caspasa 8

Gen codificador de proteínas en la especie Homo sapiens.

La caspasa-8 es una proteína caspasa , codificada por el gen CASP8 . Lo más probable es que actúe sobre la caspasa-3 . Se han identificado ortólogos de CASP8 ^{[5] en numerosos} mamíferos para los cuales se dispone de datos genómicos completos. Estos ortólogos únicos también están presentes en las aves .

Función

El gen CASP8 codifica un miembro de la familia de proteasas del ácido cisteína - aspártico ( caspasa ). "La activación secuencial de caspasas juega un papel central en la fase de ejecución de la apoptosis celular ". Las caspasas existen como proenzimas inactivas compuestas de un prodominio , una subunidad de proteasa grande y una subunidad de proteasa pequeña. La activación de las caspasas requiere un procesamiento proteolítico en los residuos aspártico internos conservados para generar una enzima heterodimérica que consta de subunidades grandes y pequeñas. Esta proteína participa en la muerte celular programada inducida por Fas y diversos estímulos apoptóticos. El dominio efector de muerte tipo FADD N-terminal de esta proteína sugiere que puede interactuar con la proteína FADD que interactúa con Fas. Esta proteína se detectó en la fracción insoluble de la región cerebral afectada de pacientes con enfermedad de Huntington , pero no en aquellos de controles normales, lo que implicaba su papel en enfermedades neurodegenerativas . Se han descrito muchas variantes de transcripción empalmadas alternativamente que codifican diferentes isoformas, aunque no se han determinado las secuencias de longitud completa de todas las variantes. ^[6]

Significación clínica

Un trastorno genético muy raro del sistema inmunológico también puede ser causado por mutaciones en este gen. Esta enfermedad, llamada CEDS, significa " estado de deficiencia de caspasa ocho ". CEDS tiene características similares a ALPS , otra enfermedad genética de apoptosis , con la adición de un fenotipo inmunodeficiente . Así, las manifestaciones clínicas incluyen esplenomegalia y linfadenopatía , además de infecciones sinopulmonares recurrentes, herpesvirus mucocutáneos recurrentes , verrugas persistentes e infecciones por molusco contagioso e hipogammaglobulinemia . A veces hay enfermedad infiltrativa linfocítica en los órganos parenquimatosos , pero la autoinmunidad es mínima y no se ha observado linfoma en los pacientes con CEDS. CEDS se hereda de forma autosómica recesiva. ^[7]

El fenotipo clínico de los pacientes con CEDS representó una paradoja ya que la caspasa-8 se consideraba principalmente una proteasa proapoptótica , que participaba principalmente en la transducción de señales de los receptores de muerte de la familia del receptor del factor de necrosis tumoral , como Fas. El defecto en la activación de los linfocitos y la inmunidad protectora sugirió que la caspasa-8 tenía funciones de señalización adicionales en los linfocitos . Trabajos adicionales revelaron que la caspasa-8 era esencial para la inducción del factor de transcripción “factor nuclear κB” ( NF-κB ) después de la estimulación a través de receptores de antígenos , receptores Fc o receptores tipo Toll 4 en células T, B y asesinas naturales. . ^[7]

Bioquímicamente, se descubrió que la caspasa-8 ingresa al complejo del inhibidor de la quinasa NF-κB (IKK) con el complejo adaptador Bcl10-MALT1 (tejido linfático asociado a mucosas) aguas arriba, que fueron cruciales para la inducción de la translocación nuclear de NF-κB. . Además, la forma bioquímica de caspasa-8 difería en las dos vías. Para la vía de muerte, el zimógeno caspasa-8 se escinde en subunidades que se ensamblan para formar el heterotetrámero de caspasa maduro y altamente activo, mientras que para la vía de activación, el zimógeno parece permanecer intacto, tal vez para limitar su función proteolítica pero mejorar su capacidad como adaptador. proteína. ^[7]

Interacciones

Se ha demostrado que caspasa-8 interactúa con:

• BCAP31 , ^[8]
• OFERTA , ^{[9] [10]}
• Bcl-2 , ^{[10] [11]}
• CFLAR , ^{[12] [13] [14] [15] [16] [17] [18]}
• Caspasa-10 , ^{[9] [10] [12] [19]}
• Caspasa-2 , ^{[10] [19]}
• Caspasa-3 , ^{[10] [19]}
• Caspasa-6 , ^{[10] [19] [20]}
• Caspasa-7 , ^{[10] [19]}
• Caspasa-9 , ^{[10] [19]}
• DEDD , ^{[21] [22] [23]}
• FADD , ^{[9] [12] [15] [24] [25] [26] [27]}
• FasL , ^{[9] [12]}
• FasR , ^{[9] [13] [28]}
• IFT57 , ^[29]
• NOL3 , ^[30]
• PEA15 , ^{[31] [32]}
• RIPK1 , ^{[24] [33] [34]}
• TNFRSF10B , ^{[9] [28]} y
• TRAF1 . ^{[12] [35]}

Fotos adicionales

Ver también

• Portal de biología

• caspasa
• FADD
• El mapa de proteólisis

Referencias

1. GRCh38: Ensembl lanzamiento 89: ENSG00000064012 - Ensembl , mayo de 2017
2. GRCm38: Ensembl lanzamiento 89: ENSMUSG00000026029 - Ensembl , mayo de 2017
3. "Referencia humana de PubMed:". Centro Nacional de Información Biotecnológica, Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU .
4. "Referencia de PubMed del ratón:". Centro Nacional de Información Biotecnológica, Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU .
5. "Marcador filogenético OrthoMaM: secuencia codificante CASP8".^{[ enlace muerto permanente ]}
6. "Entrez Gene: CASP8 caspasa 8, cisteína peptidasa relacionada con la apoptosis".
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Otras lecturas

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enlaces externos

• La base de datos en línea MEROPS para peptidasas y sus inhibidores: C14.009 ^{[ enlace muerto permanente ]}
• Apoptosis y caspasa 8: el mapa de proteólisis (animación)
• Caspasa+8 en los encabezados de materias médicas (MeSH) de la Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU.
• caspasa-8
• Resumen de toda la información estructural disponible en el PDB para UniProt : Q14790 (Caspasa-8) en el PDBe-KB .