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FADD

La proteína del dominio de la muerte asociada a FAS , también llamada MORT1 , está codificada por el gen FADD en la región 11q13.3 del cromosoma 11 en humanos. [4]

FADD es una proteína adaptadora que une a miembros de la superfamilia de receptores del factor de necrosis tumoral , como el receptor Fas , con las procaspasas 8 y 10 para formar el complejo de señalización inductor de muerte (DISC) durante la apoptosis . Además de su papel más conocido en la apoptosis, también se ha visto que FADD desempeña un papel en otros procesos, incluida la proliferación, la regulación del ciclo celular y el desarrollo.

Estructura

FADD es una proteína de 23 kDa, compuesta por 208 aminoácidos. Contiene dos dominios principales: un dominio de muerte C terminal (DD) y un dominio efector de muerte N terminal (DED). Cada dominio, aunque comparte muy poca similitud de secuencia, es estructuralmente similar entre sí y cada uno consta de 6 hélices α. [5] [6] El DD de FADD se une a receptores como el receptor Fas en la membrana plasmática a través de su DD. [7] La ​​interacción entre los dominios de la muerte son interacciones electrostáticas que involucran las hélices α 2 y 3 del dominio de 6 hélices. [8] La DED se une a la DED de moléculas intracelulares como la procaspasa 8. [9] Se cree que esta interacción se produce a través de interacciones hidrofóbicas . [6]

Funciones

Apoptosis extrínseca

Tras la estimulación por el ligando de Fas , el receptor de Fas se trimeriza. Muchos receptores, incluido Fas, contienen un DD citoplasmático y, por lo tanto, se denominan receptores de muerte . FADD se une al DD de esta estructura trimérica a través de su dominio de muerte [7], lo que resulta en el desenmascaramiento de la DED de FADD y el posterior reclutamiento de procaspasa 8 y 10 a través de una interacción entre las DED de FADD y las procaspasas. [10] Esto genera un complejo conocido como complejo de señalización inductor de muerte (DISC). [11] Las procaspasas 8 y 10 se conocen como caspasas iniciadoras . Estas son moléculas inactivas, pero cuando se acercan a otras procaspasas del mismo tipo, se produce una escisión autocatalítica en un residuo de aspartato dentro de sus propias estructuras, lo que da como resultado una proteína activada. Esta proteína activada puede luego escindirse y activar más caspasas, iniciando la cascada de caspasas . [12] Las caspasas activadas pueden escindir proteínas intracelulares como el inhibidor de la ADNasa activada por caspasa (ICAD), lo que finalmente conduce a la apoptosis de la célula. [13]

La unión de TRAIL a los receptores de muerte cuatro y cinco ( DR4 y DR5 ) puede provocar apoptosis por el mismo mecanismo. [14]

La apoptosis también puede desencadenarse mediante la unión de un ligando al receptor 1 del factor de necrosis tumoral (TNFR1); sin embargo, el mecanismo por el cual esto ocurre es ligeramente más complejo. Otra proteína adaptadora que contiene DD llamada TRADD , junto con otras proteínas, se une al TNF1R activado, formando lo que se conoce como complejo I. Esto da como resultado la activación de la vía NFκB , que promueve la supervivencia celular. Luego, este complejo se internaliza y FADD se une a TRADD mediante una interacción de los DD de las dos proteínas adaptadoras, formando lo que se conoce como complejo II. FADD recluta nuevamente procaspasa 8, que inicia la cascada de caspasas que conduce a la apoptosis. [15]

El diagrama muestra la vía apoptótica extrínseca mediante la cual el receptor Fas (FasR) de una célula es estimulado por el ligando Fas (FasL) de una célula diferente, reclutando FADD al FasR mediante una interacción entre los dominios de muerte (DD) de ambas moléculas. La procaspasa 8 se recluta en FADD e interactúa a través de los dominios efectores de muerte (DED) de ambas moléculas. Esto da como resultado la escisión y activación de la procaspasa 8, formando la caspasa 8, que luego escinde y activa otras caspasas como la procaspasa 3 para iniciar la cascada de caspasas que conduce a la muerte celular.
Vía de apoptosis extrínseca: el receptor Fas (FasR) es estimulado por el ligando Fas (FasL), reclutando FADD al FasR mediante una interacción entre los dominios de muerte (DD) de ambas moléculas. La procaspasa 8 se recluta en FADD e interactúa a través de los dominios efectores de muerte (DED) de ambas moléculas. Esto da como resultado la escisión y activación de la procaspasa 8, formando la caspasa 8, que luego escinde y activa otras caspasas como la procaspasa 3 para iniciar la cascada de caspasas que conduce a la muerte celular.

necroptosis

FADD también desempeña un papel en la regulación de la necroptosis , un proceso que requiere las serina/treonina quinasas , RIPK1 y RIPK3 . La caspasa 8 activada escinde estas quinasas , inhibiendo la necroptosis. Dado que la activación de la caspasa 8 requiere FADD para acercar las moléculas de procaspasa 8 entre sí para facilitar su activación, se requiere FADD para regular negativamente la necroptosis. De acuerdo, las células deficientes en FADD inducen necroptosis ya que no pueden reclutar y activar la procaspasa 8. FADD también puede unirse directamente a RIPK1 y RIPK3, sin embargo, la importancia de esta interacción no está clara actualmente. [13]

Muerte celular autofágica

La autofagia es un proceso que permite la supervivencia celular en condiciones de estrés, pero también puede provocar la muerte celular.

Utilizando su DD, FADD interactúa con ATG5 , una proteína implicada en la autofagia. Se ha demostrado que esta interacción es esencial para la muerte celular autofágica, que es inducida por IFN-γ . [dieciséis]

Por el contrario, también se ha descubierto que inhibe la muerte celular autofágica y, por tanto, promueve la supervivencia celular. FADD se une a ATG5 en un complejo que también contiene ATG12 , Caspasa 8 y RIPK1. La formación de este complejo es estimulada por señalización autofágica. Luego, la caspasa 8 escinde RIPK1, lo que lleva a la inhibición de esta señalización, inhibiendo la muerte celular. [17]

Desarrollo

"La eliminación de FADD en embriones de ratón es letal y muestra un papel de FADD en el desarrollo embrionario ". Se cree que esto se debe al desarrollo anormal del corazón . [18] Este desarrollo anormal del corazón puede deberse a la regulación dependiente de FADD de la vía NFκB. [19]

FADD también juega un papel en el desarrollo de los ojos del pez cebra . [20]

Regulación del ciclo celular

Se cree que FADD desempeña un papel en la regulación del ciclo celular de los linfocitos T. Esta regulación depende de la fosforilación de FADD en la serina 194, que la lleva a cabo la caseína quinasa 1a (CKIα). Esta forma fosforilada de FADD se encuentra principalmente en el núcleo y la abundancia de FADD fosforilada aumenta significativamente en la fase G2 del ciclo celular en comparación con la fase G1 , donde sólo se puede detectar muy poca cantidad. Como se encuentra en el huso mitótico durante G2, se ha propuesto que media la transición G2/M; sin embargo, aún no se conoce el mecanismo por el cual lo hace. [21]

Proliferación de linfocitos

FADD es esencial para la proliferación de células T cuando el antígeno estimula el receptor de células T. [22] Por el contrario, FADD no tiene ningún efecto sobre la proliferación de células B inducida por la estimulación del receptor de células B. Sin embargo, es necesario para la proliferación de células B inducida por la estimulación de TLR3 y TLR4 . [23]

Inflamación

La activación de la señalización del factor nuclear kappa B (NFκB) conduce a la transcripción de varias citoquinas proinflamatorias , así como de genes antiapoptóticos. Se descubrió que la señalización de NFκB se inhibía en células deficientes en FADD después de la estimulación de los receptores TNF-R1 o Fas. Esto sugiere un papel de FADD en la activación de la vía NFκB. Por el contrario, FADD también desempeña un papel en la inhibición de esta vía. Normalmente, tras la estimulación de los receptores TL4 o IL-1R1 , la proteína adaptadora, MyD88 , se recluta en la membrana plasmática donde se une a la quinasa asociada al receptor de IL-1 (IRAK) mediante una interacción DD-DD. Esto activa una vía de señalización que da como resultado la translocación de NFκB al núcleo, donde induce la transcripción de las citocinas inflamatorias. FADD puede interferir con la interacción entre MyD88 e IRAK, al unirse a MyD88 a través de su DD y, por lo tanto, esto interrumpe la cascada que conduciría a la translocación e inflamación de NFκB. [24] [25]

Otro

Se requiere FADD para una respuesta antiviral eficiente. Tras la infección viral, se necesita FADD para aumentar los niveles de Irf7 , una molécula necesaria para la producción de IFN-α . El IFN-α es una molécula clave implicada en la respuesta contra los virus . [26]

FADD participa en la activación de las fosfatasas que desfosforilan y desactivan la proteína quinasa C (PKC). Sin FADD, la PKC permanece activa y puede continuar señalizando cascadas que conducen a procesos que incluyen reordenamientos del citoesqueleto y motilidad celular . [27]

Investigaciones recientes también han demostrado que puede desempeñar un papel en la regulación de los niveles de glucosa y que la forma fosforilada de FADD es importante para esta función. [28]

Regulación

Regulación de FADD por MKRN1: MKRN1 ubiquitinila FADD y apunta a su degradación por parte del proteosoma 26S. A medida que se degrada, FADD ya no puede unirse al receptor de Fas para inducir la apoptosis cuando el ligando de Fas se une al receptor de Fas. El ligando de Fas y el receptor de Fas se encuentran en células separadas.
Regulación de FADD por MKRN1: MKRN1 ubiquitinila FADD y apunta a su degradación por parte del proteosoma 26S. A medida que se degrada, FADD ya no puede unirse al receptor Fas (Fas R) para inducir la apoptosis.

localización subcelular

FADD se puede encontrar tanto en el núcleo como en el citoplasma de las células. Se cree que la fosforilación de Ser194 de FADD en humanos (o Ser191 en ratones) regula su localización subcelular. También se requieren una secuencia de localización nuclear y una señal de exportación nuclear , ambas ubicadas en el DED de FADD, para que entre y salga del núcleo. Dependiendo de su localización subcelular , FADD puede tener diferentes funciones. En el citoplasma, su función principal es inducir la apoptosis. Sin embargo, en el núcleo, puede tener el efecto contrario y, en cambio, promover la supervivencia. [25] [29]

c-FLIP

La proteína inhibidora celular FLICE (c-FLIP) es una proteína reguladora que contiene dos DED. Hay dos isoformas de C-FLIP: C-FLIP S y FLIP L. Originalmente se pensó que actuaba como un regulador negativo de la apoptosis al unirse a la DED de FADD y, por lo tanto, evitar que la procaspasa 8 se uniera e inhibiera la formación del DISCO. [30] Sin embargo, se ha visto que tanto c-FLIP como procaspasa 8 se pueden encontrar en el mismo DISCO. [31] Por lo tanto, se ha propuesto que la presencia de c-FLIP inhibe la estrecha interacción de las procaspasas entre sí. Sin esta proximidad, las procaspasas no pueden escindirse por completo y permanecen en un estado inactivo. [30]

PKC

La actividad de la proteína quinasa C tiene un efecto negativo sobre la apoptosis mediada por el receptor Fas. Esto se debe a que inhibe el reclutamiento de FADD al receptor y, por lo tanto, no se forma un DISCO. Se ha demostrado que al aumentar o disminuir la cantidad de PKC en las células T, se recluta más o menos FADD en FasR respectivamente, cuando se estimula el FasR. [32]

MKRN1

MKRN1 es una ubiquitina ligasa E3 que regula negativamente FADD al dirigirse a ella para la degradación mediada por ubiquitina. Al hacerlo, MKRN1 puede controlar el nivel de apoptosis. [33]

Papeles en las enfermedades inflamatorias.

Se encontraron niveles elevados de FADD en los leucocitos de pacientes con esclerosis múltiple remitente recurrente , lo que contribuye a la inflamación . [34] En la artritis reumatoide , se cree que la estimulación de los receptores Fas en los macrófagos conduce a la formación de DISC que contienen FADD. La formación de estos secuestradores FADD lejos de MyD88 permite que MyD88 interactúe con IRAK e induzca la inflamación mejorada asociada con esta enfermedad. [35]

Roles en el cáncer

Como FADD tiene un papel tan importante en la apoptosis, la pérdida de FADD puede dar a las células cancerosas una ventaja proliferativa, ya que la apoptosis ya no se induciría cuando se estimulan los receptores Fas. [25]

Sin embargo, existe una regulación positiva significativa de FADD en el cáncer de ovario [36] y en el carcinoma de células escamosas de cabeza y cuello . Aún no está claro qué ventaja tiene esto sobre las células cancerosas, pero dadas las funciones de los FADD en la regulación del ciclo celular y la supervivencia celular, es probable que esté relacionado con esto. [37] También hay niveles elevados de FADD en el cáncer de pulmón de células no pequeñas . FADD se puede utilizar como marcador de pronóstico para ambas enfermedades, y los niveles altos de FADD se correlacionan con un mal resultado. [38]

Objetivo terapéutico

El taxol es un fármaco utilizado en terapias contra el cáncer debido a su capacidad para interferir con el ensamblaje de los microtúbulos , lo que conduce a la detención del ciclo celular. FADD fosforilado en Ser194 hace que las células sean más sensibles a la detención del ciclo celular inducida por taxol. [21] El taxol también puede causar apoptosis de las células y esto requiere procaspasa 10, que se activa mediante el reclutamiento de FADD. [39]

Se ha demostrado que la activación de JNK conduce a la fosforilación de FADD. La FADD fosforilada puede inducir la detención del ciclo celular G2/M, potencialmente aumentando la estabilidad de p53. Por tanto, los fármacos que puedan activar esta vía pueden tener potencial terapéutico. [40] Sin embargo, los niveles altos de FADD fosforilada se han correlacionado con un mal pronóstico en muchos cánceres como el de cabeza y cuello. Es probable que esto se deba a la activación de la vía NF-κB, que es antiapoptótica. Por lo tanto, la inhibición de la fosforilación de FADD puede desarrollarse como una posible estrategia anticancerígena. [41] Por ejemplo, se ha sugerido que la inhibición de FADD podría funcionar como una posible terapia dirigida para el cáncer de ovario resistente a los medicamentos . [36]

Interacciones

Se ha visto que FADD interactúa con el receptor Fas : [7]

Ver también

Referencias

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