización es defectuosa, se desencadena la enfermedad de Crohn . Los síntomas más generales de la enfermedad son diarrea, sangrado rectal y calambres y dolores abdominales, entre otros. [16] [17]
Cáncer de páncreas, hígado, pulmón y esófago . La sobreexpresión de cIAP1 está directamente relacionada con la proliferación de los tipos de cáncer mencionados anteriormente. Varios tratamientos se centran en la eliminación de las IAP para inducir la citotoxicidad celular. [18]
Hemorragia y regresión vascular . cIAP1 tiene un papel importante en el mantenimiento de las células endoteliales y la homeostasis de los vasos sanguíneos durante el desarrollo de los vasos. Las mutaciones en el gen que codifica cIAP1 están relacionadas con la hemorragia y la regresión vascular debido a los defectos que representa en la supervivencia de las células endoteliales y la modificación de la apoptosis. [19]