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Mapa 3K7

La proteína quinasa activada por mitógeno quinasa 7 (MAP3K7) , también conocida como TAK1 , es una enzima que en los humanos está codificada por el gen MAP3K7 . [5]

Estructura

TAK1 es una quinasa conservada evolutivamente en la familia MAP3 K y se agrupa con las familias de quinasas similares a tirosina y estériles. La estructura proteica de TAK1 contiene un extremo N (residuos 1–104) y un extremo C (residuos 111–303) conectados a través de la región bisagra (Met 104-Ser 111). El bolsillo de unión de ATP se encuentra en la región bisagra de la quinasa. Además, TAK1 tiene una lisina catalítica (Lys63) en el sitio activo. La estructura cristalina de TAK1-ATP ha demostrado que el ATP forma dos enlaces de hidrógeno con los residuos Ala 107 y Glu 105. Se observan más enlaces de hidrógeno con Asp 175, que es el residuo principal del motivo DFG. Se cree que este residuo interactúa con Lys 63 a través de interacciones polares y es catalíticamente importante para la transferencia de fosfato a las moléculas de sustrato. Un elemento fundamental para el complejo TAK1-TAB1 es un bucle helicoidal alrededor de Phe 484, que proporciona un amplio contacto superficial entre las dos proteínas.

Señalización

La proteína codificada por este gen es miembro de la familia de las serina/treonina proteína quinasa. Esta quinasa media la transducción de señales inducida por TGF beta y proteína morfogenética (BMP), y controla una variedad de funciones celulares incluyendo la regulación de la transcripción y la apoptosis. TAK1 es un regulador central de la muerte celular y se activa a través de un conjunto diverso de estímulos intra y extracelulares. TAK1 regula la supervivencia celular no solo a través de NF-κB sino también a través de vías independientes de NF-κB como el estrés oxidativo y la vía dependiente de la actividad de la proteína quinasa 1 que interactúa con el receptor (RIPK1). [6] En respuesta a IL-1, esta proteína forma un complejo de quinasas que incluye TRAF6, MAP3K7P1/TAB1 y MAP3K7P2/TAB2; Este complejo es necesario para la activación del factor nuclear kappa B. Esta quinasa también puede activar MAPK8/JNK, MAP2K4/MKK4 y, por lo tanto, desempeña un papel en la respuesta celular al estrés ambiental. Se han descrito cuatro variantes de transcripción empalmadas alternativamente que codifican isoformas distintas. [7] ]

Además de la activación del agonista IL-1, se ha demostrado que TAK1 se activa después de la estimulación con TNF, TGFB y LPS, lo que conduce a la activación de vías proinflamatorias. Después de la estimulación con TNF, TAK1 forma una estructura ternaria con TAB1 y TAB2/3 para formar una quinasa TAK1 completamente activada. Después de la activación, TAK1 fosforila efectores posteriores como NFKB, p38 y cJUN, lo que conduce a la regulación positiva de genes proinflamatorios y de supervivencia.

Papel en las enfermedades autoinmunes

También se ha demostrado que esta quinasa regula la expresión de citocinas posteriores, como el TNF. Debido a su regulación del TNF, la TAK1 se ha convertido en un nuevo objetivo para el tratamiento de enfermedades mediadas por el TNF, como las enfermedades autoinmunes (artritis reumatoide, lupus, EII), pero también otros trastornos mediados por citocinas, como el dolor crónico y el cáncer. [8] [9] Con la llegada de nuevos inhibidores selectivos de la TAK1, los grupos han explorado el potencial terapéutico de las terapias dirigidas a la TAK1. Un grupo ha demostrado que el inhibidor selectivo de la TAK1, Takinib, desarrollado en la Universidad de Duke, atenuó la patología similar a la artritis reumatoide en el modelo de ratón CIA de artritis inflamatoria humana. [10] Además, se ha demostrado que la inhibición farmacológica de la TAK1 reduce las citocinas inflamatorias, en particular el TNF. [11]

Mutaciones humanas

Se ha informado de una mutación poco frecuente en TAK1 en humanos. La mutación provoca ganancia de función e hiperactivación de las vías de señalización de TAK1. Los pacientes con mutaciones de ganancia de función suelen presentar anomalías craneofaciales.

Interacciones

Se ha demostrado que MAP3K7 interactúa con:

Referencias

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  2. ^ abc GRCm38: Lanzamiento de Ensembl 89: ENSMUSG00000028284 – Ensembl , mayo de 2017
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  4. ^ "Referencia PubMed de ratón:". Centro Nacional de Información Biotecnológica, Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU . .
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  6. ^ Mihaly SR, Ninomiya-Tsuji J, Morioka S (noviembre de 2014). "Control de la muerte celular por TAK1". Muerte celular y diferenciación . 21 (11): 1667–76. doi :10.1038/cdd.2014.123. PMC 4211365 . PMID  25146924. 
  7. ^ "Entrez Gene: proteína quinasa activada por mitógeno MAP3K7 quinasa quinasa 7".
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