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Caspasa-9

La caspasa-9 es una enzima que en los seres humanos está codificada por el gen CASP9 . Es una caspasa iniciadora , [5] fundamental para la vía apoptótica que se encuentra en muchos tejidos. [6] Se han identificado homólogos de la caspasa-9 en todos los mamíferos en los que se sabe que existen, como Mus musculus y Pan troglodytes . [7]

La caspasa-9 pertenece a una familia de caspasas, proteasas cisteína-aspárticas implicadas en la apoptosis y la señalización de citocinas . [8] Las señales apoptóticas provocan la liberación de citocromo c de las mitocondrias y la activación de apaf-1 ( apoptosoma ), que luego escinde la proenzima de la caspasa-9 en la forma de dímero activo. [6] La regulación de esta enzima ocurre a través de la fosforilación por un inhibidor alostérico , inhibiendo la dimerización e induciendo un cambio conformacional . [8]

La función correcta de la caspasa-9 es necesaria para la apoptosis, lo que conduce al desarrollo normal del sistema nervioso central . [8] La caspasa-9 tiene múltiples funciones celulares adicionales que son independientes de su papel en la apoptosis. Las funciones no apoptósicas de la caspasa-9 incluyen la regulación de la necroptosis , la diferenciación celular , la respuesta inmune innata , la maduración de las neuronas sensoriales, la homeostasis mitocondrial , la organización del circuito corticoespinal y la lesión vascular isquémica . [9] Sin una función correcta, puede ocurrir un desarrollo anormal del tejido que conduce a una función anormal, enfermedades y muerte prematura. [8] Las mutaciones de pérdida de función de la caspasa-9 se han asociado con inmunodeficiencia / linfoproliferación , defectos del tubo neural y síndrome similar a Li-Fraumeni . El aumento de la actividad de la caspasa-9 está implicado en la progresión de la esclerosis lateral amiotrófica , el desprendimiento de retina y el síndrome del canal lento, así como en varios otros trastornos neurológicos , autoinmunes y cardiovasculares . [9]

Se producen diferentes isoformas proteicas de la caspasa-9 debido al empalme alternativo . [10]

Estructura

Al igual que otras caspasas, la caspasa-9 tiene tres dominios: prodominio N-terminal, subunidad grande y una subunidad pequeña. [8] El prodominio N-terminal también se denomina prodominio largo y contiene el motivo del dominio de activación de caspasa ( CARD ) . [11] El prodominio está unido al dominio catalítico mediante un bucle de enlace. [12]

El monómero de la caspasa-9 consta de una subunidad grande y una pequeña, ambas comprenden el dominio catalítico . [13] A diferencia del motivo del sitio activo normalmente conservado QACRG en otras caspasas, la caspasa-9 tiene el motivo QACGG. [14] [12]

Cuando se dimeriza, la caspasa-9 tiene dos conformaciones de sitio activo diferentes dentro de cada dímero . [13] Un sitio se parece mucho al sitio catalítico de otras caspasas, mientras que el segundo no tiene un "bucle de activación", lo que altera la maquinaria catalítica en ese sitio activo en particular. [13] Los bucles de superficie alrededor del sitio activo son cortos, lo que da lugar a una amplia especificidad de sustrato ya que la hendidura de unión al sustrato está más abierta. [15] Dentro del sitio activo de la caspasa-9, para que se produzca la actividad catalítica tiene que haber aminoácidos específicos en la posición correcta. El aminoácido Asp en la posición P1 es esencial, con preferencia por el aminoácido His en la posición P2. [16]

Localización

Dentro de la célula, la caspasa-9 en los humanos se encuentra en las mitocondrias, el citosol y el núcleo. [17]

Expresión de proteínas

La caspasa-9 se expresa en los tejidos del feto y del adulto en humanos. [14] [12] La expresión tisular de la caspasa-9 es ubicua, con la expresión más alta en el cerebro y el corazón, específicamente en la etapa de desarrollo de un adulto en las células musculares del corazón. [18] El hígado, el páncreas y el músculo esquelético expresan esta enzima en un nivel moderado, y todos los demás tejidos expresan la caspasa-9 en niveles bajos. [18]

Mecanismo

La caspasa-9 activa funciona como una caspasa iniciadora al escindir, activando así las caspasas ejecutoras posteriores, iniciando la apoptosis. [19] Una vez activada, la caspasa-9 continúa escindiendo las caspasas-3, -6 y -7, iniciando la cascada de caspasas a medida que escinden varios otros objetivos celulares. [8]

Cuando la caspasa-9 está inactiva, existe en el citosol como un zimógeno , en su forma monomérica. [13] [20] Luego es reclutada y activada por los CARD en apaf-1, reconociendo los CARD en la caspasa-9. [21]

Tratamiento

Antes de que pueda ocurrir la activación, la caspasa-9 debe procesarse. [22] Inicialmente, la caspasa-9 se produce como un zimógeno monocatenario inactivo. [22] El procesamiento ocurre cuando el apoptosoma se une a la pro-caspasa-9, ya que apaf-1 ayuda en el procesamiento autoproteolítico del zimógeno. [22] La caspasa-9 procesada permanece unida al complejo del apoptosoma, formando una holoenzima. [23]

Activación

La activación ocurre cuando la caspasa-9 se dimeriza, y hay dos formas diferentes en que esto puede ocurrir:

  1. La caspasa-9 se autoactiva cuando se une a apaf-1 ( apoptosoma ), ya que apaf-1 oligomeriza las moléculas precursoras de la procaspasa-9. [17]
  2. Las caspasas previamente activadas pueden escindir la caspasa-9, provocando su dimerización. [24]

Actividad catalítica

La caspasa-9 tiene una secuencia de escisión preferida de Leu-Gly-His-Asp-(cut)-X. [16]

Regulación

La regulación negativa de la caspasa-9 ocurre a través de la fosforilación . [8] Esto lo hace una serina-treonina quinasa , Akt, en la serina-196 que inhibe la activación y la actividad de la proteasa de la caspasa-9, suprimiendo la caspasa-9 y una mayor activación de la apoptosis. [25] Akt actúa como un inhibidor alostérico de la caspasa-9 porque el sitio de fosforilación de la serina-196 está lejos del sitio catalítico. [25] El inhibidor afecta la dimerización de la caspasa-9 y causa un cambio conformacional que afecta la hendidura de unión al sustrato de la caspasa-9. [25]

Akt puede actuar tanto sobre la caspasa-9 procesada como sobre la no procesada in vitro, donde la fosforilación de la caspasa-9 procesada ocurre en la subunidad grande. [26]

Deficiencias y mutaciones

Una deficiencia de caspasa-9 afecta en gran medida al cerebro y su desarrollo. [27] Los efectos de tener una mutación o deficiencia en esta caspasa en comparación con otras son perjudiciales. [27] El papel iniciador que desempeña la caspasa-9 en la apoptosis es la causa de los efectos graves observados en aquellos con una caspasa-9 atípica.

Los ratones con una cantidad insuficiente de caspasa-9 tienen un fenotipo principal de cerebro afectado o anormal. [8] Un cerebro más grande debido a una disminución de la apoptosis, que resulta en un aumento de neuronas adicionales, es un ejemplo de un fenotipo observado en ratones deficientes en caspasa-9. [28] Aquellos homocigotos para la ausencia de caspasa-9 mueren perinatalmente como resultado de un cerebro desarrollado anormalmente . [8]

En los seres humanos, la expresión de la caspasa-9 varía de un tejido a otro, y los diferentes niveles tienen un papel fisiológico. [28] Las bajas cantidades de caspasa-9 conducen al cáncer y a enfermedades neurodegenerativas como la enfermedad de Alzheimer . [28] Otras alteraciones en los niveles de polimorfismo de un solo nucleótido (SNP) y en los niveles de genes completos de la caspasa-9 pueden causar mutaciones de la línea germinal vinculadas al linfoma no Hodgkin . [29] Ciertos polimorfismos en el promotor de la caspasa-9 aumentan la velocidad a la que se expresa la caspasa-9, y esto puede aumentar el riesgo de cáncer de pulmón de una persona . [30]

Importancia clínica

Los efectos de los niveles o la función anormales de la caspasa-9 afectan al mundo clínico. El impacto que la caspasa-9 tiene en el cerebro puede conducir a futuros trabajos de inhibición a través de terapias dirigidas, específicamente en enfermedades asociadas con el cerebro, ya que esta enzima puede participar en las vías de desarrollo de los trastornos neuronales. [8]

La introducción de caspasas también puede tener beneficios médicos. [19] En el contexto de la enfermedad de injerto contra huésped , la caspasa-9 se puede introducir como un interruptor inducible. [31] En presencia de una molécula pequeña, se dimerizará y desencadenará la apoptosis, eliminando los linfocitos . [31]

iCasp9

iCasp9 (caspasa-9 inducible) es un tipo de sistema de control para las células T con receptores de antígenos quiméricos (células T CAR). Las células T CAR son células T modificadas genéticamente que exhiben citotoxicidad para las células tumorales . La evidencia muestra que las células T CAR son efectivas en el tratamiento de neoplasias malignas de células B. Sin embargo, como las células T CAR introducen toxicidad, el control del usuario de las células y sus objetivos es fundamental. [32] Una de las diversas formas de ejercer control sobre las células T CAR es a través de sistemas sintéticos controlados por fármacos. iCasp9 se creó modificando la caspasa-9 y fusionándola con la proteína de unión FK506 . [32] iCasp9 se puede agregar a las células T CAR como un gen suicida inducible. [33]

Si la terapia con células T CAR produce efectos secundarios graves, se puede utilizar iCasp9 para detener el tratamiento. La administración de un fármaco de molécula pequeña, como la rapamicina, hace que el fármaco se una al dominio FK506. [33] Esto, a su vez, induce la expresión de la caspasa-9, que desencadena la muerte celular de las células T CAR. [33]

Transcripciones alternativas

A través del empalme alternativo , se producen cuatro variantes diferentes de caspasa-9.

Caspasa-9α (9L)

Esta variante se utiliza como secuencia de referencia y tiene actividad completa de proteasa de cisteína. [11] [34]

Caspasa-9β (9S)

La isoforma 2 no incluye los exones 3, 4, 5 y 6; le faltan los aminoácidos 140-289. [11] [34] La caspasa-9S no tiene un dominio catalítico central, por lo tanto, funciona como un inhibidor de la caspasa-9α al unirse al apoptosoma, suprimiendo la cascada de enzimas de caspasa y la apoptosis. [11] [35] La caspasa-9β se conoce como la isoforma dominante negativa endógena .

Caspasa-9γ

A esta variante le faltan los aminoácidos 155-416, y para los aminoácidos 152-154, la secuencia AYI se cambia a TVL. [34]

Isoforma 4

En comparación con la secuencia de referencia, faltan los aminoácidos 1-83. [34]

Interacciones

Se ha demostrado que la caspasa-9 interactúa con:

Descripción general de las vías de transducción de señales implicadas en la apoptosis .

Véase también

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