El síndrome de Luján-Fryns ( LFS ) es un trastorno genético ligado al cromosoma X que causa discapacidad intelectual leve a moderada y características descritas como hábito marfanoide , refiriéndose a un grupo de características físicas similares a las encontradas en el síndrome de Marfan . [4] [5] Estas características incluyen una estatura alta y delgada y extremidades largas y delgadas. [5] El LFS también se asocia con psicopatología y anomalías del comportamiento , y presenta una serie de malformaciones que afectan el cerebro y el corazón . [6] [7] [8] El trastorno se hereda de manera dominante ligada al cromosoma X y se atribuye a una mutación sin sentido en el gen MED12 . [3] Actualmente no existe ningún tratamiento o terapia para el mal funcionamiento subyacente del MED12 , y la causa exacta del trastorno sigue sin estar clara. [9]
La discapacidad intelectual en el síndrome de Down suele variar de leve a moderada, pero también se han notificado casos graves. [10] [11] Una anomalía cerebral relativamente común observada en el síndrome de Down es la agenesia del cuerpo calloso , un error del desarrollo embrionario en el que el cuerpo calloso (una estructura del cerebro de los mamíferos compuesta de nervios que permite la comunicación entre los hemisferios cerebrales izquierdo y derecho ) no está presente. [7] [12] Entre una serie de efectos neurológicos adversos que a veces se encuentran con la ausencia del cuerpo calloso, se ha demostrado que la discapacidad intelectual ocurre a una tasa de aproximadamente el 73 por ciento. [12] Sin embargo, no se ha sugerido una correlación entre la agenesia del cuerpo calloso y la discapacidad intelectual en el síndrome de Down. [13]
La psicopatología y las anomalías conductuales relacionadas se observan típicamente en el LFS y pueden considerarse en el diagnóstico del trastorno. [7] El más común de estos en el LFS es un trastorno del espectro similar al autismo , y el LFS se considera uno de varios trastornos genéticos asociados con el autismo . [7] [14] Otras alteraciones de la psicopatología con manifestaciones conductuales que se han observado en el SLF incluyen: conducta psicótica , [15] esquizofrenia , [16] hiperactividad y trastorno por déficit de atención con hiperactividad , [13] [17] agresión , [17] trastorno negativista desafiante , [13] [18] trastorno obsesivo compulsivo , [13] timidez extrema , [17] discapacidad de aprendizaje , [13] deterioro cognitivo , [13] déficit de memoria a corto plazo , [13] baja tolerancia a la frustración , [13] disfunción social , [13] falta de control de los impulsos , [13] trastorno alimentario y desnutrición asociada , atribuida a pérdida psicógena del apetito ; [6] y piromanía . [7] [13] [18]
Si bien es de esperar que se presenten afecciones psiquiátricas como estas en el síndrome de LFS, también ha habido casos del trastorno con cierta preservación de las capacidades mentales y conductuales, como la resolución de problemas , el razonamiento y la inteligencia normal . [19]
La psicopatología del síndrome de Down generalmente presenta esquizofrenia. [16] Cuando se diagnostica esquizofrenia en un individuo que se sabe que padece discapacidad intelectual, el síndrome de Down puede considerarse en el diagnóstico diferencial de la esquizofrenia, con confirmación de la causa mediante métodos de evaluación psiquiátrica y genética apropiados. [16]
El síndrome de Marfan se distingue clínicamente de otras formas de discapacidad intelectual ligadas al cromosoma X por la presencia concomitante de un hábito marfanoide. [10] El hábito marfanoide describe un grupo de características físicas comunes al síndrome de Marfan. [5] Incluyendo el síndrome de Marfan y el síndrome de Marfan, las características marfanoides de este tipo también se han observado en varios otros trastornos, uno de los cuales es la neoplasia endocrina múltiple tipo 2. [ 20]
En el síndrome de LFS, las características específicas identificadas como marfanoide incluyen: una cara larga y estrecha ; [5] [9] estatura alta y delgada ; [3] [9] extremidades , dedos de manos y pies largos y delgados (similares a la aracnodactilia ) [3] [21] [22] con hiperextensibilidad articular , [17] hallux valgus (los dedos gordos de los pies) acortados y segundos dedos de los pies largos. [9]
El diagnóstico del hábito marfanoide en el síndrome de Down suele retrasarse porque muchos de los rasgos y características físicas asociadas con él no suelen ser evidentes hasta la adolescencia . [2]
Las características craneofaciales y otras del LFS incluyen: hipoplasia maxilar (subdesarrollo del hueso maxilar superior ), [9] una mandíbula pequeña (hueso maxilar inferior) y mentón retraído , [3] [17] un paladar arqueado (el techo de la boca), con apiñamiento y desalineación de los dientes superiores ; [5] [7] macrocefalia ( cráneo agrandado ) con una frente prominente , [3] [9] habla hipernasal ( voz ), [5] [7] una nariz larga con un puente nasal alto y estrecho ; [9] un filtrum profundo y corto (la hendidura en el labio superior, debajo de la nariz), [9] orejas de implantación baja con cierta retroversión aparente , [9] hipotonía (disminución del tono muscular ), [3] pectus excavatum (una malformidad del tórax ), [9] tamaño testicular ligeramente agrandado a normal en los varones, [9] [17] y convulsiones . [9]
El habla hipernasal, o "hipernasalidad", es principalmente el resultado de una insuficiencia velofaríngea , una aberración a veces congénita en la que el esfínter velofaríngeo permite que entre demasiado aire en la cavidad nasal durante el habla. [23] [24] En el SLF, la hipernasalidad también puede ser causada por la incapacidad del paladar blando y la úvula para alcanzar la pared posterior de la faringe (la cavidad interior de la garganta donde generalmente ocurre la deglución ) durante el habla, una condición que puede estar asociada con un paladar hendido submucoso . [13] [25]
Se han observado varias características que afectan al corazón en varios casos de LFS, siendo la más significativa la dilatación de la raíz aórtica , una sección de la aorta ascendente . [8] La dilatación (agrandamiento) de la raíz aórtica se asocia con un riesgo mucho mayor de disección de la pared aórtica , lo que resulta en un aneurisma aórtico . [26] Como esto presenta una posible consecuencia potencialmente mortal de LFS, se implementan métodos de evaluación cardíaca de rutina como el ecocardiograma cuando se diagnostica el trastorno por primera vez, junto con exploraciones de resonancia magnética del cerebro para detectar la agenesia sospechada del cuerpo calloso. [7] Los efectos adicionales sobre el corazón que se han informado con LFS son el defecto del tabique ventricular y atrial . [8] [17]
Una mutación sin sentido en el gen MED12 , ubicado en el cromosoma X humano , se ha establecido como la causa del LFS. [3] [27] Las mutaciones sin sentido son mutaciones puntuales genéticas en las que un solo nucleótido en la secuencia genética se intercambia con otro. Esto conduce a una sustitución errónea de un aminoácido particular en la secuencia de la proteína durante la traducción . La mutación sin sentido en el gen MED12 , que causa el LFS, se identifica como p.N1007S. [3] Esto indica que el aminoácido asparagina , normalmente ubicado en la posición 1007 a lo largo de la secuencia de MED12 , ha sido reemplazado por error por serina . [27] Esta mutación en MED12 causa una expresión y actividad incorrecta de la proteína que codifica, lo que resulta en el trastorno. [3] [9]
MED12, o mediador de la transcripción de la ARN polimerasa II, subunidad 12 homóloga de S. cerevisiae , es una de varias subunidades en el complejo mediador de mamíferos , que regula la ARN polimerasa II durante la transcripción del ARNm . [28] [29]
El complejo Mediator es necesario para la transcripción de la polimerasa II y actúa como un puente entre la enzima polimerasa II y diferentes factores de transcripción específicos de genes. El Mediator puede contener hasta 30 subunidades, pero algunas de las subunidades solo son necesarias para la regulación de la transcripción en tejidos o células particulares. [30] Actualmente, el mecanismo exacto por el cual la disfunción de MED12 da lugar a LFS y sus características físicas y neuropsicopáticas asociadas no está claro. El hábito marfanoide, un paladar muy arqueado y varias otras características de LFS se pueden encontrar en el síndrome de Marfan, un trastorno del tejido conectivo . [4] El hallazgo de dilatación de la raíz aórtica en ambos trastornos sugiere que una mutación en un gen regulador del tejido conectivo no especificado puede contribuir a la etiología de LFS. [1] [5] [8] [13]
Se han obtenido varios resultados experimentales interesantes estudiando las mutaciones de MED12 en el pez cebra , un modelo animal que representa a los vertebrados . [31] [32] [33] En el pez cebra, se encontró que una mutación en MED12 era responsable del mutante inmóvil ( mot ). El pez cebra con la mutación mot tiene defectos neuronales y cardiovasculares, aunque no todos los tipos de neuronas están afectados. La introducción del ARNm de MED12 humano en el pez cebra restaura el desarrollo normal. [34] MED12 también es un coactivador crítico para el gen SOX9 , que está involucrado en la regulación del desarrollo de neuronas, cartílago y hueso . En el pez cebra, los defectos de MED12 causan un mal desarrollo de las estructuras embrionarias de los vertebrados, como la cresta neural , lo que alteraría la función de los sistemas nerviosos autónomo y periférico ; y también causan malformaciones de los tipos de células que sirven como precursores del cartílago y el hueso , como los osteocitos . [34] [35] [36] Algunas características encontradas en LFS, como la agenesia del cuerpo calloso y las anomalías craneofaciales relacionadas con el cartílago, son similares a los defectos encontrados en el pez cebra con MED12 y mutaciones asociadas. [3]
El síndrome de Luján-Fryns se hereda de forma dominante ligada al cromosoma X. [9] [13] [37] Esto significa que el gen defectuoso responsable del trastorno ( MED12 ) se encuentra en el cromosoma X, y solo una copia del gen defectuoso es suficiente para causar el trastorno cuando se hereda de un progenitor que tiene el trastorno. Los varones normalmente son hemicigotos para el cromosoma X, ya que tienen solo una copia. Como resultado, los trastornos dominantes ligados al cromosoma X suelen mostrar una mayor expresividad en varones que en mujeres. Se cree que este fenómeno ocurre con el síndrome de Luján-Fryns. [13] [37]
Como el cromosoma X es uno de los cromosomas sexuales (el otro es el cromosoma Y ), la herencia ligada al cromosoma X está determinada por el cariotipo del progenitor portador de un gen específico y, a menudo, puede parecer compleja. Esto se debe a que, por lo general, las mujeres tienen dos copias del cromosoma X, mientras que los hombres tienen solo una copia. La diferencia entre los patrones de herencia dominante y recesiva también influye en la determinación de las probabilidades de que un niño herede un trastorno ligado al cromosoma X de su ascendencia.
En el caso del síndrome de Litsch-Schmidt, se sospechó una herencia dominante ligada al cromosoma X, ya que los hermanos varones y mujeres de una misma familia presentaban el trastorno. [13] [37] Un escenario como este también sería posible con una herencia recesiva ligada al cromosoma X , pero en este informe de caso particular, se creía que la niña era una heterocigota manifestante [13] [37] que portaba una copia del gen mutado.
También se han notificado casos esporádicos de LFS, en los que el trastorno está presente en un individuo sin antecedentes familiares del mismo, en un pequeño número de varones afectados. [13] [15] [38]
Se encontró que un individuo que presentaba discapacidad intelectual y otros síntomas similares al SLF tenía una deleción terminal de la región subtelomérica en el brazo corto del cromosoma 5. [ 25] La deleción de esta área del cromosoma 5 está asociada con discapacidad intelectual, comportamiento psicótico, autismo, macrocefalia y habla hipernasal, así como el trastorno síndrome del maullido del gato . [25] [39] Fryns (2006) sugiere que se debe realizar un examen detallado del cromosoma 5 con FISH como parte del diagnóstico diferencial del SLF. [9]
Las mutaciones en el gen UPF3B , que también se encuentra en el cromosoma X, son otra causa de discapacidad intelectual ligada al cromosoma X. [40] UPF3B es parte del complejo de desintegración del ARNm mediada por sinsentidos (NMD), que realiza la vigilancia del ARNm , detectando secuencias de ARNm que han sido truncadas erróneamente (acortadas) por la presencia de mutaciones sin sentido . [41] Las mutaciones en UPF3B alteran y previenen la función normal de la vía NMD, lo que resulta en la traducción y expresión de secuencias de ARNm truncadas en proteínas disfuncionales que pueden estar asociadas con errores de desarrollo y discapacidad intelectual. [41] [42] Se encontró que individuos de dos familias diagnosticadas con LFS y una familia con FGS tenían mutaciones en UPF3B , lo que confirma que las presentaciones clínicas de las diferentes mutaciones pueden superponerse. [42]
Aunque generalmente se sospecha LFS cuando se observan discapacidad intelectual y hábito marfanoide juntos en un paciente, el diagnóstico de LFS se puede confirmar por la presencia de la mutación sin sentido p.N1007S en el gen MED12 . [3] [9] [10]
En el diagnóstico diferencial del síndrome de Falopio, otro trastorno que presenta algunas características y síntomas del síndrome de Falopio y que también está asociado con una mutación sin sentido de MED12 es el síndrome de Opitz-Kaveggia (FGS). [3] [43] Las características comunes compartidas tanto por el síndrome de Falopio como por el síndrome de Falopio incluyen discapacidad intelectual ligada al cromosoma X, hiperactividad, macrocefalia, agenesia del cuerpo calloso e hipotonía. [3] Las características notables del FGS que no se han informado con el síndrome de Falopio incluyen locuacidad excesiva, fortaleza constante en las habilidades de socialización, ano imperforado (oclusión del ano ) e hipertelorismo ocular ( ojos extremadamente separados ). [44] [45]
Mientras que LFS está asociado con la mutación sin sentido p.N1007S, FGS está asociado con la mutación sin sentido p.R961W. [3] [46] Como ambos trastornos se originan a partir de un tipo idéntico de mutación en el mismo gen, mientras que exhiben características similares, pero distintas; LFS y FGS se consideran alélicos . [3] [9] [13] [43] En el contexto de MED12 , esto sugiere que el fenotipo de cada trastorno está relacionado con la forma en que sus respectivas mutaciones alteran la secuencia de MED12 y su función. [3] [27] [43]
Si bien no existe un tratamiento específico para la causa genética subyacente del síndrome de Down, se pueden considerar procedimientos correctivos, medidas de intervención preventiva y terapias para el tratamiento y manejo de los numerosos problemas craneofaciales, ortopédicos y psiquiátricos asociados con el trastorno. Los problemas más urgentes, como la afectación cardíaca o las convulsiones epilépticas, se deben examinar y controlar de manera rutinaria. Se debe brindar una atención minuciosa y un seguimiento especializado, que incluya métodos y terapias de evaluación neuropsicológica y educación especial, para diagnosticar y prevenir los trastornos psiquiátricos y los problemas de conducta relacionados, como la psicosis y los estallidos de agresión. [9]
El síndrome de Luján-Fryns es un síndrome dominante ligado al cromosoma X poco frecuente y es más común en varones que en mujeres. Su prevalencia en la población general aún no se ha determinado. [9]
El síndrome de Lujan-Fryns debe su nombre a los médicos J. Enrique Lujan y Jean-Pierre Fryns. [21] La observación inicial de una supuesta discapacidad intelectual ligada al cromosoma X con características marfanoides y efectos craneofaciales como un paladar muy arqueado fue descrita por Lujan et al. en 1984. [17] En el informe, se observaron cuatro miembros varones afectados de una gran familia consanguínea. [ 3 ] [13] [17] Fryns et al. informaron, a partir de 1987 , de investigaciones adicionales sobre discapacidad intelectual combinada ligada al cromosoma X y hábito marfanoide en otras familias, incluidos dos hermanos. [5] El trastorno pronto se conoció como síndrome de Lujan-Fryns. [37]
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