stringtranslate.com

Caspasa 8

La caspasa-8 es una proteína caspasa , codificada por el gen CASP8 . Es muy probable que actúe sobre la caspasa-3 . Se han identificado ortólogos de la CASP8 [5] en numerosos mamíferos para los que se dispone de datos completos del genoma. Estos ortólogos únicos también están presentes en las aves .

Función

El gen CASP8 codifica un miembro de la familia de proteasas de ácido aspártico - cisteína ( caspasas ). La activación secuencial de las caspasas desempeña un papel central en la fase de ejecución de la apoptosis celular . Las caspasas existen como proenzimas inactivas compuestas de un prodominio , una subunidad grande de proteasa y una subunidad pequeña de proteasa. La activación de las caspasas requiere procesamiento proteolítico en residuos aspárticos internos conservados para generar una enzima heterodímera que consiste en las subunidades grande y pequeña. Esta proteína está involucrada en la muerte celular programada inducida por Fas y varios estímulos apoptóticos. El dominio efector de muerte similar a FADD N-terminal de esta proteína sugiere que puede interactuar con la proteína FADD que interactúa con Fas. Esta proteína se detectó en la fracción insoluble de la región cerebral afectada de pacientes con enfermedad de Huntington , pero no en los de controles normales, lo que implicó el papel en enfermedades neurodegenerativas . Se han descrito muchas variantes de transcripción empalmadas alternativamente que codifican diferentes isoformas, aunque no se han determinado las secuencias de longitud completa de todas las variantes. [6]

Importancia clínica

Un trastorno genético muy raro del sistema inmunológico también puede ser causado por mutaciones en este gen. Esta enfermedad, llamada CEDS, significa “ estado de deficiencia de caspasa ocho ”. CEDS tiene características similares a ALPS , otra enfermedad genética de apoptosis , con la adición de un fenotipo inmunodeficiente . Así, las manifestaciones clínicas incluyen esplenomegalia y linfadenopatía , además de infecciones sinopulmonares recurrentes, herpesvirus mucocutáneo recurrente , verrugas persistentes e infecciones por molusco contagioso e hipogammaglobulinemia . A veces hay enfermedad infiltrativa linfocítica en órganos parenquimatosos , pero la autoinmunidad es mínima y no se ha observado linfoma en los pacientes con CEDS. CEDS se hereda de manera autosómica recesiva. [7]

El fenotipo clínico de los pacientes con CEDS representó una paradoja ya que se consideraba que la caspasa-8 era principalmente una proteasa proapoptótica , que estaba involucrada principalmente en la transducción de señales de los receptores de muerte de la familia del receptor del factor de necrosis tumoral, como Fas. El defecto en la activación de los linfocitos y la inmunidad protectora sugirió que la caspasa-8 tenía funciones de señalización adicionales en los linfocitos . Trabajos posteriores revelaron que la caspasa-8 era esencial para la inducción del factor de transcripción "factor nuclear κB" ( NF-κB ) después de la estimulación a través de receptores de antígeno , receptores Fc o receptor tipo Toll 4 en células T, B y asesinas naturales . [7]

Bioquímicamente, se encontró que la caspasa-8 ingresaba al complejo del inhibidor de la quinasa NF-κB (IKK) con el complejo adaptador Bcl10-MALT1 (tejido linfático asociado a las mucosas) que se encuentra aguas arriba, lo que fue crucial para la inducción de la translocación nuclear de NF-κB. Además, la forma bioquímica de la caspasa-8 difería en las dos vías. En la vía de muerte, el zimógeno de la caspasa-8 se divide en subunidades que se ensamblan para formar el heterotetrámero de caspasa maduro y altamente activo, mientras que en la vía de activación, el zimógeno parece permanecer intacto, tal vez para limitar su función proteolítica, pero mejorar su capacidad como proteína adaptadora. [7]

Interacciones

Se ha demostrado que la caspasa-8 interactúa con:

Fotos adicionales

Véase también

Referencias

  1. ^ abc GRCh38: Lanzamiento de Ensembl 89: ENSG00000064012 – Ensembl , mayo de 2017
  2. ^ abc GRCm38: Lanzamiento de Ensembl 89: ENSMUSG00000026029 – Ensembl , mayo de 2017
  3. ^ "Referencia de PubMed humana:". Centro Nacional de Información Biotecnológica, Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU .
  4. ^ "Referencia PubMed de ratón:". Centro Nacional de Información Biotecnológica, Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU . .
  5. ^ "Marcador filogenético OrthoMaM: secuencia codificante CASP8".[ enlace muerto permanente ]
  6. ^ "Gen Entrez: caspasa 8 CASP8, peptidasa de cisteína relacionada con la apoptosis".
  7. ^ abc Chun HJ, Zheng L, Ahmad M, Wang J, Speirs CK, Siegel RM, Dale JK, Puck J, Davis J, Hall CG, Skoda-Smith S, Atkinson TP, Straus SE, Lenardo MJ (2002). "Los defectos pleiotrópicos en la activación de los linfocitos causados ​​por mutaciones de la caspasa-8 conducen a la inmunodeficiencia humana". Nature . 419 (6905): 395–9. Bibcode :2002Natur.419..395C. doi :10.1038/nature01063. PMID  12353035. S2CID  4359174.
  8. ^ Ng FW, Nguyen M, Kwan T, Branton PE, Nicholson DW, Cromlish JA, Shore GC (octubre de 1997). "p28 Bap31, una proteína asociada a Bcl-2/Bcl-XL y procaspasa-8 en el retículo endoplasmático". J. Cell Biol . 139 (2): 327–38. doi :10.1083/jcb.139.2.327. PMC 2139787. PMID 9334338  . 
  9. ^ abcdef Gajate C, Mollinedo F (marzo de 2005). "La concentración de ligando y receptor de muerte mediada por el citoesqueleto en las balsas lipídicas forma grupos promotores de apoptosis en la quimioterapia contra el cáncer". J. Biol. Chem . 280 (12): 11641–7. doi : 10.1074/jbc.M411781200 . PMID  15659383.
  10. ^ abcdefgh Guo Y, Srinivasula SM, Druilhe A, Fernandes-Alnemri T, Alnemri ES (abril de 2002). "La caspasa-2 induce la apoptosis mediante la liberación de proteínas proapoptóticas de las mitocondrias". J. Biol. Chem . 277 (16): 13430–7. doi : 10.1074/jbc.M108029200 . PMID  11832478.
  11. ^ Poulaki V, Mitsiades N, Romero ME, Tsokos M (junio de 2001). "La apoptosis mediada por Fas en el neuroblastoma requiere activación mitocondrial y es inhibida por la proteína inhibidora FLICE y Bcl-2". Cancer Res . 61 (12): 4864–72. PMID  11406564.
  12. ^ abcde Micheau O, Tschopp J (julio de 2003). "Inducción de la apoptosis mediada por el receptor I del TNF a través de dos complejos de señalización secuencial" (PDF) . Cell . 114 (2): 181–90. doi :10.1016/s0092-8674(03)00521-x. PMID  12887920. S2CID  17145731.
  13. ^ ab Shu HB, Halpin DR, Goeddel DV (junio de 1997). "Casper es un inductor de apoptosis relacionado con FADD y caspasa". Inmunidad . 6 (6): 751–63. doi : 10.1016/s1074-7613(00)80450-1 . PMID  9208847.
  14. ^ Goltsev YV, Kovalenko AV, Arnold E, Varfolomeev EE, Brodianskii VM, Wallach D (agosto de 1997). "CASH, un nuevo homólogo de caspasa con dominios efectores de muerte". J. Biol. química . 272 (32): 19641–4. doi : 10.1074/jbc.272.32.19641 . PMID  9289491.
  15. ^ ab Srinivasula SM, Ahmad M, Ottilie S, Bullrich F, Banks S, Wang Y, Fernandes-Alnemri T, Croce CM, Litwack G, Tomaselli KJ, Armstrong RC, Alnemri ES (julio de 1997). "FLAME-1, una nueva molécula antiapoptótica similar a FADD que regula la apoptosis inducida por Fas/TNFR1". J. Biol. Chem . 272 ​​(30): 18542–5. doi : 10.1074/jbc.272.30.18542 . PMID  9228018.
  16. ^ Micheau O, Thome M, Schneider P, Holler N, Tschopp J, Nicholson DW, Briand C, Grütter MG (noviembre de 2002). "La forma larga de FLIP es un activador de la caspasa-8 en el complejo de señalización inductor de muerte Fas". J. Biol. Chem . 277 (47): 45162–71. doi : 10.1074/jbc.M206882200 . PMID  12215447.
  17. ^ Han DK, Chaudhary PM, Wright ME, Friedman C, Trask BJ, Riedel RT, Baskin DG, Schwartz SM, Hood L (octubre de 1997). "MRIT, una nueva proteína que contiene un dominio efector de muerte, interactúa con caspasas y BclXL e inicia la muerte celular". Proc. Natl. Sci. EE. UU . . 94 (21): 11333–8. Bibcode :1997PNAS...9411333H. doi : 10.1073/pnas.94.21.11333 . PMC 23459 . PMID  9326610. 
  18. ^ Roth W, Stenner-Liewen F, Pawlowski K, Godzik A, Reed JC (marzo de 2002). "Identificación y caracterización de DEDD2, una proteína que contiene un dominio efector de muerte". J. Biol. Chem . 277 (9): 7501–8. doi : 10.1074/jbc.M110749200 . PMID  11741985.
  19. ^ abcdef Srinivasula SM, Ahmad M, Fernandes-Alnemri T, Litwack G, Alnemri ES (diciembre de 1996). "Ordenamiento molecular de la vía apoptótica Fas: la proteasa Fas/APO-1 Mch5 es una proteasa inhibible por CrmA que activa múltiples proteasas de cisteína similares a Ced-3/ICE". Proc. Natl. Sci. EE. UU . . 93 (25): 14486–91. Bibcode :1996PNAS...9314486S. doi : 10.1073/pnas.93.25.14486 . PMC 26159 . PMID  8962078. 
  20. ^ Cowling V, Downward J (octubre de 2002). "La caspasa-6 es el activador directo de la caspasa-8 en la vía de apoptosis inducida por el citocromo c: requisito absoluto para la eliminación del prodominio de la caspasa-6". Cell Death Differ . 9 (10): 1046–56. doi : 10.1038/sj.cdd.4401065 . PMID  12232792.
  21. ^ Zhan Y, Hegde R, Srinivasula SM, Fernandes-Alnemri T, Alnemri ES (abril de 2002). "Las proteínas que contienen el dominio efector de muerte DEDD y FLAME-3 forman complejos nucleares con la subunidad TFIIIC102 del factor de transcripción humano IIIC". Cell Death Differ . 9 (4): 439–47. doi : 10.1038/sj.cdd.4401038 . PMID  11965497.
  22. ^ Alcivar A, Hu S, Tang J, Yang X (enero de 2003). "DEDD y DEDD2 se asocian con caspasa-8/10 y señalan la muerte celular". Oncogene . 22 (2): 291–7. doi : 10.1038/sj.onc.1206099 . PMID  12527898.
  23. ^ Stegh AH, Schickling O, Ehret A, Scaffidi C, Peterhänsel C, Hofmann TG, Grummt I, Krammer PH, Peter ME (octubre de 1998). "DEDD, una nueva proteína que contiene un dominio efector de muerte, dirigida al nucléolo". EMBO J. 17 (20): 5974–86. doi :10.1093/emboj/17.20.5974. PMC 1170924 . PMID  9774341. 
  24. ^ ab Oshima S, Turer EE, Callahan JA, Chai S, Advincula R, Barrera J, Shifrin N, Lee B, Benedict Yen TS, Yen B, Woo T, Malynn BA, Ma A (febrero de 2009). "ABIN-1 es un sensor de ubiquitina que restringe la muerte celular y sostiene el desarrollo embrionario". Nature . 457 (7231): 906–9. Bibcode :2009Natur.457..906O. doi :10.1038/nature07575. PMC 2642523 . PMID  19060883. 
  25. ^ Henshall DC, Araki T, Schindler CK, Shinoda S, Lan JQ, Simon RP (septiembre de 2003). "Expresión de la proteína quinasa asociada a la muerte y reclutamiento a la vía de señalización del factor de necrosis tumoral después de convulsiones breves". J. Neurochem . 86 (5): 1260–70. doi : 10.1046/j.1471-4159.2003.01934.x . PMID  12911633. S2CID  21971958.
  26. ^ Boldin MP, Goncharov TM, Goltsev YV, Wallach D (junio de 1996). "Participación de MACH, una nueva proteasa que interactúa con MORT1/FADD, en la muerte celular inducida por los receptores Fas/APO-1 y TNF". Cell . 85 (6): 803–15. doi : 10.1016/s0092-8674(00)81265-9 . PMID  8681376. S2CID  7415784.
  27. ^ Thomas LR, Stillman DJ, Thorburn A (septiembre de 2002). "Regulación de las interacciones del dominio de muerte asociado a Fas por el dominio efector de muerte identificado mediante una prueba de dos híbridos inversos modificada". J. Biol. Chem . 277 (37): 34343–8. doi : 10.1074/jbc.M204169200 . PMID  12107169.
  28. ^ ab MacFarlane M, Ahmad M, Srinivasula SM, Fernandes-Alnemri T, Cohen GM, Alnemri ES (octubre de 1997). "Identificación y clonación molecular de dos nuevos receptores para el ligando citotóxico TRAIL". J. Biol. Chem . 272 ​​(41): 25417–20. doi : 10.1074/jbc.272.41.25417 . PMID  9325248.
  29. ^ Gervais FG, Singaraja R, Xanthoudakis S, Gutekunst CA, Leavitt BR, Metzler M, Hackam AS, Tam J, Vaillancourt JP, Houtzager V, Rasper DM, Roy S, Hayden MR, Nicholson DW (febrero de 2002). "Reclutamiento y activación de la caspasa-8 por la proteína Hip-1 que interactúa con huntingtina y un nuevo socio Hippi". Nat. Cell Biol . 4 (2): 95–105. doi :10.1038/ncb735. PMID  11788820. S2CID  10439592.
  30. ^ Koseki T, Inohara N, Chen S, Núñez G (abril de 1998). "ARC, un inhibidor de la apoptosis expresado en músculo esquelético y corazón que interactúa selectivamente con caspasas". Proc. Natl. Sci. USA . 95 (9): 5156–60. Bibcode :1998PNAS...95.5156K. doi : 10.1073/pnas.95.9.5156 . PMC 20230 . PMID  9560245. 
  31. ^ Kitsberg D, Formstecher E, Fauquet M, Kubes M, Cordier J, Canton B, Pan G, Rolli M, Glowinski J, Chneiweiss H (octubre de 1999). "La inactivación de la proteína PEA-15 del dominio efector de muerte neuronal demuestra que su expresión protege a los astrocitos de la apoptosis inducida por TNFalfa". J. Neurosci . 19 (19): 8244–51. doi :10.1523/JNEUROSCI.19-19-08244.1999. PMC 6783010 . PMID  10493725. 
  32. ^ Condorelli G, Vigliotta G, Cafieri A, Trencia A, Andalò P, Oriente F, Miele C, Caruso M, Formisano P, Beguinot F (agosto de 1999). "PED/PEA-15: una molécula antiapoptótica que regula la apoptosis inducida por FAS/TNFR1". Oncogén . 18 (31): 4409–15. doi : 10.1038/sj.onc.1202831. PMID  10442631. S2CID  20510429.
  33. ^ Chaudhary PM, Eby MT, Jasmin A, Kumar A, Liu L, Hood L (septiembre de 2000). "Activación de la vía NF-kappaB por la caspasa 8 y sus homólogos". Oncogene . 19 (39): 4451–60. doi : 10.1038/sj.onc.1203812 . PMID  11002417.
  34. ^ Bertrand MJ, Milutinovic S, Dickson KM, Ho WC, Boudreault A, Durkin J, Gillard JW, Jaquith JB, Morris SJ, Barker PA (junio de 2008). "cIAP1 y cIAP2 facilitan la supervivencia de las células cancerosas al funcionar como ligasas E3 que promueven la ubiquitinación de RIP1". Mol. Cell . 30 (6): 689–700. doi : 10.1016/j.molcel.2008.05.014 . PMID  18570872.
  35. ^ Leo E, Deveraux QL, Buchholtz C, Welsh K, Matsuzawa S, Stennicke HR, Salvesen GS, Reed JC (marzo de 2001). "TRAF1 es un sustrato de las caspasas activadas durante la apoptosis inducida por el receptor alfa del factor de necrosis tumoral". J. Biol. Chem . 276 (11): 8087–93. doi : 10.1074/jbc.M009450200 . PMID  11098060.

Lectura adicional

Enlaces externos