El factor de necrosis tumoral ( TNF ), anteriormente conocido como TNF-α , es un mensajero químico producido por el sistema inmunológico que induce inflamación. [5] El TNF es producido principalmente por macrófagos activados e induce inflamación al unirse a sus receptores en otras células. [6] Es un miembro de la superfamilia del factor de necrosis tumoral , una familia de proteínas transmembrana que son citocinas , mensajeros químicos del sistema inmunológico. [7] La producción excesiva de TNF juega un papel crítico en varias enfermedades inflamatorias, y los medicamentos bloqueadores del TNF a menudo se emplean para tratar estas enfermedades. [8]
El TNF es producido principalmente por macrófagos, pero también se produce en varios otros tipos de células, como las células T , las células B , las células dendríticas y los mastocitos . Se produce rápidamente en respuesta a patógenos, citocinas y factores estresantes ambientales. [9] El TNF se produce inicialmente como una proteína transmembrana de tipo II (tmTNF), que luego es escindida por la enzima convertidora de TNF alfa (TACE) en una forma soluble (sTNF) y secretada de la célula. [10] Tres moléculas de TNF se ensamblan para formar un homotrímero activo , mientras que las moléculas de TNF individuales son inertes. [10]
Cuando el TNF se une a sus receptores, el receptor del factor de necrosis tumoral 1 (TNFR1) y el receptor del factor de necrosis tumoral 2 (TNFR2), se desencadena una vía de señales dentro de la célula diana, lo que da como resultado una respuesta inflamatoria. El sTNF solo puede activar el TNFR1, mientras que el tmTNF puede activar tanto el TNFR1 como el TNFR2, [6] así como desencadenar vías de señalización inflamatoria dentro de su propia célula. [11] Los efectos del TNF en el sistema inmunológico incluyen la activación de los glóbulos blancos, la coagulación sanguínea , la secreción de citocinas y la fiebre . [5] El TNF también contribuye a la homeostasis en el sistema nervioso central . [12]
Las enfermedades inflamatorias como la artritis reumatoide , la psoriasis y la enfermedad inflamatoria intestinal pueden tratarse eficazmente con medicamentos que inhiben la unión del TNF a sus receptores. [8] El TNF también está implicado en la patología de otras enfermedades, incluido el cáncer , la fibrosis hepática y el Alzheimer , aunque la inhibición del TNF aún debe mostrar beneficios definitivos. [13]
En la década de 1890, William Coley observó que las infecciones agudas podían provocar la regresión de los tumores, lo que le llevó a utilizar toxinas bacterianas como tratamiento contra el cáncer. En 1944, se aisló la endotoxina de las toxinas bacterianas de Coley como la sustancia responsable del efecto anticancerígeno. En particular, la endotoxina podía provocar la regresión de los tumores cuando se inyectaba en ratones con cánceres inducidos experimentalmente. En 1975, Carswell et al. descubrieron que la endotoxina no causaba directamente la regresión de los tumores, sino que inducía a los macrófagos a secretar una sustancia que provoca hemorragias y necrosis tumoral, denominada "factor de necrosis tumoral". [6]
En la década de 1980, el TNF fue purificado, secuenciado y clonado en bacterias. Los estudios sobre el TNF recombinante confirmaron el potencial anticancerígeno del TNF, pero este optimismo se desvaneció cuando se descubrió que las inyecciones de TNF inducían un choque endotóxico. También se descubrió que el TNF era la misma proteína que la caquectina, conocida por causar atrofia muscular en ratones. Estos hallazgos demostraron que el TNF podría ser perjudicial en cantidades excesivas. En 1992, se descubrió que los anticuerpos contra el TNF reducían la inflamación articular en ratones, lo que reveló el papel del TNF en las enfermedades inflamatorias. Esto condujo a la aprobación de la primera terapia anti-TNF para la artritis reumatoide en 1998. [6]
En 1985, se descubrió que el TNF tenía una similitud secuencial y funcional significativa con la linfotoxina , una citocina descubierta previamente . Esto llevó a cambiar el nombre del TNF a TNF-α y el de la linfotoxina a TNF-β. Sin embargo, en 1993, se descubrió una proteína con una similitud cercana con la linfotoxina, denominada linfotoxina-β . En 1998, en el Séptimo Congreso Internacional del TNF, el TNF-β fue renombrado oficialmente como linfotoxina-α, mientras que el TNF-α fue renombrado nuevamente como TNF. Sin embargo, algunos artículos continúan usando el término TNF-α. [14]
Se cree que los genes TNF y linfotoxina-α descienden de un gen ancestral común que se desarrolló temprano en la evolución de los vertebrados, antes de que los Agnatha y los Gnathostomata se separaran. Este gen ancestral se eliminó del ancestro Agnatha pero persistió en el ancestro Gnathostomata. Durante la evolución de los gnatóstomos, este gen ancestral se duplicó en los genes TNF y linfotoxina-α. [15] Por lo tanto, mientras que el gen ancestral se encuentra en una variedad de especies de gnatóstomos, solo un subconjunto de especies de gnatóstomos contiene un gen TNF. Se ha descubierto que algunas especies de peces, como Danio , contienen duplicados del gen TNF. [15]
El gen TNF es muy similar entre los mamíferos, con un rango de 233 a 235 aminoácidos. [16] La región promotora proximal de TNF también está altamente conservada entre los mamíferos, y es casi idéntica entre los primates superiores . [9] La similitud del gen TNF entre los peces es menor, con un rango de 226 a 256 aminoácidos. Al igual que el TNF de los mamíferos, se ha demostrado que el gen TNF de los peces es estimulado en los macrófagos por antígenos . [16] Todos los genes TNF tienen un módulo C-terminal altamente conservado conocido como el dominio de homología TNF, debido a su importante papel en la unión del TNF a sus receptores. [15]
El gen TNF humano está localizado en el cromosoma 6p 21.3, en la región de clase III del complejo mayor de histocompatibilidad , donde se encuentran muchos genes del sistema inmunológico. La región de clase III está intercalada entre el locus HLA-DR en el lado centromérico y el locus HLA-B en el lado telomérico. El gen TNF está a 250 kilobases del locus HLA-B y a 850 kilobases del locus HLA-DR. El gen TNF se encuentra 1100 kilobases aguas abajo del gen de la linfotoxina-α . [17]
El TNF se produce rápidamente en respuesta a muchos estímulos por múltiples tipos de células. Los tipos de células que expresan TNF incluyen células T , células B , macrófagos , mastocitos , células dendríticas y fibroblastos , y los estímulos que activan el gen TNF incluyen sustancias patógenas, citocinas de otras células inmunes y estresores ambientales. Algunas de estas citocinas incluyen interleucina-1 , interleucina-2 , interferón-γ y el propio TNF. La transcripción de TNF se activa por una variedad de vías de señalización y factores de transcripción, dependiendo del tipo de célula y el estímulo. La transcripción de TNF no depende de la síntesis de nuevas proteínas, lo que permite la activación rápida del gen. [9]
La expresión del gen TNF está regulada por una región promotora proximal que consta de aproximadamente 200 pares de bases. La mayoría de los sitios de unión dentro de la región promotora proximal pueden reconocer múltiples factores de transcripción, lo que permite que el TNF se active mediante una variedad de vías de señalización. A medida que los factores de transcripción se unen a la región promotora, también se unen a los coactivadores, ensamblándose en una gran estructura conocida como potenciador . La composición del potenciador depende de factores ambientales dentro de la célula, en particular el factor nuclear de células T activadas (NFAT). [9]
La expresión de TNF también está regulada por la estructura del ADN. El ADN está enrollado alrededor de las histonas , que se aflojan por acetilación y se condensan por metilación . Las proteínas que acetilan histonas en el promotor de TNF, en particular la proteína de unión a CREB en las células T, a menudo son fundamentales para la expresión de TNF. Por el contrario, varios tipos de células que no expresan TNF están altamente metilados en las histonas del promotor de TNF. Las interacciones intracromosómicas de largo alcance también pueden regular la expresión de TNF. En las células T activadas, el ADN que rodea al promotor de TNF se circulariza, acercando los complejos promotores y mejorando la eficiencia de la transcripción. [9]
La región transcrita contiene 4 exones separados por 3 intrones , para un total de 2.762 pares de bases en la transcripción primaria y 1.669 pares de bases en el ARNm. [19] El ARNm consta de cuatro regiones: la región no traducida 5' , que no está incluida en la proteína TNF; la porción transmembrana, que está presente en el TNF transmembrana pero no en el TNF soluble; la porción soluble; y la región no traducida 3' . Más del 80% de la porción soluble está contenida en el último exón, mientras que la porción transmembrana está contenida en los dos primeros exones. La región no traducida 3' contiene un elemento rico en AU (ARE) que regula la traducción del TNF. [20] En macrófagos no estimulados, varias proteínas se unen al ARE para desestabilizar el ARNm del TNF, suprimiendo la traducción del TNF. Tras la activación, la traducción del TNF no se suprime. [21]
El TNF se produce inicialmente como una proteína transmembrana (tmTNF) que consta de 233 aminoácidos. El tmTNF se une tanto a TNFR1 como a TNFR2, pero su actividad está mediada principalmente por TNFR2. Al unirse a un receptor, el tmTNF también activa vías de señalización dentro de su propia célula. El tmTNF es escindido por la enzima convertidora de TNF alfa (TACE), que hace que se secrete la porción extracelular. Después de la escisión, el tmTNF restante es escindido nuevamente por SPPL2B , lo que hace que la porción intracelular se transloque al núcleo. Allí, se cree que regula la producción de citocinas, como desencadenar la expresión de interleucina-12 . [10]
La porción extracelular secretada, denominada sTNF, consta de 157 aminoácidos. [22] A diferencia del tmTNF, el sTNF solo puede unirse al TNFR1. [10] La estructura secundaria del sTNF consiste principalmente en cadenas alternas que se unen en dos láminas, conocidas como láminas β antiparalelas . Las dos láminas están dispuestas una sobre la otra, formando una forma de cuña conocida como sándwich β antiparalelo . Sorprendentemente, esta estructura es similar a las que se observan en las capas de los virus. Los últimos 9 residuos del extremo C están bloqueados en la cadena media de la lámina inferior y son necesarios para la bioactividad. [22]
Tanto el tmTNF como el sTNF son bioactivos únicamente como homotrímeros , mientras que los monómeros individuales son inactivos. [10] La velocidad a la que se desmontan los trímeros de TNF es constante, mientras que la velocidad a la que se ensamblan los trímeros de TNF aumenta con la concentración de TNF. Esto hace que el TNF esté compuesto principalmente de trímeros en altas concentraciones, mientras que el TNF está compuesto principalmente de monómeros y dímeros en bajas concentraciones. [23] La coexistencia de dímeros y trímeros de TNF en equilibrio dinámico sugiere que el TNF podría ser una morfeína . [24] Las moléculas pequeñas que estabilizan los dímeros de TNF y evitan el ensamblaje de trímeros de TNF presentan un mecanismo potencial para inhibir el TNF. [25]
El TNF es un mediador central de la respuesta inmune innata del cuerpo . [5] Al unirse a los receptores TNFR1 y TNFR2 , el TNF puede inducir la supervivencia celular o la muerte celular en una célula diana. La respuesta de supervivencia celular incluye la proliferación celular y la activación de señales inflamatorias, mientras que la respuesta de muerte celular puede ser apoptosis , la muerte controlada de la célula, o necroptosis , una muerte menos controlada que causa inflamación e interferencia en el tejido circundante. El TNF induce la supervivencia celular por defecto, pero la muerte celular puede ser inducida por factores como la interrupción de las vías inflamatorias por patógenos, la coestimulación con otras citocinas y la comunicación cruzada entre TNFR1 y TNFR2. [6] Además, el TNF transmembrana (tmTNF) actúa como un señalizador inverso, desencadenando una variedad de respuestas en su propia célula dependiendo del tipo de célula y del estimulante. [26]
El TNFR1 existe en la mayoría de los tipos de células y se une tanto al tmTNF como al sTNF. El TNFR1 contiene un dominio de muerte en su cola citoplasmática, lo que le permite desencadenar la muerte celular. [26] El hecho de que la activación del TNFR1 desencadene la supervivencia celular o la muerte celular está mediado por la formación de complejos proteicos: el complejo I, que conduce a la supervivencia celular, y el complejo II, que conduce a la muerte celular. De forma predeterminada, la activación del TNFR1 desencadena la proliferación celular y la inflamación en lugar de la muerte celular. Estas vías inflamatorias contienen tres puntos de control de muerte celular, cada uno de los cuales es fundamental para prevenir la muerte celular. [6]
Tras la activación por TNF, TNFR1 trimeriza y forma el complejo I reclutando RIPK1 y TRADD , que recluta a TRAF2 , cIAP1 y cIAP2 , y LUBAC . cIAP1 y cIAP2 son ligasas de ubiquitina que forman cadenas de ubiquitina unidas a K63, que reclutan a TAK1 a través de TAB2 y TAB3 . LUBAC también es una ligasa de ubiquitina que forma cadenas de ubiquitina unidas a M1, que atraen a IKK a través de NEMO . TAK1 activa las vías MAPK , así como IKK, que a su vez activa la vía canónica NF-κB . Las vías MAPK y la vía NF-κB activan múltiples factores de transcripción en el núcleo, lo que da como resultado la supervivencia celular, la proliferación y la respuesta inflamatoria. El complejo I está regulado negativamente por desubiquitinasas como A20 , CYLD y OTULIN , que desestabilizan el complejo I. [6]
El complejo II se forma cuando RIPK1 y/o TRADD se disocian del complejo I y se unen con FADD para activar la caspasa 8 , lo que provoca la muerte celular. El complejo IIa incluye TRADD y puede activar la caspasa 8 sin RIPK1, mientras que el complejo IIb no incluye TRADD, por lo que depende de RIPK1 para la activación de la caspasa 8. Las vías del complejo I inducen tres puntos de control que impiden que el complejo II induzca la muerte celular. [6]
En el primer punto de control, IKK desactiva RIPK1 a través de la fosforilación mientras está unido al complejo I. Esto desactiva el complejo IIb, que depende de RIPK1. Dado que IKK depende de la ubiquitinación del complejo I, las condiciones que afectan la ubiquitinación, como la inhibición de cIAP1/2 y LUBAC, la mutación del sitio aceptor de ubiquitina RIPK1 o las deficiencias de A20 y OUTLIN, pueden desactivar este punto de control. La desactivación del punto de control IKK activa el complejo IIb, lo que conduce a la apoptosis o piroptosis al escindir GSDMD . La desactivación del punto de control IKK también puede activar indirectamente el complejo IIa al desactivar la vía NF-κB, que controla el segundo punto de control. [6]
En el segundo punto de control, la vía NF-κB promueve la expresión de genes pro-supervivencia como FLIP , que contrarresta la activación de la caspasa 8 en el complejo IIa. Este punto de control puede ser deshabilitado por inhibidores de la traducción como cicloheximida , así como por la desactivación del complejo IKK, que controla la vía NF-κB. La desactivación de este punto de control activa el complejo IIa, lo que conduce a la apoptosis. [6]
En el tercer punto de control, la caspasa 8 no letal se activa mediante la señalización de TNFR1, que se une al complejo IIb y escinde RIPK1, deshabilitándolo. Se desconoce por qué esta forma de caspasa 8 no causa muerte celular. La deshabilitación de este punto de control, a través de la inactivación de la caspasa 8, hace que RIPK1 del complejo IIb se una a RIPK3 y MLKL , formando el complejo IIc, también conocido como necrosoma. El necrosoma luego causa necroptosis. [6]
A diferencia de TNFR1, TNFR2 se expresa en tipos celulares limitados, incluyendo células endoteliales , fibroblastos y subconjuntos de neuronas y células inmunes . TNFR2 solo es activado completamente por tmTNF, mientras que la activación por sTNF es inhibida parcialmente. A diferencia de TNFR1, TNFR2 no posee un dominio de muerte, por lo que es incapaz de inducir directamente la muerte celular. Por lo tanto, la activación de TNFR2 conduce con mayor frecuencia a la supervivencia celular. La supervivencia celular puede conducir a una respuesta inflamatoria, a través de la activación canónica de NF-κB, o a la proliferación celular, a través de la activación no canónica de NF-κB, dependiendo de las condiciones intracelulares y del proceso de señalización de TNFR1. TNFR2 también puede causar indirectamente la muerte celular al interrumpir los puntos de control de muerte celular de TNFR1. [26]
Al unirse a tmTNF, TNFR2 trimeriza y recluta directamente a TRAF2, así como a TRAF1 o TRAF3. TRAF2 es fundamental para el complejo de señalización de TNFR2 y recluta a cIAP1/2. Si hay una acumulación de NIK dentro de la célula, TRAF2/3 y cIAP1/2 pueden formarse como un complejo con NIK inactivo. Cuando TRAF2/3 se une a TNFR2, se activa la NIK unida, que a su vez activa IKKα . Esto permite que p100 y RelB se procesen en un heterodímero que activa la vía no canónica NF-κB, lo que conduce a la proliferación celular. La expresión de p100 y RelB se potencia mediante la activación de la vía canónica NF-κB por TNFR1. Por lo tanto, la activación no canónica de NF-κB por TNFR2 depende de la activación canónica de NF-κB por TNFR1, así como de la acumulación de NIK dentro de la célula. [26]
El TNFR2 también puede activar la vía canónica NF-κB, aunque esto es menos común que la activación no canónica de NF-κB. Se desconocen los detalles de la activación de la vía canónica NF-κB por parte del TNFR2. Se presume que TAK1 e IKK son reclutados por el complejo de señalización TRAF2/TRAF1/3/cIAP1/2, que a su vez activa la vía canónica NF-κB. [26]
El TNFR2 puede inducir indirectamente la muerte celular al degradar cIAP1/2 como parte de la vía no canónica NF-κB. La degradación de cIAP1/2 afecta la ubiquitinación del complejo de señalización TNFR1, que inhibe la función de IKK. Esto desactiva el punto de control de muerte celular IKK en TNFR1, lo que induce la muerte celular. [6]
El tmTNF puede actuar como un receptor, activando vías dentro de su propia célula al unirse a TNFR1 o TNFR2. La señalización inversa del tmTNF puede inducir apoptosis, resistencia a la apoptosis, inflamación o resistencia a la inflamación dependiendo del ligando y el tipo de célula. [11]
En células tumorales, como las células de linfoma B , se ha demostrado que la señalización inversa de tmTNF aumenta la actividad de NF-κB, mejorando la supervivencia celular y la resistencia a la apoptosis. En las células asesinas naturales , la señalización inversa de tmTNF aumenta la actividad citotóxica al aumentar la expresión de perforina , granzima B , ligando Fas y TNF. En las células T , la activación de la vía JNK por la señalización inversa de tmTNF puede conducir a la inhibición del ciclo celular y la apoptosis. [11]
En los monocitos , se ha demostrado que el tmTNF desempeña un papel doble en la mediación de la respuesta inflamatoria del monocitos al sTNF. Si la señalización inversa del tmTNF se produce antes de que un monocito sea activado por el sTNF, entonces se mejora la respuesta inflamatoria del monocito al sTNF. Si la señalización inversa del tmTNF se produce después de que un monocito sea activado por el sTNF, entonces se reduce la respuesta inflamatoria. [11] Mientras tanto, la señalización inversa del tmTNF reduce la respuesta inflamatoria de un monocitos a la endotoxina . Este efecto es causado por el tmTNF que activa las vías JNK y p38 , lo que induce la producción de TGF-β , que luego interfiere con la vía de señalización de la endotoxina. [11]
El sistema inmunitario innato es la primera línea de defensa del sistema inmunitario, que responde de forma rápida e inespecífica a los patógenos invasores. Se activa cuando los patrones moleculares asociados a patógenos (PAMP), como las endotoxinas y el ARN viral bicatenario , se unen a los receptores de reconocimiento de patrones (PRR) de las células inmunitarias, lo que hace que secreten citocinas inmunorreguladoras. Estas citocinas, como IL-1 , IL-6 , IL-8 y TNF, son secretadas principalmente por células inmunitarias que engullen bacterias, como los macrófagos y las células dendríticas . Actúan principalmente sobre los glóbulos blancos , así como sobre las células endoteliales de los vasos sanguíneos para promover una respuesta inflamatoria temprana. [5]
El TNF es la principal citocina para regular la inflamación aguda, aunque muchas de sus funciones son compartidas con otras citocinas, especialmente IL-1. Al unirse a los receptores de TNF, el TNF puede realizar funciones que incluyen estimular las células endoteliales para inducir la coagulación , que obstruye el flujo sanguíneo para prevenir la propagación de microbios; estimular las células endoteliales y los macrófagos para secretar quimiocinas que atraen glóbulos blancos; estimular la secreción de otras citocinas como IL-1; activar neutrófilos y macrófagos; estimular el hígado para producir proteínas de fase aguda , como la proteína C reactiva ; inducir el catabolismo de los músculos y la grasa para producir energía; y estimular la formación de tejido cicatricial, también conocida como fibrosis . Además de inducir la secreción de citocinas, el propio TNF puede ser inducido por citocinas, lo que permite una cascada de señales inflamatorias. Cantidades excesivas de TNF pueden causar choque séptico . [5]
Gran parte de las funciones del TNF están mediadas por vías de señalización inflamatorias, como MAPK y NF-κB. Muchos patógenos intentan prevenir una respuesta inmunitaria secuestrando células y alterando sus vías inflamatorias. En respuesta a esto, la vía de señalización TNFR1 tiene vías de muerte celular que son inhibidas por las actividades de las vías inflamatorias. Si las vías inflamatorias de una célula se alteran, las vías de muerte celular se desinhiben, lo que desencadena la muerte celular. Esto evita que el patógeno se replique dentro de la célula, además de alertar al sistema inmunológico. [6]
Además, el TNF induce fiebre para ayudar al cuerpo a combatir infecciones. El TNF puede inducir fiebre al desencadenar la liberación de citocinas interleucina-1 e interleucina-6 , o a través de otros mediadores como PLA2 . El TNF o sus mediadores pueden llegar al hipotálamo ya sea a través de la circulación en el torrente sanguíneo o a través de la secreción de macrófagos y células endoteliales cerca del hipotálamo. El TNF también puede inducir fiebre al estimular las terminales vagales primarias en el hígado, lo que envía señales a las neuronas para que secreten noradrenalina . Todas estas vías culminan en la síntesis de prostaglandinas , que interactúan con el OVLT en el hipotálamo para elevar la temperatura objetivo del cuerpo. [27]
El TNF se expresa en varias células del sistema nervioso central , incluidas las células gliales , la microglia , los astrocitos y las neuronas , y desempeña un papel fundamental en el mantenimiento de la homeostasis. [12]
A través de la señalización de TNFR1, el TNF puede aumentar la expresión superficial de los receptores AMPA y NDMA en las neuronas, fortaleciendo la transmisión sináptica. El TNF también disminuye la expresión superficial de los receptores GABAA , reduciendo la actividad de las sinapsis inhibidoras. El TNF también puede modular la liberación de glutamato , un neurotransmisor excitador, y S100B , una proteína de unión al zinc, por los astrocitos. La modulación de la excitación e inhibición de las neuronas por el TNF indica que el TNF desempeña un papel en el escalamiento y la plasticidad sinápticos. [12]
A través de la señalización de TNFR2, el TNF promueve la proliferación y maduración de los oligodendrocitos , que producen vainas de mielina protectoras alrededor de las células nerviosas. Por otro lado, el TNF se vuelve citotóxico para las células progenitoras de los oligodendrocitos cuando estas entran en contacto con los astrocitos. [12]
La producción excesiva de TNF desempeña un papel clave en la patología de las enfermedades autoinmunes , como la artritis reumatoide , la enfermedad inflamatoria intestinal , la artritis psoriásica , la psoriasis y la uveítis no infecciosa . [8] En estas enfermedades, el TNF es secretado erróneamente por las células inmunes en respuesta a factores ambientales o mutaciones genéticas. El TNF luego desencadena una respuesta inflamatoria, dañando el tejido normal. Los bloqueadores del TNF , que evitan que el TNF se una a sus receptores, se utilizan a menudo para tratar estas enfermedades. [6]
El TNF induce la inflamación activando las vías inflamatorias y provocando la muerte celular. La muerte celular desencadena la inflamación al exponer los componentes de las células moribundas a las células vecinas, así como al comprometer la integridad de la barrera en la piel y el intestino, lo que permite que los microbios se infiltren en el tejido. Se cree que el TNF desencadena la muerte celular en las enfermedades inflamatorias debido a los niveles elevados de citocinas interferentes, los niveles elevados de señalización de TNFR2 o las mutaciones genéticas. Se están evaluando fármacos que se dirigen a las proteínas implicadas en la muerte celular inducida por el TNF, como RIPK1, por su eficacia contra las enfermedades autoinflamatorias. [6]
El TNF se descubrió inicialmente como un agente que mata tumores, en particular sarcomas . Sin embargo, ahora se sabe que el TNF desempeña un papel doble en el cáncer, como promotor e inhibidor, debido a su capacidad de inducir la proliferación o la muerte de las células tumorales. Los mecanismos exactos que determinan qué papel desempeña el TNF en el cáncer no están claros. En general, se considera que el TNF es un promotor del cáncer. [28]
En algunos tipos de cáncer, se ha demostrado que el TNF desempeña un papel inhibidor, principalmente cuando se inyecta localmente, de forma repetida y en altas concentraciones. Debido a los efectos secundarios adversos del TNF, los posibles tratamientos contra el cáncer con TNF buscan maximizar la citotoxicidad para los tumores y minimizar la exposición en todo el cuerpo. Algunos tratamientos aumentan la citotoxicidad al inhibir las vías de supervivencia celular de los tumores antes del tratamiento con TNF. Otros tratamientos localizan la actividad del TNF mediante fusiones de anticuerpos y TNF, también conocidas como inmunocitocinas. Se ha demostrado que el tratamiento local con TNF induce la regresión del tumor, aunque rara vez induce la remisión completa . La administración de TNF en todo el cuerpo ha demostrado una baja eficacia y altos efectos secundarios. [28]
Se cree que el TNF desempeña un papel de apoyo en muchos tipos de cáncer. Los niveles elevados de expresión de TNF se asocian con cánceres más avanzados y la expresión de TNF se encuentra en células tumorales desde las primeras etapas de la enfermedad. La expresión de TNF puede conducir al reclutamiento de glóbulos blancos que promueven la metástasis , así como a la activación directa de vías que promueven la supervivencia, la invasión y la metástasis del tumor. Los bloqueadores del TNF, como infliximab y etanercept, no indujeron una respuesta en la mayoría de los cánceres avanzados o metastásicos, pero algunos estudios han demostrado una estabilización de la enfermedad. [28]
El TNF desempeña un papel fundamental en la respuesta inmunitaria innata a las infecciones. Por consiguiente, el uso de bloqueadores del TNF se asocia a un mayor riesgo de infección, como en el caso del virus varicela-zóster , el virus de Epstein-Barr y el citomegalovirus . [29]
Por el contrario, el TNF desempeña un papel en la progresión del VIH al inducir la apoptosis de las células T en las personas infectadas por el VIH. Se ha informado de que el bloqueo del TNF ha provocado una mejoría clínica en el VIH sin empeorar la infección, aunque los datos son limitados. [29]
Se cree que el TNF contribuye de manera importante a la sepsis debido a su capacidad para aumentar la regulación del sistema inmunitario innato y la coagulación sanguínea. En los animales, la inyección de TNF puede producir disfunción cardíaca, pulmonar, renal y hepática similar a la sepsis. Sin embargo, en los seres humanos que padecen sepsis, el TNF no se encuentra elevado de manera constante. [30]
Aunque los bloqueadores del TNF demostraron eficacia en el tratamiento de la sepsis en ratones, mostraron resultados mixtos en el tratamiento de la sepsis en humanos. Se cree que esto se debe al doble papel que desempeña el TNF en el sistema inmunológico: el bloqueo del TNF reduce la inflamación grave que causa la sepsis, pero también dificulta la capacidad del sistema inmunológico para resistir la infección. Se plantea la hipótesis de que los bloqueadores del TNF son más beneficiosos en casos de sepsis grave, donde la probabilidad de muerte es mayor. [30]
El TNF es un factor clave en la lesión y la inflamación hepática, pero su papel en la fibrosis hepática es controvertido. El TNF contribuye a la activación y supervivencia de las células estrelladas hepáticas (HSC), que se cree que son las principales contribuyentes a la fibrosis hepática. Por otro lado, el TNF suprime la expresión de colágeno tipo 1 alfa-1 y la proliferación de HSC in vitro , lo que debería inhibir la fibrosis hepática. En general, se considera que el TNF promueve la fibrosis hepática al promover la supervivencia de las HSC. [31] A pesar de esta conexión, los bloqueadores del TNF no se utilizan para tratar la fibrosis hepática. En ensayos clínicos de hepatitis alcohólica, los bloqueadores del TNF no tuvieron un efecto significativo. [31]
Además, la muerte de los hepatocitos , el evento inicial que impulsa la lesión hepática y la fibrosis, puede ser inducida por el TNF, aunque esta conexión es incierta. La inyección de TNF por sí sola no induce la muerte de los hepatocitos in vivo . Sin embargo, cuando la inyección de TNF se combina con la inhibición de la vía de supervivencia, como durante la infección por el virus de la hepatitis C , el TNF induce la muerte de los hepatocitos y la insuficiencia hepática aguda. Los restos de hepatocitos muertos son consumidos por las HSC y las células de Kupffer, que luego secretan factores promotores de la fibrosis, como el TGF-β , además de promover una mayor muerte de los hepatocitos. [31]
El TNF promueve la resistencia a la insulina al inhibir el sustrato 1 del receptor de insulina (IRS1). En circunstancias normales, el IRS1, al ser activado por la insulina, sufre una fosforilación de tirosina y aumenta la captación de glucosa en la célula. Este proceso se interrumpe cuando el TNF induce la fosforilación de serina del IRS1, convirtiendo al IRS1 en un inhibidor de la insulina. La resistencia a la insulina inducida por el TNF es común en casos de obesidad y puede conducir a la diabetes tipo II . Se ha descubierto que el TNF está regulado positivamente en el tejido adiposo de humanos y animales con obesidad, aunque no está claro por qué la obesidad induce niveles elevados de TNF. [32]
El TNF desempeña un papel clave en la enfermedad del hígado graso no alcohólico (NAFLD), en la que la grasa se acumula en el hígado, lo que provoca lesiones, inflamación y cicatrización. El TNF promueve la resistencia a la insulina, que promueve la acumulación de grasa en el hígado. A medida que la grasa se acumula en el hígado y el tejido adiposo circundante, las células inmunes pueden infiltrarse en el tejido en expansión y secretar TNF, lo que causa inflamación. Por lo tanto, el TNF puede servir como un vínculo causal entre la inflamación, la resistencia a la insulina y la acumulación de grasa en el hígado. Los estudios clínicos han demostrado que los niveles de TNF están correlacionados con la gravedad de la NAFLD, aunque algunos estudios han demostrado lo contrario. Las estrategias farmacológicas que regulan negativamente el TNF han demostrado efectos favorables en la NAFLD, mientras que la eficacia de los bloqueadores del TNF aún está por evaluarse. [33]
Las condiciones que causan inflamación, como el cáncer, pueden elevar los niveles de TNF, lo que contribuye al desgaste muscular . El TNF contribuye al desgaste muscular al activar la vía NF-κB, que activa la vía ubiquitina-proteasoma para degradar las proteínas, y al inhibir la activación de las células satélite , que son responsables de la regeneración de proteínas. Sin embargo, los bloqueadores del TNF han tenido un efecto limitado sobre el desgaste muscular en estudios clínicos, probablemente debido a la naturaleza multifactorial del desgaste muscular. [34]
Durante el ejercicio, el nivel de IL-6 , un inhibidor del TNF, aumenta rápidamente, lo que produce un efecto antiinflamatorio. A esto le sigue un aumento posterior de los niveles de IL-10 y de los receptores solubles del TNF, que también inhiben el TNF. Si bien el ejercicio moderado no aumenta los niveles de TNF, se ha demostrado que el ejercicio extenuante aumenta los niveles de TNF al doble, lo que provoca un efecto proinflamatorio. Sin embargo, este efecto proinflamatorio se ve compensado por el efecto antiinflamatorio de IL-6, que puede aumentar hasta 50 veces. Se ha demostrado que el ejercicio regular reduce los niveles básicos de TNF a largo plazo. Por lo tanto, generalmente se considera que el ejercicio inhibe el TNF, lo que contribuye al efecto antiinflamatorio general del ejercicio. [35]
En el sistema nervioso central , el TNF es producido principalmente por la microglia , un tipo de macrófago, pero también por neuronas , células endoteliales y células inmunes. El exceso de TNF contribuye a la neuroinflamación al causar muerte celular neuronal excitotóxica , aumentar los niveles de glutamato , activar las células microgliales y alterar la barrera hematoencefálica . Como resultado, se observa que el TNF desempeña un papel importante en los trastornos del sistema nervioso central asociados con la neuroinflamación, incluida la neurosarcoidosis , la esclerosis múltiple y la enfermedad de Neuro-Behçet . [36]
Paradójicamente, los bloqueadores del TNF pueden causar desmielinización de las neuronas y empeorar los síntomas de la esclerosis múltiple. Se cree que esto se debe a la función homeostática del TNF en el sistema nervioso central, especialmente en la mielinización neuronal a través del TNFR2. El bloqueo selectivo del TNFR1 ha mostrado resultados positivos en modelos animales. [36]
La neuroinflamación inducida por TNF también se ha asociado con la enfermedad de Alzheimer y se sospecha que contribuye a las placas de amiloide-β y a la hiperfosforilación de la proteína tau que se encuentran en los cerebros de los pacientes con Alzheimer. Los bloqueadores del TNF se han asociado con un riesgo reducido de desarrollar Alzheimer. Algunos estudios han demostrado que los bloqueadores del TNF mejoran ligeramente la cognición en pacientes con Alzheimer, aunque se necesitan estudios más amplios. Dado que los bloqueadores del TNF no pueden atravesar la barrera hematoencefálica, se cree que la reducción de los niveles de TNF en todo el cuerpo también reduce los niveles de TNF dentro del cerebro. [37]
En el síndrome periódico asociado al receptor del TNF (TRAPS), las mutaciones genéticas en el TNFR1 provocan una unión defectuosa del TNFR1 al TNF, así como una eliminación defectuosa del TNFR1, un mecanismo que atenúa la señalización del TNFR1. Esto provoca una inflamación periódica, aunque se desconoce el mecanismo exacto. Los bloqueadores del TNF, como el etanercept, han demostrado una eficacia parcial para reducir los síntomas, mientras que otros bloqueadores del TNF, como el adalimumab y el infliximab, han demostrado empeorarlos. [38]
Los niveles excesivos de citocinas inflamatorias, como los que se producen durante una infección o una enfermedad autoinmunitaria, se han asociado con la anorexia y la reducción de la ingesta de alimentos. Se ha planteado la hipótesis de que el TNF reduce la ingesta de alimentos al aumentar la sensibilidad al sabor amargo, aunque se desconocen los mecanismos exactos de este fenómeno. [39]
Los bloqueadores del TNF se unen al TNF para evitar que active sus receptores. Además, los bloqueadores del TNF que se unen al tmTNF pueden inducir la apoptosis en las células que expresan TNF, eliminando las células inmunes inflamatorias. [36] Los bloqueadores del TNF pueden ser anticuerpos monoclonales , como infliximab , mientras que otros son proteínas de fusión señuelo , como etanercept . [8] Se están desarrollando nuevos bloqueadores del TNF, incluidos compuestos pequeños que pueden dirigirse específicamente al TNF y anticuerpos monoclonales con menor potencial de inmunogenicidad . [8] En raras ocasiones, la supresión del TNF puede conducir al desarrollo de una nueva forma de autoinmunidad "paradójica", causada por la sobreexpresión de otras citocinas. [40]
