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Síndrome de Li-Fraumeni

El síndrome de Li-Fraumeni ( LFS ) es un trastorno hereditario autosómico dominante poco frecuente [1] que predispone a los portadores al desarrollo de cáncer . Debe su nombre a dos médicos estadounidenses, Frederick Pei Li y Joseph F. Fraumeni Jr. , quienes reconocieron el síndrome por primera vez después de revisar los registros médicos y los certificados de defunción de pacientes infantiles con rabdomiosarcoma . [2] La enfermedad también se conoce como SBLA , por los cánceres de sarcoma, mama, leucemia y glándula suprarrenal que se sabe que causa. [3] [4]

Etiología

El síndrome de Lisle es causado por mutaciones de la línea germinal (también llamadas variantes genéticas) en el gen supresor de tumores TP53 , [5] que codifica un factor de transcripción (p53) que normalmente regula el ciclo celular y previene las mutaciones genómicas. Las variantes pueden ser hereditarias o pueden surgir de mutaciones tempranas en la embriogénesis o en una de las células germinales de los padres .

Se cree que el síndrome de Lieberman afecta a aproximadamente 1 de cada 5000 personas en la población general. En Brasil, existe una variante fundadora común, p.Arg337, que afecta a aproximadamente 1 de cada 375 personas. [6]   El síndrome de Lieberman se hereda de manera autosómica dominante, lo que significa que una persona con síndrome de Lieberman tiene un 50 % de probabilidades de transmitir el síndrome en cada embarazo (y un 50 % de probabilidades de no transmitirlo). [7]

Presentación clínica

El síndrome de Li-Fraumeni se caracteriza por la aparición temprana de cáncer, una amplia variedad de tipos de cáncer y el desarrollo de múltiples cánceres a lo largo de la vida. [8]

LFS: Mutaciones en TP53

El TP53 es un gen supresor de tumores en el cromosoma 17 que normalmente ayuda a controlar la división y el crecimiento celular a través de su acción sobre el ciclo celular normal . El TP53 se expresa normalmente debido a factores estresantes celulares, como el daño del ADN, y puede detener el ciclo celular para ayudar a reparar el daño del ADN reparable o puede inducir la apoptosis de una célula con daño irreparable. La reparación del ADN "malo", o la apoptosis de una célula, previene la proliferación de células dañadas y el desarrollo del cáncer. [9]

Las variantes patógenas y probablemente patógenas del gen TP53 pueden inhibir su función normal y permitir que las células con ADN dañado continúen dividiéndose. Si no se controlan estas mutaciones del ADN, algunas células pueden dividirse sin control y formar tumores (cánceres). Se ha demostrado que muchos individuos con síndrome de Li-Fraumeni son heterocigotos para una variante del TP53 . Estudios recientes han demostrado que entre el 60% y el 80% de las familias clásicas con síndrome de Li-Fraumeni presentan mutaciones detectables en la línea germinal del TP53 , la mayoría de las cuales son mutaciones sin sentido en el dominio de unión al ADN. [10] Estas mutaciones sin sentido provocan una disminución de la capacidad del p53 para unirse al ADN, inhibiendo así el mecanismo normal del TP53 . [11]

Similar a LFS (LFS-L) :

Las familias que no cumplen los criterios del síndrome de Li-Fraumeni clásico se han denominado "similares a LFS". [10] Los individuos LFS-L generalmente no tienen variantes detectables de TP53 y tienden a cumplir los criterios de Birch o Eeles.

Clínico

Las neoplasias malignas clásicas del síndrome de Falopio (sarcoma, cáncer de mama, cerebro y glándulas suprarrenales) comprenden aproximadamente el 80% de todos los cánceres que ocurren en este síndrome.

El riesgo de desarrollar cualquier cáncer invasivo (excluyendo el cáncer de piel) es de alrededor del 50% a los 30 años (1% en la población general) y del 90% a los 70 años. El cáncer de mama de aparición temprana representa el 25% de todos los cánceres en este síndrome. A esto le siguen los sarcomas de tejidos blandos (20%), el sarcoma óseo (15%) y los tumores cerebrales, especialmente los glioblastomas (13%). Otros tumores observados en este síndrome incluyen leucemia , linfoma y carcinoma adrenocortical.

La siguiente tabla muestra la distribución del sitio del tumor de las variantes para las familias seguidas en el Estudio LFS en la División de Epidemiología y Genética del Cáncer (DCEG) del Instituto Nacional del Cáncer (NCI): alrededor del 95% de las mujeres con LFS desarrollan cáncer de mama a los 60 años; la mayoría de estos ocurren antes de los 45 años, lo que hace que las mujeres con este síndrome tengan casi un 100% de riesgo de por vida de desarrollar cáncer.

Riesgos de cáncer según sexo y edad [6]

Edad 20 años 40 años 60 años

Hombres        25% 40% 88%

Mujeres  18% 75% >95%

Diagnóstico

En 1990 se descubrió que las variantes de la línea germinal en el gen supresor de tumores TP53 eran la causa principal del síndrome de Li-Fraumeni. [12] [13]

El síndrome de Li-Fraumeni se diagnostica si una persona tiene una variante patógena o probablemente patógena de TP53 y/o si se cumplen estos tres criterios clásicos: [14]

También se debe sospechar LFS en individuos que cumplen otros criterios publicados.

Criterios Chompret revisados ​​de 2015: [15]

Criterios de Birch para el síndrome similar al de Li Fraumeni: [16]

Criterios de Eeles para el síndrome similar al de Li Fraumeni : [17]

Si una persona tiene antecedentes personales o familiares de LFS, debe analizar los riesgos, beneficios y limitaciones de las pruebas genéticas con su proveedor de atención médica o un asesor genético.


Gestión

El asesoramiento genético y las pruebas genéticas para el gen TP53 pueden confirmar el diagnóstico de LFS. [18] Las personas con LFS requieren exámenes de detección de cáncer tempranos y regulares siguiendo el "Protocolo de Toronto": [18] [19] [20]

Referencias

  1. ^ Custódio G, Parise GA, Kiesel Filho N, Komechen H, Sabbaga CC, Rosati R, et al. (julio de 2013). "Impacto de la detección y vigilancia neonatal de la mutación TP53 R337H en la detección temprana de tumores adrenocorticales infantiles". Journal of Clinical Oncology . 31 (20): 2619–2626. doi :10.1200/JCO.2012.46.3711. PMC  3808236 . PMID  23733769.
  2. ^ Li FP, Fraumeni JF (octubre de 1969). "Sarcomas de tejidos blandos, cáncer de mama y otras neoplasias. ¿Un síndrome familiar?". Annals of Internal Medicine . 71 (4): 747–752. doi :10.7326/0003-4819-71-4-747. PMID  5360287. S2CID  7540982.
  3. ^ Evans DG, Hanson H (13 de marzo de 2024). «Síndrome de Li-Fraumeni». UpToDate . Wolters Kluwer . Consultado el 20 de agosto de 2024 .
  4. ^ Aedma SK, Kasi A (2024). "Síndrome de Li-Fraumeni". EstadísticasPerlas . Publicación de StatPearls. PMID  30335319.
  5. ^ Varley JM (marzo de 2003). "Mutaciones de la línea germinal TP53 y síndrome de Li-Fraumeni". Human Mutation . 21 (3): 313–320. doi : 10.1002/humu.10185 . PMID  12619118.
  6. ^ ab Mai PL, Best AF, Peters JA, DeCastro RM, Khincha PP, Loud JT, et al. (diciembre de 2016). "Riesgos de cánceres primarios y posteriores entre portadores de la mutación TP53 en la cohorte del síndrome de Li-Fraumeni del Instituto Nacional del Cáncer". Cáncer . 122 (23): 3673–3681. doi :10.1002/cncr.30248. PMC 5115949 . PMID  27496084. 
  7. ^ de Andrade KC, Frone MN, Wegman-Ostrosky T, Khincha PP, Kim J, Amadou A, et al. (enero de 2019). "Estimaciones de prevalencia variable de la población de variantes de TP53 de la línea germinal: un análisis basado en gnomAD". Human Mutation . 40 (1): 97–105. doi :10.1002/humu.23673. PMC 6296902 . PMID  30352134. 
  8. ^ Hisada M, Garber JE, Fung CY, Fraumeni JF, Li FP (abril de 1998). "Cánceres primarios múltiples en familias con síndrome de Li-Fraumeni". Revista del Instituto Nacional del Cáncer . 90 (8): 606–611. doi : 10.1093/jnci/90.8.606 . PMID  9554443.
  9. ^ Zerdoumi Y, Lanos R, Raad S, Flaman JM, Bougeard G, Frebourg T, et al. (julio de 2017). "Las mutaciones de la línea germinal TP53 dan como resultado un defecto constitutivo de la unión del p53 al ADN y la respuesta transcripcional al daño del ADN". Human Molecular Genetics . 26 (14): 2591–2602. doi :10.1093/hmg/ddx106. PMC 5886078 . PMID  28369373. 
  10. ^ ab Malkin D (2011). "Síndrome de Li-Fraumeni". En Levine AJ (ed.). Genes y cáncer . Vol. 2. págs. 475–484. doi :10.1177/1947601911413466. PMC 3135649. PMID  21779515 . 
  11. ^ Ford JM, Hanawalt PC (septiembre de 1995). "Los fibroblastos del síndrome de Li-Fraumeni homocigotos para las mutaciones de p53 son deficientes en la reparación global del ADN pero exhiben una reparación normal acoplada a la transcripción y una resistencia mejorada a los rayos UV". Actas de la Academia Nacional de Ciencias de los Estados Unidos de América . 92 (19): 8876–8880. doi : 10.1073/pnas.92.19.8876 . PMC 41070 . PMID  7568035. 
  12. ^ Malkin D, Li FP, Strong LC, Fraumeni JF, Nelson CE, Kim DH, et al. (noviembre de 1990). "Mutaciones de p53 en la línea germinal en un síndrome familiar de cáncer de mama, sarcomas y otras neoplasias". Science . 250 (4985): 1233–1238. doi :10.1126/science.1978757. PMID  1978757.
  13. ^ Srivastava S, Zou ZQ, Pirollo K, Blattner W, Chang EH (diciembre de 1990). "Transmisión de la línea germinal de un gen p53 mutado en una familia propensa al cáncer con síndrome de Li-Fraumeni". Nature . 348 (6303): 747–749. doi :10.1038/348747a0. PMID  2259385.
  14. ^ Li FP, Garber JE, Dreyfus MG, Blattner WA, Fraumeni JF, Sandberg AA (enero de 1990). "Seguimiento de la familia con cáncer mediante radiorresistencia in vitro". Lancet . 335 (8682): 176–177. doi :10.1016/0140-6736(90)90056-b. PMID  1967474.
  15. ^ Bougeard G, Renaux-Petel M, Flaman JM, Charbonnier C, Fermey P, Belotti M, et al. (julio de 2015). "Revisitando el síndrome de Li-Fraumeni a partir de portadores de la mutación TP53". Journal of Clinical Oncology . 33 (21): 2345–2352. doi :10.1200/JCO.2014.59.5728. PMID  26014290.
  16. ^ Birch JM, Heighway J, Teare MD, Kelsey AM, Hartley AL, Tricker KJ, et al. (diciembre de 1994). "Estudios de ligamiento en una familia Li-Fraumeni con mayor expresión de la proteína p53 pero sin mutación de la línea germinal en p53". British Journal of Cancer . 70 (6): 1176–1181. doi :10.1038/bjc.1994.468. PMC 2033684 . PMID  7981072. 
  17. ^ Eeles RA (enero de 1993). "Pruebas predictivas de mutaciones de la línea germinal en el gen p53: ¿se han respondido todas las preguntas?". European Journal of Cancer . 29A (10): 1361–1365. doi :10.1016/0959-8049(93)90001-v. PMID  8398258.
  18. ^ ab Kratz CP, Achatz MI, Brugières L, Frebourg T, Garber JE, Greer MC, et al. (junio de 2017). "Recomendaciones de detección del cáncer para personas con síndrome de Li-Fraumeni". Clinical Cancer Research . 23 (11): e38–e45. doi :10.1158/1078-0432.CCR-17-0408. PMID  28572266.
  19. ^ Villani A, Shore A, Wasserman JD, Stephens D, Kim RH, Druker H, et al. (septiembre de 2016). "Vigilancia bioquímica y por imágenes en portadores de la mutación TP53 de la línea germinal con síndrome de Li-Fraumeni: seguimiento de 11 años de un estudio observacional prospectivo". The Lancet. Oncología . 17 (9): 1295–1305. doi :10.1016/S1470-2045(16)30249-2. PMID  27501770.
  20. ^ Vogel WH (2017). "Síndrome de Li-Fraumeni". Revista del profesional avanzado en oncología . 8 (7): 742–746. PMC 6188099 . PMID  30333936. 
  21. ^ Plumridge G, Metcalfe A, Coad J, Gill P (septiembre de 2012). "El papel de los grupos de apoyo para ayudar a las familias a afrontar una enfermedad genética y a debatir la información sobre el riesgo genético". Expectativas de salud: una revista internacional de participación pública en la atención sanitaria y las políticas sanitarias . 15 (3): 255–266. doi :10.1111/j.1369-7625.2011.00663.x. ISSN  1369-7625. PMC 5060625. PMID 21332619  . 
  22. ^ Asociación LF. "Inicio". Asociación LFS . Consultado el 20 de julio de 2024 .

Lectura adicional