La deficiencia de caspasa-8 (CEDS) es un trastorno genético muy raro del sistema inmunológico . Está causada por mutaciones en el gen CASP8 que codifica la proteína caspasa-8 . El trastorno se caracteriza por esplenomegalia y linfadenopatía , además de infecciones sinopulmonares recurrentes, herpesvirus mucocutáneos recurrentes u otras infecciones virales e hipogammaglobulinemia . [1] Investigadores del laboratorio del Dr. Michael Lenardo en los Institutos Nacionales de Salud describieron esta afección en dos hermanos de una familia consanguínea en 2002, [2] y desde entonces se han identificado varios miembros más de la familia afectados. [3]
CEDS tiene características similares a ALPS , otra enfermedad genética de apoptosis , con la adición de un fenotipo inmunodeficiente . Así, las manifestaciones clínicas incluyen esplenomegalia y linfadenopatía , además de infecciones sinopulmonares recurrentes , herpesvirus mucocutáneos recurrentes , verrugas persistentes e infecciones por molusco contagioso e hipogammaglobulinemia . A veces hay enfermedad infiltrativa linfocítica en los órganos parenquimatosos , pero la autoinmunidad es mínima y no se ha observado linfoma en los pacientes con CEDS. [3]
CEDS es causado por mutaciones homocigotas en caspasa-8. La caspasa-8 es un gen de 51 kb con 13 exones que codifica una proteína de 496 aminoácidos que se asigna a 2q33.1. [4] La caspasa-8 participa en el inicio de la cascada de señales de muerte celular . La muerte celular contrarresta la proliferación de linfocitos , permitiendo que el sistema inmunológico alcance una homeostasis dinámica mediante la cual pueda defenderse contra patógenos y evitar la autoinmunidad . Los dos hermanos reportados tienen transiciones C>T, lo que causa mutaciones de pérdida de función R248W en el gen. Las mutaciones conducen a una deficiencia funcional de caspasa-8 al desestabilizar la proteína caspasa-8 e inactivar su capacidad enzimática . [2]
CEDS se hereda de forma autosómica recesiva . Esto significa que los individuos afectados tienen una mutación en cada uno de sus dos alelos de caspasa-8 . En el caso de los pacientes reportados, las mutaciones fueron heredadas de padres consanguíneos. Los portadores heterocigotos que tienen un alelo mutado y otro normal están sanos y carecen de anomalías en la función inmunitaria.
El fenotipo clínico de los pacientes con CEDS representó una paradoja porque se consideraba que la caspasa-8 era principalmente una proteasa proapoptótica , que participaba principalmente en la transducción de señales . El defecto en la activación de los linfocitos y la inmunidad protectora sugirió que la caspasa-8 tenía funciones de señalización adicionales en los linfocitos. Trabajos adicionales revelaron que la caspasa-8 era esencial para la inducción del factor de transcripción “ factor nuclear κB ” (NF-κB) después de la estimulación a través de receptores de antígenos, receptores Fc o receptores tipo Toll 4 en células T, B y asesinas naturales. . [5]
Bioquímicamente, se descubrió que la caspasa-8 ingresa al complejo del inhibidor de la quinasa NF-κB (IKK) con el complejo adaptador Bcl10-MALT1 (tejido linfático asociado a mucosas) aguas arriba, que fueron cruciales para la inducción de la translocación nuclear de NF-κB. . Además, la forma bioquímica de caspasa-8 difería en las dos vías. Para la vía de muerte, el zimógeno caspasa-8 se escinde en subunidades que se ensamblan para formar el heterotetrámero de caspasa maduro y altamente activo, mientras que para la vía de activación, el zimógeno parece permanecer intacto, tal vez para limitar su función proteolítica pero mejorar su capacidad como adaptador. proteína . [5]
Las características clínicas que sugieren CEDS deben investigarse mediante estudios inmunológicos que evalúen los niveles de inmunoglobulinas séricas , la función de los anticuerpos y la activación de los linfocitos. Los pacientes con CEDS tienen hipogammaglobulinemia, producen respuestas deficientes de anticuerpos a los antígenos polisacáridos neumocócicos y sus células B , T y NK no se activan bien a los estímulos. [5]
Dada la rareza de esta afección, el pronóstico y el tratamiento óptimo no están claros. A los pacientes con CEDS les ha ido bien mientras se les mantiene con inmunoglobulina intravenosa y aciclovir profiláctico para disminuir las infecciones sinopulmonares y los brotes del virus del herpes mucocutáneo. [1] Los investigadores del Instituto Nacional de Alergias y Enfermedades Infecciosas de los Institutos Nacionales de Salud de EE. UU. cuentan actualmente con protocolos clínicos para estudiar nuevos enfoques para el diagnóstico y tratamiento de este trastorno. [6]