El síndrome de hipersensibilidad inducido por fármacos (DIHS, por sus siglas en inglés) o erupción cutánea con eosinofilia y síntomas sistémicos o reacción a fármacos con eosinofilia y síntomas sistémicos ( DRESS , por sus siglas en inglés ), también denominado síndrome de hipersensibilidad inducido por fármacos ( DIHS , por sus siglas en inglés ), es una reacción poco frecuente a ciertos medicamentos. Implica principalmente una erupción cutánea generalizada, fiebre, ganglios linfáticos inflamados y anomalías sanguíneas características, como un nivel anormalmente alto de eosinófilos , un número bajo de plaquetas y un número aumentado de glóbulos blancos atípicos (linfocitos) . Sin embargo, el síndrome DRESS suele complicarse con una inflamación potencialmente mortal de los órganos internos y el síndrome tiene una tasa de mortalidad de alrededor del 10 %. [1] El tratamiento consiste en suspender la medicación causante y proporcionar cuidados paliativos. También se utilizan comúnmente corticosteroides sistémicos , pero ningún ensayo clínico controlado ha evaluado la eficacia de este tratamiento. [2]
El síndrome DRESS se clasifica como una forma de reacciones adversas cutáneas graves (SCAR, por sus siglas en inglés). Además del síndrome DRESS, el síndrome SCAR incluye otras cuatro reacciones cutáneas inducidas por fármacos: el síndrome de Stevens-Johnson (SJS, por sus siglas en inglés), la necrólisis epidérmica tóxica (NET, por sus siglas en inglés), el síndrome de superposición de Stevens-Johnson/necrólisis epidérmica tóxica (SJS/NET, por sus siglas en inglés) y la pustulosis exantemática generalizada aguda (AGEP, por sus siglas en inglés). Los trastornos SCAR tienen mecanismos patológicos similares . Se están utilizando o desarrollando nuevas estrategias para evaluar a las personas en riesgo de padecer DRESS y ayudarlas a evitar los medicamentos que aumentan el riesgo de padecerlo. Se utilizan medicamentos alternativos en todas las personas que dan positivo en estas predisposiciones. [3]
Antes de 1996, había numerosos informes sobre personas que presentaban un trastorno inducido por medicamentos que ahora se reconoce como síndrome DRESS. Por ejemplo, se informó que los anticonvulsivos en la década de 1930, la fenitoína en 1950 y otros medicamentos en los años siguientes lo hacían. Los informes a menudo nombraban el trastorno según el medicamento que lo evocaba, por ejemplo, el síndrome de hipersensibilidad a los anticonvulsivos , el síndrome de hipersensibilidad al alopurinol y el síndrome de hipersensibilidad a la dapsona . [4] Sin embargo, en 1996, el término síndrome DRESS se acuñó en un informe que intentaba simplificar la terminología y consolidar estos diversos síndromes claramente relacionados en un solo trastorno subyacente. [5] [6]
Los síntomas del síndrome DRESS suelen comenzar de 2 a 6 semanas, pero con menos frecuencia hasta 8-16 semanas después de la exposición a un fármaco nocivo. Los síntomas generalmente incluyen fiebre, una erupción cutánea a menudo pruriginosa que puede ser morbiliforme o consistir principalmente en máculas o placas , edema facial (es decir, hinchazón, que es un sello distintivo de la enfermedad), ganglios linfáticos agrandados y a veces dolorosos y otros síntomas debidos a la afectación de órganos internos basada en la inflamación , más comúnmente hígado, con menos frecuencia riñón, pulmón y corazón, y rara vez páncreas u otros órganos. [4] [7] Los hallazgos de laboratorio incluyen aumento de los recuentos de eosinófilos y linfocitos atípicos en sangre, marcadores sanguíneos elevados para inflamación sistémica (p. ej. , velocidad de sedimentación globular , proteína C reactiva ) y evidencia de afectación de órganos internos. La afectación hepática se detecta midiendo los niveles sanguíneos de alanina aminotransferasa (ALT), un marcador de lesión de los hepatocitos , y fosfatasa alcalina (ALP), un marcador de lesión de los conductos biliares , para definir tres tipos de lesión: hepatocelular (FA elevada, cociente ALT/ALP alto de más de 5), colestásica (FA alta, cociente ALT/ALP bajo de menos de 2) y mixta (ALT y FA elevadas, cociente ALT/ALP entre 2 y 5, los valores de corte para la lesión colestásica y hepatocelular, respectivamente). La afectación renal es más propensa a ocurrir en individuos mayores y en aquellos con enfermedad renal o cardiovascular previa; puede tomar la forma de nefritis intersticial grave , necrosis tubular aguda o vasculitis y puede conducir a insuficiencia renal y, con poca frecuencia, ser letal. La afectación pulmonar toma la forma de neumonitis intersticial , pleuritis o síndrome de dificultad respiratoria aguda ; La minociclina y el abacavir son los principales fármacos responsables de la afectación pulmonar grave. Sin embargo, la afectación pulmonar en este trastorno suele resolverse. La afectación cardíaca suele presentarse con evidencia de disfunción ventricular izquierda y cambios en el ECG ; se produce con mayor frecuencia en personas que toman minociclina, ampicilina o sulfonamidas, y es una reacción de hipersensibilidad cardíaca clasificada como miocarditis eosinofílica que generalmente se resuelve o una miocarditis eosinofílica necrosante aguda mucho más grave que tiene una tasa de mortalidad de más del 50%. Las manifestaciones neurológicas del síndrome DRESS incluyen dolor de cabeza, convulsiones, coma y disfunción motora debido a meningitis.o encefalitis . Las manifestaciones raras del trastorno incluyen inflamación del páncreas, el tracto gastrointestinal y el bazo. [4] [8]
La siguiente tabla muestra los porcentajes de afectación de órganos y anomalías sanguíneas que se encontraron en individuos con el síndrome DRESS según diversos estudios. Existen grandes variaciones en los porcentajes encontrados en diferentes estudios y poblaciones. [9] [4] [10] [11] [12]
No existe un estándar de oro para el diagnóstico, y se han propuesto al menos dos criterios de diagnóstico, a saber, los criterios RegiSCAR [14] y los criterios del grupo de consenso japonés. [15] Estos dos conjuntos de criterios se detallan en la siguiente tabla.
Los fármacos que comúnmente inducen el síndrome DRESS, ordenados según la acción clínica prevista, incluyen los siguientes: [4] [16] [17] [18] [19] [20] [21]
Los medicamentos asociados con el desarrollo del síndrome DRESS suelen ser populares, ampliamente utilizados y/o clínicamente importantes para el control de ciertas enfermedades. Esto es evidente en los medicamentos más comúnmente citados que causan el síndrome DRESS, a saber, alopurinol , sulfasalazina y minociclina , así como en causas prominentes pero menos comúnmente citadas del trastorno, como el ranelato de estroncio , la leflunomida , la dapsona y los antiinflamatorios no esteroides ( diclofenaco , celecoxib , ibuprofeno y fenilbutazona ). [9]
Los estudios han demostrado que ciertas poblaciones que expresan serotipos particulares (es decir, alelos) de HLA-A, HLA-B y/o HLA-C tienen un mayor riesgo de desarrollar el síndrome DRESS en respuesta a medicamentos específicos. Estas asociaciones incluyen las siguientes: [4] [22]
Al igual que otros trastornos SCAR inducidos por fármacos, el síndrome DRESS es una reacción de hipersensibilidad de tipo IV en la que un fármaco o su metabolito estimula las células T citotóxicas (es decir, las células T CD8 + ) o las células T auxiliares (es decir, las células T CD4 + ) para iniciar reacciones autoinmunes que atacan a los tejidos propios. El síndrome DRESS es una reacción SCAR de tipo IV, subtipo IVb. Esto contrasta con SJS, SJS/NET y TEN que son reacciones de tipo IV, subtipo IVc y AGEP que es una reacción de tipo IV subtipo IVd. Por lo tanto, el síndrome DRESS se diferencia de los otros trastornos SCAR en que implica la acción lesiva de los tejidos de las células CD4 + y la acción lesiva de las células y los tejidos de los eosinófilos, así como la liberación de las siguientes citocinas: interleucinas 5 y 13 que simulan el crecimiento, la longevidad y la activación de los eosinófilos; Interleucina 4 que promueve la diferenciación de células T auxiliares ingenuas en células auxiliares Th 2 que luego sirven para activar los eosinófilos, así como otros tipos de células proinflamatorias; IFNγ que activa los macrófagos e induce la expresión de moléculas MHC de clase II; y TNFα que promueve la inflamación pero también tiene acciones destructoras de células. [26] [27] [28]
Al igual que otros fármacos que inducen SCAR, los fármacos que inducen el síndrome DRESS o sus metabolitos estimulan las células T CD8 + o CD4 + para iniciar respuestas autoinmunes. Los estudios indican que el mecanismo por el cual un fármaco o sus metabolitos logran esta estimulación implica subvertir las vías de presentación de antígenos del sistema inmunitario innato . El fármaco o metabolito se une covalentemente con una proteína huésped para formar un epítopo no propio, relacionado con el fármaco . Una célula presentadora de antígeno (APC) absorbe estas proteínas alteradas; las digiere en pequeños péptidos; coloca los péptidos en un surco en el componente de antígeno leucocitario humano (es decir, HLA) de su complejo principal de histocompatibilidad (es decir, MHC); y presenta los péptidos asociados al MHC al receptor de células T en las células T CD8 + o CD4 + . Los péptidos que expresan un epítopo no propio relacionado con un fármaco en sus proteínas HLA-A , HLA-B , HLA-C , HLA-DM , HLA-DO , HLA-DP , HLA-DQ o HLA-DR pueden unirse a un receptor de células T para estimular a la célula T progenitora portadora del receptor para que inicie ataques a los tejidos propios. Alternativamente, un fármaco o metabolito puede estimular estas células T insertándose en el surco de una proteína HLA para que actúe como un epítopo no propio o unirse fuera de este surco para alterar una proteína HLA de modo que forme un epítopo no propio. Sin embargo, es importante destacar que los epítopos no propios deben unirse a serotipos HLA específicos para estimular las células T. Dado que la población humana expresa unos 13.000 serotipos HLA diferentes, mientras que un individuo expresa sólo una fracción de ellos, y dado que un fármaco o metabolito inductor de DRESS interactúa sólo con uno o unos pocos serotipos HLA, la capacidad de un fármaco para inducir SCAR se limita a aquellos individuos que expresan los serotipos HLA a los que se dirige el fármaco o su metabolito. [28] [29] Por lo tanto, sólo unos pocos individuos están predispuestos a desarrollar SCAR en respuesta a un fármaco en particular sobre la base de su expresión de serotipos HLA. [30] Los estudios han identificado varios serotipos HLA asociados con el desarrollo del síndrome DRESS en respuesta a ciertos fármacos, han desarrollado pruebas para identificar a los individuos que expresan algunos de estos serotipos y, por lo tanto, han identificado a los individuos que deberían evitar ciertos fármacos inductores del síndrome DRESS. [26] [31]
Un fármaco o su metabolito también puede estimular las células CD8 + o CD4 + para iniciar respuestas autoinmunes al unirse directamente a los receptores de células T en estas células T. Nuevamente, esta unión parece desarrollarse solo en ciertos receptores de células T. Dado que los genes para estos receptores están altamente editados , es decir, alterados para codificar proteínas con diferentes secuencias de aminoácidos, y dado que la población humana puede expresar más de 100 billones de receptores de células T diferentes (es decir, diferentes secuencias de aminoácidos) mientras que un individuo expresa solo una fracción de estos, la capacidad de un fármaco o su metabolito para inducir el síndrome DRESS al interactuar con un receptor de células T se limita a aquellos individuos cuyas células T expresan un receptor de células T que puede interactuar con el fármaco o su metabolito. [28] [22] Por lo tanto, solo algunos individuos raros están predispuestos a desarrollar un trastorno SCAR en respuesta a un fármaco en particular sobre la base de su expresión de tipos de receptores celulares específicos. [30] Si bien la evidencia que respalda estas ideas es limitada, un estudio identificó la presencia preferencial del TCR-Vb y la región 3 determinante de complementariedad en los receptores de células T que se encuentran en las células T de las ampollas de pacientes con síndrome DRESS inducido por alopurinol. Este hallazgo es compatible con la noción de que tipos específicos de receptores de células T están involucrados en el desarrollo de SCAR inducidos por fármacos específicos. [31]
Se ha descubierto que en los casos del síndrome DRESS se producen variaciones en la ADME , es decir, la eficiencia de un individuo para absorber , distribuir , metabolizar y excretar un fármaco. Estas variaciones influyen en los niveles y la duración de un fármaco o metabolito de un fármaco en los tejidos y, por lo tanto, afectan a la capacidad del fármaco o metabolito del fármaco para evocar el síndrome DRESS. [3] Por ejemplo, el gen CYP2C9 codifica CYP2C9, una enzima del citocromo P450 que metaboliza varias sustancias, incluida la fenitoína. La variante CYP2CP*3 de CYP29C tiene una actividad catalítica reducida; los individuos que expresan esta variante muestran una mayor incidencia de desarrollar el síndrome DRESS cuando toman fenitoína, aparentemente debido a los aumentos en los niveles del fármaco en sangre y tejido. En un segundo ejemplo de un defecto ADME de base genética que causa SCAR, los individuos japoneses que portan variantes de acetilación lenta del gen N-acetiltransferasa 2 (NAT2), a saber, NAT2*6A y NAT2*7B, acetilan sulfasalazina más lentamente que los individuos homocigotos para el gen de tipo salvaje. Los individuos que expresan las variantes NAT2*6A y NAT2*7 tienen un mayor riesgo de desarrollar reacciones similares al síndrome DRESS a este fármaco antiinflamatorio . [9] Los factores ADME no genéticos también se asocian con un mayor riesgo de desarrollar el síndrome DRESS. El alopurinol se metaboliza a oxipurinol , un producto con una tasa de excreción renal mucho más lenta que su compuesto original. La insuficiencia renal se asocia con niveles sanguíneos anormalmente altos de oxipurinol y un mayor riesgo de desarrollar el síndrome DRESS, en particular las formas más graves de este trastorno. También se ha sugerido que la disfunción del riñón y del hígado promueve este trastorno en respuesta a otros fármacos debido a la acumulación de fármacos o metabolitos inductores de SCAR en la sangre y los tejidos. [3] [32] [33] Actualmente, se sospecha que la expresión de proteínas HLA particulares y receptores de células T interactúan con factores ADME para promover SCAR particularmente en sus formas más graves. [3]
Durante la progresión del síndrome DRESS, ciertos virus que previamente infectaron a un individuo y luego se volvieron latentes se reactivan y proliferan. Los virus que se sabe que hacen esto incluyen ciertos miembros de la familia Herpesviridae de virus del herpes, a saber, el virus de Epstein-Barr , el virus del herpes humano 6 , el virus del herpes humano 7 y el citomegalovirus . Las personas con síndrome DRESS pueden presentar una reactivación secuencial de estos cuatro virus, típicamente en el orden que se acaba de dar. La reactivación de estos virus se asocia con un brote de los síntomas, un curso prolongado y una mayor gravedad de la enfermedad que incluye una afectación significativa de órganos y el desarrollo de ciertas enfermedades autoinmunes , a saber, lupus eritematoso sistémico , tiroiditis autoinmune y diabetes mellitus tipo 1. Si bien se ha sugerido que estas reactivaciones virales, en particular del virus del herpes humano 6, son un factor importante en la patogénesis del síndrome DRESS, los estudios hasta la fecha no han determinado claramente si son una causa o simplemente una consecuencia de la lesión tisular mediada por células T. [3] [4]
En la actualidad, se recomienda realizar un cribado de la expresión de determinados alelos HLA en individuos antes de iniciar el tratamiento de pacientes con fármacos inductores de DRESS. Estas recomendaciones suelen aplicarse solo a poblaciones específicas que tienen una probabilidad significativa de expresar el alelo indicado, ya que el cribado de poblaciones con incidencias extremadamente bajas de expresión de un alelo se considera ineficaz en términos de costo. [34] Los individuos que expresan el alelo HLA asociado con la sensibilidad a un fármaco indicado no deben ser tratados con el fármaco. Estas recomendaciones incluyen: [3] [35]
Actualmente se están realizando ensayos para evaluar la capacidad de la detección genética para prevenir el síndrome DRESS en el caso de dapsona y HLA-B*13:01 en China e Indonesia. Se están realizando ensayos similares en Taiwán para prevenir el síndrome DRESS inducido por fenitoína en individuos que expresan el alelo CYP2C9*3 de CYP2C9, así como una serie de alelos HLA. [35]
La interrupción inmediata del fármaco o fármacos causantes es el primer paso fundamental en el tratamiento de cualquier trastorno SCAR. En el pasado, el tratamiento principal de los casos graves del síndrome DRESS era el uso, a menudo en dosis altas, de glucocorticoides sistémicos , basándose en las acciones antiinflamatorias de estos fármacos para suprimir el daño tisular inducido por los eosinófilos y las células T causado por el trastorno. Sin embargo, no ha habido ensayos controlados aleatorizados que informen sobre el uso sistémico de estos fármacos. Más bien, hay sugerencias de que el tratamiento con glucocorticoides sistémicos se asocia con una mayor incidencia de recaída en comparación con el tratamiento con glucocorticoides tópicos y puede estar asociado con una mayor tasa de infecciones oportunistas . En consecuencia, los casos menos graves de este trastorno pueden tratarse mejor de forma conservadora con apoyo general y, cuando sea necesario, glucocorticoides tópicos. Los casos más graves, en particular los que implican una afectación significativa de órganos internos, pueden requerir corticosteroides sistémicos y esfuerzos para apoyar las disfunciones cardíacas, renales, pulmonares u otras disfunciones orgánicas. [4] [28]
El síndrome DRESS es uno de los varios términos que se han utilizado para describir una reacción idiosincrásica grave a un fármaco que se caracteriza por una larga latencia de aparición después de la exposición al medicamento agresor, una erupción cutánea, afectación de órganos internos, anomalías hematológicas y enfermedad sistémica. Otros nombres y acrónimos sinónimos incluyen síndrome de hipersensibilidad inducida por fármacos (DIHS o DHiS), síndrome de hipersensibilidad a anticonvulsivos, síndrome de hipersensibilidad multiorgánica retardada inducida por fármacos, pseudolinfoma inducido por fármacos, síndrome de hipersensibilidad a anticonvulsivos , síndrome de hipersensibilidad al alopurinol , síndrome de dapsona y síndrome de hipersensibilidad a dapsona . [1] [4] [5] [6]