La caspasa-3 es una proteína caspasa que interactúa con la caspasa-8 y la caspasa-9 . Está codificado por el gen CASP3 . Se han identificado ortólogos de CASP3 [4] en numerosos mamíferos para los cuales se dispone de datos genómicos completos. Ortólogos únicos también están presentes en aves , lagartos , lisanfibios y teleósteos .
La proteína CASP3 es un miembro de la familia de proteasas de cisteína- ácido aspártico ( caspasa ) . [5] La activación secuencial de caspasas juega un papel central en la fase de ejecución de la apoptosis celular . Las caspasas existen como proenzimas inactivas que se someten a procesamiento proteolítico en residuos aspártico conservados para producir dos subunidades, grandes y pequeñas, que se dimerizan para formar la enzima activa . Esta proteína escinde y activa las caspasas 6 y 7 ; y la proteína misma es procesada y activada por las caspasas 8, 9 y 10 . Es la caspasa predominante implicada en la escisión de la proteína precursora del amiloide beta 4A , que se asocia con la muerte neuronal en la enfermedad de Alzheimer . [6] El corte y empalme alternativo de este gen da como resultado dos variantes de transcripción que codifican la misma proteína. [7]
La caspasa-3 comparte muchas de las características típicas comunes a todas las caspasas conocidas actualmente. Por ejemplo, su sitio activo contiene un residuo de cisteína (Cys-163) y un residuo de histidina (His-121) que estabilizan la escisión del enlace peptídico de una secuencia de proteínas en el lado carboxi terminal de un ácido aspártico cuando forma parte de un ácido aspártico en particular. Secuencia de 4 aminoácidos. [9] [10] Esta especificidad permite que las caspasas sean increíblemente selectivas, con una preferencia 20.000 veces mayor por el ácido aspártico que por el ácido glutámico . [11] Una característica clave de las caspasas en la célula es que están presentes como zimógenos , denominados procaspasas, que están inactivos hasta que un cambio bioquímico provoca su activación. Cada procaspasa tiene una subunidad grande N-terminal de aproximadamente 20 kDa seguida de una subunidad más pequeña de aproximadamente 10 kDa, llamada p20 y p10, respectivamente. [12]
Especificidad del sustrato
En circunstancias normales, las caspasas reconocen secuencias tetrapeptídicas en sus sustratos e hidrolizan los enlaces peptídicos después de los residuos de ácido aspártico . La caspasa 3 y la caspasa 7 comparten una especificidad de sustrato similar al reconocer el motivo tetrapeptídico Asp-xx-Asp. [13] El Asp C-terminal es absolutamente necesario, mientras que se pueden tolerar variaciones en otras tres posiciones. [14] La especificidad del sustrato de caspasa se ha utilizado ampliamente en el diseño de fármacos e inhibidores basados en caspasa . [15]
Estructura
La caspasa-3, en particular (también conocida como CPP32/Yama/apopaína) [16] [17] [18] se forma a partir de un zimógeno de 32 kDa que se escinde en subunidades de 17 kDa y 12 kDa. Cuando la procaspasa se escinde en un residuo particular, el heterotetrámero activo puede formarse mediante interacciones hidrófobas, lo que provoca que cuatro láminas beta antiparalelas de p17 y dos de p12 se unan para formar un heterodímero, que a su vez interactúa con otro heterodímero. para formar la estructura completa de lámina beta de 12 cadenas rodeada de hélices alfa que es exclusiva de las caspasas. [12] [19] Cuando los heterodímeros se alinean de cabeza a cola entre sí, se coloca un sitio activo en cada extremo de la molécula formado por residuos de ambas subunidades participantes, aunque los residuos Cys-163 e His-121 necesarios son Se encuentra en la subunidad p17 (más grande). [19]
Mecanismo
El sitio catalítico de caspasa-3 involucra el grupo tiol de Cys-163 y el anillo imidazol de His-121. His-121 estabiliza el grupo carbonilo del residuo clave de aspartato, mientras que Cys-163 ataca para finalmente escindir el enlace peptídico. Cys-163 y Gly-238 también funcionan para estabilizar el estado de transición tetraédrico del complejo sustrato-enzima a través de enlaces de hidrógeno . [19] In vitro , se ha descubierto que la caspasa-3 prefiere la secuencia peptídica DEVDG (Asp-Glu-Val-Asp-Gly) con escisión que se produce en el lado carboxi del segundo residuo de ácido aspártico (entre D y G). [11] [19] [20] La caspasa-3 es activa en un amplio rango de pH que es ligeramente más alto (más básico) que muchas de las otras caspasas ejecutoras. Este amplio rango indica que la caspasa-3 estará completamente activa en condiciones celulares normales y apoptóticas. [21]
Activación
La caspasa-3 se activa en la célula apoptótica tanto por vía extrínseca (ligando de muerte) como por vía intrínseca (mitocondrial). [12] [22] La característica zimógena de la caspasa-3 es necesaria porque si no se regula, la actividad de la caspasa mataría las células indiscriminadamente. [23] Como caspasa verdugo, el zimógeno caspasa-3 prácticamente no tiene actividad hasta que es escindido por una caspasa iniciadora después de que hayan ocurrido eventos de señalización apoptótica. [24] Uno de esos eventos de señalización es la introducción de granzima B , que puede activar las caspasas iniciadoras, en las células objetivo de la apoptosis por parte de las células T asesinas . [25] [26] Esta activación extrínseca luego desencadena la cascada de caspasas característica de la vía apoptótica, en la que la caspasa-3 juega un papel dominante. [10] En la activación intrínseca, el citocromo c de las mitocondrias funciona en combinación con la caspasa-9 , el factor 1 activador de la apoptosis ( Apaf-1 ) y el ATP para procesar la procaspasa-3. [20] [26] [27] Estas moléculas son suficientes para activar la caspasa-3 in vitro, pero otras proteínas reguladoras son necesarias in vivo . [27] Se ha demostrado que el extracto
de mangostán ( Garcinia mangostana ) inhibe la activación de la caspasa 3 en células neuronales humanas tratadas con B-amiloide. [28]
Inhibición
Un medio de inhibición de la caspasa es a través de la familia de proteínas IAP (inhibidora de la apoptosis), que incluye c-IAP1, c-IAP2, XIAP y ML-IAP. [19] XIAP se une e inhibe el iniciador caspasa-9, que está directamente involucrado en la activación de la caspasa-3 verdugo. [27] Sin embargo, durante la cascada de caspasas, la caspasa-3 funciona para inhibir la actividad de XIAP al escindir la caspasa-9 en un sitio específico, evitando que XIAP pueda unirse para inhibir la actividad de caspasa-9. [29]
Se ha descubierto que la caspasa-3 es necesaria para el desarrollo normal del cerebro , así como para su papel típico en la apoptosis, donde es responsable de la condensación de la cromatina y la fragmentación del ADN . [20] Los niveles elevados de un fragmento de caspasa-3, p17, en el torrente sanguíneo son un signo de un infarto de miocardio reciente . [51] Ahora se está demostrando que la caspasa-3 puede desempeñar un papel en la diferenciación de células madre embrionarias y hematopoyéticas . [52]
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enlaces externos
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La base de datos en línea MEROPS para peptidasas y sus inhibidores: C14.003 Archivado el 3 de marzo de 2016 en Wayback Machine.