En química , la química fina es una sustancia química compleja, única y pura , producida en cantidades limitadas en plantas multipropósito mediante procesos biotecnológicos o químicos por lotes de varios pasos . Se describen con especificaciones estrictas, se utilizan para procesamiento posterior dentro de la industria química y se venden a más de 10 dólares el kg (consulte la comparación de productos químicos finos, productos básicos y especialidades). La clase de química fina se subdivide según el valor añadido (componentes básicos, productos intermedios avanzados o ingredientes activos ) o según el tipo de transacción comercial, es decir, productos estándar o exclusivos.
Los productos químicos finos se producen en volúmenes limitados (< 1000 toneladas/año) y a precios relativamente altos (> 10 dólares/kg) según especificaciones estrictas, principalmente mediante síntesis orgánica tradicional en plantas químicas multipropósito . Los procesos biotécnicos están ganando terreno. Los productos químicos finos se utilizan como materiales de partida para productos químicos especializados , en particular productos farmacéuticos , biofarmacéuticos y agroquímicos . La fabricación personalizada para la industria de las ciencias biológicas juega un papel importante; sin embargo, una parte importante del volumen total de producción de productos químicos finos es fabricada internamente por grandes usuarios. La industria está fragmentada y se extiende desde pequeñas empresas de propiedad privada hasta divisiones de grandes empresas químicas diversificadas. El término "productos químicos finos" se utiliza para distinguirlos de los "productos químicos pesados", que se producen y manipulan en grandes lotes y, a menudo, se encuentran en estado bruto.
Desde finales de la década de 1970, la química fina se ha convertido en una parte importante de la industria química. Su valor de producción total global de 85 mil millones de dólares se divide aproximadamente al 60% entre la producción interna en la industria de las ciencias biológicas (los principales consumidores de los productos) y las empresas que los producen para la venta. Estos últimos persiguen tanto una estrategia de "impulso de la oferta", mediante la cual los productos estándar se desarrollan internamente y se ofrecen en todas partes, como una estrategia de "atracción de la demanda", mediante la cual los productos o servicios determinados por el cliente se proporcionan exclusivamente en un "un cliente/un proveedor". "base. Los productos se utilizan principalmente como componentes básicos de productos patentados. El hardware de las empresas de química fina de primer nivel se ha vuelto casi idéntico. El diseño, disposición y equipamiento de las plantas y laboratorios son prácticamente iguales a nivel mundial. La mayoría de las reacciones químicas realizadas se remontan a la época de la industria de los colorantes. Numerosas normas determinan cómo deben funcionar los laboratorios y las plantas, contribuyendo así a la uniformidad.
El término "química fina" ya se utilizaba en 1908. [1] El surgimiento de la industria de la química fina como entidad distinta se remonta a finales de los años 1970, cuando se demostró el éxito abrumador de los antagonistas del receptor H 2 de histamina Tagamet (cimetidina) y Zantac (clorhidrato de ranitidina) creó una fuerte demanda de productos químicos orgánicos avanzados utilizados en su fabricación. [ cita necesaria ] Como las capacidades de producción internas de los creadores, las compañías farmacéuticas Smith, Kline, & French y Glaxo, no podían seguir el ritmo de los requisitos en rápido aumento, ambas compañías (ahora fusionadas como GlaxoSmithKline ) subcontrataron parte de la fabricación. a empresas químicas con experiencia en la producción de moléculas orgánicas relativamente sofisticadas. Lonza , Suiza, que ya había suministrado un intermediario temprano, el acetoacetato de metilo, durante el desarrollo del fármaco, pronto se convirtió en el principal proveedor de precursores cada vez más avanzados. [2] La firma de un primer y sencillo contrato de suministro se considera generalmente el documento histórico que marca el inicio de la industria de la química fina.
En los años siguientes, el negocio se desarrolló y Lonza fue la primera empresa de química fina que estableció una asociación estratégica con SKF. De manera similar, Fine Organics, Reino Unido, se convirtió en el proveedor de la fracción tioetil-N'-metil-2-nitro-1,1-etenodiamina de la ranitidina, [3] el segundo antagonista del receptor H2, comercializado como Zantac por Glaxo. Otras empresas farmacéuticas y agroquímicas siguieron gradualmente su ejemplo y comenzaron a subcontratar la adquisición de productos químicos finos. Un ejemplo de caso es el FIS, Italia, que se asoció con Roche , Suiza, para fabricar precursores personalizados de la clase de tranquilizantes de las benzodiazepinas , como Librium (clordiazepóxido HCl) y Valium (diazepam). [4]
La creciente complejidad y potencia de los nuevos productos farmacéuticos y agroquímicos que requieren producción en plantas multipropósito, en lugar de plantas dedicadas y, más recientemente, [ ¿cuándo? ] la llegada de los productos biofarmacéuticos tuvo un impacto importante en la demanda de productos químicos finos y la evolución de la industria de la química fina como una entidad distinta. Durante muchos años, la industria de las ciencias biológicas siguió considerando la producción cautiva de los ingredientes activos de sus medicamentos y agroquímicos como una competencia central. La subcontratación se utilizó sólo en casos excepcionales, como déficits de capacidad, procesos que requerían productos químicos peligrosos o nuevos productos, en los que existían incertidumbres sobre las posibilidades de un lanzamiento exitoso.
En términos de estructura molecular, se distingue en primer lugar entre productos de bajo peso molecular (LMW) y de alto peso molecular (HMW). El umbral generalmente aceptado entre LMW y HMW es un peso molecular de aproximadamente 700. Los productos químicos finos de LMW, también denominados moléculas pequeñas, se producen mediante síntesis química tradicional, mediante microorganismos ( fermentación o biotransformación ) o mediante extracción de plantas y animales. En la producción de productos de las ciencias biológicas modernas prevalece la síntesis total a partir de productos petroquímicos. Los productos de APM, respectivamente moléculas grandes, se obtienen principalmente mediante procesos biotecnológicos. Dentro de los LMW, los compuestos N-heterocíclicos son la categoría más importante; dentro de los HMW están los péptidos y las proteínas.
Dado que los compuestos aromáticos se han agotado en gran medida como componentes básicos de los productos de las ciencias biológicas, hoy en día prevalecen las estructuras N-heterocíclicas. Se encuentran en muchos productos naturales, como la clorofila, la hemoglobina y las vitaminas biotina , ácido fólico , niacina (PP), piridoxina (vitamina B 6 ), riboflavina (vitamina B 2 ) y tiamina (vitamina B 1 ). En los productos sintéticos de las ciencias biológicas, los restos N-heterocíclicos se utilizan ampliamente tanto en productos farmacéuticos como en agroquímicos. Así, los β-lactámicos son elementos estructurales de los antibióticos de penicilina y cefalosporina , los imidazoles se encuentran tanto en los herbicidas modernos, por ejemplo Arsenal (imazapir), como en productos farmacéuticos, por ejemplo, los antiulcerantes Tagamet (cimetidina, ver arriba) y Nexium (omeprazol), los antimicóticos Daktarin ( miconazol), Fungarest (ketoconazol) y Travogen ( isoconazol ). Los tetrazoles y las tetrazolidinas son partes fundamentales de la clase de hipertensos " sartán ", por ejemplo, Candesartan cilexetil (candesartan), Avapro (irbesartan), Cozaar (losartan) y Diovan (valsartan).
Una amplia gama de productos farmacéuticos y agroquímicos se basan en pirimidinas , como la vitamina B1 (tiamina), los antibióticos sulfonamidas, por ejemplo Madribon (sulfadimetoxima) y –medio siglo después– los herbicidas de sulfonilurea, por ejemplo Eagle (amidosulfurón) y Londax (bensulfurón). -metilo). Los derivados de las benzodiazepinas son los elementos estructurales fundamentales de los fármacos innovadores para el sistema nervioso central , como Librium (clordiazepóxido) y Valium (diazepam). Los derivados de piridina se encuentran tanto en los conocidos herbicidas Diquat y Clorpirifos como en los insecticidas nicotinoides modernos, como el Imidacloprid . Incluso los pigmentos modernos , como los difenilpirazolopirazoles, las quinacridonas y los plásticos técnicos, como los polibencimidazoles, las poliimidas y las resinas de triazina, presentan una estructura N-heterocíclica.
Las moléculas grandes , también llamadas moléculas de alto peso molecular (HMW), son en su mayoría oligómeros o polímeros de moléculas pequeñas o cadenas de aminoácidos. Así, dentro de las ciencias farmacéuticas, los péptidos , las proteínas y los oligonucleótidos constituyen las categorías principales. Los péptidos y las proteínas son oligómeros o policondensados de aminoácidos unidos entre sí por un grupo carboxamida. [5] El umbral entre los dos es de aproximadamente 50 aminoácidos. Debido a sus funciones biológicas únicas, una parte importante y creciente del descubrimiento y desarrollo de nuevos fármacos se centra en esta clase de biomoléculas. Sus funciones biológicas están determinadas por la disposición o secuencia exacta de los diferentes aminoácidos en su composición. Para la síntesis de péptidos, cuatro categorías de sustancias químicas finas, comúnmente denominadas componentes básicos de péptidos (PBB), son clave: aminoácidos (=materiales de partida), aminoácidos protegidos, fragmentos de péptidos y péptidos mismos. A lo largo del camino, los pesos moleculares aumentan desde aproximadamente 10 2 hasta 10 4 y los precios unitarios desde aproximadamente 100 dólares hasta 10 5 dólares por kilogramo. Sin embargo, sólo una pequeña parte de la producción total de aminoácidos se utiliza para la síntesis de péptidos. De hecho, el ácido L-glutámico, D, L-metionina, ácido L-aspártico y L-fenilalanina se utilizan en grandes cantidades como aditivos en alimentos y piensos. Se comercializan alrededor de 50 fármacos peptídicos. La cantidad de aminoácidos que componen un péptido específico varía ampliamente. En el extremo inferior están los dipéptidos . Los fármacos más importantes con una fracción dipéptido (L-alanil-L-prolina) son los fármacos cardiovasculares "-pril", como Alapril (lisinopril), Captoril (captopril), Novolac (imidapril) y Renitec (enalapril). Además, el edulcorante artificial aspartamo (NL-α-Aspartil-L-fenilalanina 1-metil éster) es un dipéptido. En el extremo superior se encuentra el anticoagulante hirudina , MW ≈ 7000, que se compone de 65 aminoácidos.
Además de en productos farmacéuticos, los péptidos también se utilizan para diagnósticos y vacunas. El volumen total de producción (excluido el aspartamo) de péptidos puros sintetizados químicamente es de unos 1.500 kilogramos y las ventas se acercan a los 500 millones de dólares en el nivel de fármaco activo (API) y a los 10.000 millones de dólares en el nivel de fármaco terminado, respectivamente. La mayor parte de la producción de medicamentos peptídicos, que incluyen también los medicamentos contra el SIDA de primera generación, los "...navirs", se subcontrata a unos pocos fabricantes contratados especializados, como Bachem , Suiza; Chengu GT Biochem, China; Compañía China de Péptidos, China; Lonza, Suiza y Polypeptide , Dinamarca.
Las proteínas son compuestos orgánicos de "muy alto peso molecular" (PM > 100.000), que constan de secuencias de aminoácidos unidas por enlaces peptídicos. Son esenciales para la estructura y función de todas las células y virus vivos y se encuentran entre las moléculas más estudiadas en bioquímica. Sólo pueden fabricarse mediante procesos biotecnológicos avanzados; principalmente cultivos de células de mamíferos. Los anticuerpos monoclonales (mAb) prevalecen entre las proteínas creadas por humanos. Alrededor de una docena de ellos están aprobados como productos farmacéuticos. Los productos modernos importantes son EPO (Binocrit, NeoRecormon, eritropoyetina), Enbrel (etanercerpt), Remicade (infliximab); MabThera/Rituxin (rituximab) y Herceptin (trastuzumab). La PEGilación es un gran paso adelante en la administración de fármacos peptídicos y proteicos. El método ofrece la doble ventaja de sustituir la inyección por la administración oral y reducir la dosis y, por tanto, el coste del tratamiento. La empresa pionera en este campo es Prolong Pharmaceuticals, que ha desarrollado una eritropoyetina pegilada (PEG-EPO).
Los oligonucleótidos son una tercera categoría de moléculas grandes. Son oligómeros de nucleótidos , que a su vez están compuestos por un azúcar de cinco carbonos (ya sea ribosa o desoxirribosa ), una base nitrogenada (ya sea una pirimidina o una purina) y de 1 a 3 grupos fosfato. El representante más conocido de un nucleótido es la coenzima ATP (= trifosfato de adenosina ), PM 507,2. Los oligonucleótidos se sintetizan químicamente a partir de fosforamiditas protegidas de nucleósidos naturales o modificados químicamente. El ensamblaje de la cadena de oligonucleótidos avanza en la dirección del extremo 3' al 5' siguiendo un procedimiento denominado "ciclo sintético". La finalización de un único ciclo sintético da como resultado la adición de un residuo de nucleótido a la cadena en crecimiento. La longitud máxima de los oligonucleótidos sintéticos apenas supera los 200 componentes de nucleótidos. Desde su gama actual de aplicaciones en investigación básica, así como en validación de dianas farmacológicas, descubrimiento de fármacos y desarrollo terapéutico, se prevé el uso potencial de oligonucleótidos en terapia génica ( fármacos antisentido ), prevención de enfermedades y agricultura.
Los conjugados anticuerpo-fármaco (ADC) constituyen una combinación entre moléculas pequeñas y grandes. Las partes de moléculas pequeñas, hasta cuatro API diferentes, sonfármacos citotóxicos muy potentes. Están unidos a un anticuerpo monoclonal, una molécula grande que tiene poco o ningún valor terapéutico en sí misma, pero que discrimina extremadamente a sus objetivos, las células cancerosas. Los primeros ADC comercializados fueron Fomivirsen de Isis y, más recientemente, Mylotarg (gemtuzumab ozogamicina) de Pfizer (anteriormente Wyeth). Ejemplos de ADC en la fase III de desarrollo son Alicaforsen de Abbott /Isis yAprinocarsen de Eli Lilly .
Se utilizan varias tecnologías clave para la producción de productos químicos finos, incluidas
Las más utilizadas son la síntesis química y la biotecnología; a veces también en combinación.
Se encuentra disponible una gran caja de herramientas de reacciones químicas para cada paso de la síntesis de una sustancia química fina. Las reacciones han sido desarrolladas a escala de laboratorio por el mundo académico durante los últimos dos siglos y posteriormente adaptadas a escala industrial, por ejemplo para la fabricación de colorantes y pigmentos. El manual más completo que describe métodos sintéticos orgánicos es Métodos de transformaciones moleculares . [6] Aproximadamente el 10% de los 26.000 métodos sintéticos descritos en él se utilizan actualmente a escala industrial para la producción de productos químicos finos. La aminación , la condensación , la esterificación , Friedel-Crafts , Grignard , la halogenación (especialmente cloración) y la hidrogenación , respectivamente reducción (tanto catalítica como química) se mencionan con mayor frecuencia en los sitios web de empresas individuales. Sólo un número limitado de empresas promueven las cianhidrinas ópticamente activas , la ciclopolimerización, los líquidos iónicos , las nitronas , los oligonucleótidos, los péptidos (tanto en fase líquida como sólida), las reacciones electroquímicas (p. ej., la perfluoración) y la síntesis de esteroides . Con la excepción de algunas reacciones estereoespecíficas , particularmente la biotecnología, dominar estas tecnologías no representa una clara ventaja competitiva. La mayoría de las reacciones se pueden llevar a cabo en plantas polivalentes estándar. Las reacciones organometálicas muy versátiles (por ejemplo, conversiones con hidruro de litio y aluminio, ácidos borónicos) pueden requerir temperaturas tan bajas como -100 °C, que sólo pueden lograrse en unidades de reacción criogénicas especiales, ya sea utilizando nitrógeno licuado como refrigerante o instalando un unidad de baja temperatura. Otros equipos específicos para reacciones, como filtros para la separación de catalizadores, generadores de ozono o fosgeno , se pueden adquirir en muchos tamaños diferentes. La instalación de equipos especiales generalmente no es un camino crítico en el proyecto general para desarrollar un proceso a escala industrial de una nueva molécula.
Desde mediados de la década de 1990, la importancia comercial de los productos químicos finos de un solo enantiómero ha aumentado constantemente. Constituyen aproximadamente la mitad de los API de fármacos existentes y en desarrollo. En este contexto, la capacidad de sintetizar moléculas quirales se ha convertido en una competencia importante. Se utilizan dos tipos de procesos, a saber, la separación física de los enantiómeros y la síntesis estereoespecífica, utilizando catalizadores quirales. Entre estos últimos, las enzimas y los tipos sintéticos BINAP (2,2'–Bis(difenilfosfino)–1,1'–binaftil) se utilizan con mayor frecuencia. Los procesos de gran volumen (> 103 mtpa) que utilizan catalizadores quirales incluyen la fabricación del ingrediente de perfume l-mentol y los herbicidas Dual (metolacloro) de Syngenta, así como Outlook (dimetenamida-P) de BASF. Ejemplos de medicamentos originales, que aplican tecnología asimétrica, son Nexium (esomeprazol) de AstraZeneca y Januvia (sitagliptina) de Merck & Co. La separación física de mezclas quirales y la purificación del enantiómero deseado se puede lograr mediante cristalización fraccionada clásica (que tiene una imagen de "baja tecnología" pero que todavía se utiliza ampliamente), realizada en equipos multiusos estándar o mediante diversos tipos de separación cromatográfica. como técnicas de columna estándar, lecho móvil simulado (SMB) o fluido supercrítico (SCF).
Para los péptidos se utilizan tres tipos principales de métodos: síntesis química, extracción a partir de sustancias naturales y biosíntesis. La síntesis química se utiliza para péptidos más pequeños formados por hasta 30 a 40 aminoácidos. Se distingue entre síntesis en "fase líquida" y en "fase sólida". En este último, los reactivos se incorporan en una resina que está contenida en un reactor o columna. La secuencia de síntesis comienza uniendo el primer aminoácido al grupo reactivo de la resina y luego agregando los aminoácidos restantes uno tras otro. Para determinar una selectividad completa, los grupos amino deben protegerse previamente. La mayoría de los péptidos del desarrollo se sintetizan mediante este método, que se presta a la automatización. Dado que los productos intermedios resultantes de los distintos pasos de síntesis no se pueden purificar, para la síntesis de moléculas peptídicas de mayor tamaño es necesaria una selectividad efectiva del 100 %. Incluso con una selectividad del 99 % por paso de reacción, la pureza caerá a menos del 75 % para un dekapéptido (30 pasos). Por lo tanto, para cantidades industriales de péptidos, no se pueden producir más de 10 a 15 péptidos de aminoácidos utilizando el método de fase sólida. Para cantidades de laboratorio son posibles hasta 40. Para preparar péptidos más grandes, primero se producen fragmentos individuales, se purifican y luego se combinan para formar la molécula final mediante síntesis en fase líquida. Así, para la producción del medicamento contra el SIDA de Roche, Fuzeon (enfuvirtida), primero se obtienen tres fragmentos de 10 a 12 aminoácidos mediante síntesis en fase sólida y luego se unen mediante síntesis en fase líquida. La preparación del péptido completo de 35 aminoácidos requiere más de 130 pasos individuales.
La tecnología de microrreactores (MRT), que forma parte de la "intensificación de procesos", es una herramienta relativamente nueva que se está desarrollando en varias universidades, [7] así como en empresas líderes de química fina, como Bayer Technology Services , Alemania; Clariant , Suiza; Evonik-Degussa, Alemania; DSM , Países Bajos; Lonza , Suiza; PCAS, Francia y Sigma-Aldrich , Estados Unidos. Esta última empresa produce alrededor de 50 productos químicos finos en cantidades de hasta varios kilogramos en microrreactores. Desde un punto de vista tecnológico, los MRT, también conocidos como reactores de flujo continuo, representan el primer gran avance en el diseño de reactores desde la introducción del reactor de tanque agitado, que fue utilizado por Perkin & Sons, cuando establecieron una fábrica en las orillas de lo que Fue entonces cuando en 1857 se construyó el canal Grand Junction en Londres para producir mauveïne, el primer tinte púrpura sintético. Para obtener una cobertura completa del tema, consulte Ingeniería de microprocesos . [8] Ejemplos de reacciones que han funcionado en microrreactores incluyen oxidaciones aromáticas, conversiones de diazometano , Grignards , halogenaciones , hidrogenaciones , nitraciones y acoplamientos de Suzuki . Según los expertos en la materia, el 70% de todas las reacciones químicas podrían realizarse en microrreactores, sin embargo, sólo entre el 10 y el 15% están económicamente justificados.
Con la excepción de algunas reacciones estereoespecíficas, particularmente la biotecnología, dominar estas tecnologías no representa una clara ventaja competitiva. La mayoría de las reacciones se pueden llevar a cabo en plantas polivalentes estándar. Se encuentran fácilmente disponibles equipos específicos para reacciones, como generadores de ozono o fosgeno. La instalación generalmente no es un camino crítico en el proyecto general para desarrollar un proceso a escala industrial de una nueva molécula.
Mientras que se espera que la demanda general de productos químicos finos farmacéuticos subcontratados aumente moderadamente ( ver Capítulo 8), las tasas de crecimiento anual estimadas para las tecnologías de nicho antes mencionadas son mucho más altas. Se espera que los microrreactores y la tecnología de separación SMB crezcan a un ritmo de incluso entre el 50% y el 100% anual. El tamaño total del mercado accesible no suele exceder, en el mejor de los casos, unos pocos cientos de toneladas por año.
La biotecnología industrial, también llamada " biotecnología blanca ", está impactando cada vez más a la industria química, permitiendo tanto la conversión de recursos renovables , como el azúcar o los aceites vegetales, como la transformación más eficiente de materias primas convencionales en una amplia gama de productos básicos (por ejemplo, celulosa , etanol y ácido succínico ), productos químicos finos (por ejemplo, ácido 6-aminopenicilánico) y especialidades (por ejemplo, aditivos para alimentos y piensos). [9] A diferencia de la biotecnología verde y roja, que se relacionan con la agricultura y la medicina, respectivamente, la biotecnología blanca busca mejorar la producción económica y sostenible de productos existentes y brindar acceso a nuevos productos, especialmente biofarmacéuticos. Se espera que los ingresos de la biotecnología blanca representen el 10%, o 250 mil millones de dólares, del mercado químico global de 2,500 mil millones de dólares para 2013. [ cita necesaria ] En diez a 15 años se espera que la mayoría de los aminoácidos y vitaminas y muchas especialidades Los productos químicos se producirán mediante biotecnología. [ cita necesaria ] Se utilizan tres tecnologías de proceso muy diferentes: biocatálisis, biosíntesis (fermentación microbiana) y cultivos celulares.
La biocatálisis , también conocida como biotransformación y bioconversión , utiliza enzimas aisladas , extractos de enzimas o sistemas de células completas naturales o modificadas para mejorar la producción de moléculas pequeñas. Tiene mucho que ofrecer en comparación con la síntesis orgánica tradicional. Las síntesis son más cortas, consumen menos energía y generan menos residuos, por lo que son más atractivas desde el punto de vista medioambiental y económico. Aproximadamente dos tercios de los productos quirales producidos a gran escala industrial ya se fabrican mediante biocatálisis. En la fabricación de productos químicos finos, las enzimas representan la tecnología más importante para reducir radicalmente los costos. Este es particularmente el caso en la síntesis de moléculas con centros quirales. Aquí, es posible sustituir la formación de una sal con un compuesto quiral, por ejemplo, (+)-α-feniletilamina, cristalización, ruptura de la sal y reciclaje del auxiliar quiral, lo que da como resultado un rendimiento teórico de no más del 50%. con una reacción de un solo paso y alto rendimiento en condiciones suaves y dando como resultado un producto con un exceso enantiomérico muy alto (ee). Un ejemplo es el exitoso fármaco Crestor (rosuvastatina) de AstraZeneca ; consulte Síntesis química/enzimática de Crestor.
.jpg/1280px-Synthesis_of_Crestor_(rosuvastatin).jpg)
Otros ejemplos de fármacos modernos, en los que se utilizan enzimas en la síntesis, son el Lipitor (atorvastatina) de Pfizer , donde el intermedio fundamental R-3-hidroxi-4-cianobutirato se fabrica ahora con una nitrilasa , y el de Merck & Co. Singulair (montelukast), donde la reducción de una cetona a S-alcohol, que había requerido cantidades estequiométricas de "cloruro (-)-DIP" costoso y sensible a la humedad, ahora se reemplaza por una etapa de catalizador de enzima cetorreductasa. En la síntesis de esteroides también se han logrado cambios gratificantes similares de pasos químicos a pasos enzimáticos. Así, ha sido posible reducir el número de pasos necesarios para la síntesis de dexametasona a partir de bilis de 28 a 15. Las enzimas se diferencian de los catalizadores químicos particularmente en lo que respecta a la estereoselectividad , la regioselectividad y la quimioselectividad . También se pueden modificar ("reorganizar") para reacciones específicas, para su uso en síntesis química. " Enzimas inmovilizadas " son aquellas fijadas sobre soportes sólidos. Pueden recuperarse mediante filtración una vez completada la reacción. Los equipos de planta convencionales se pueden utilizar sin adaptaciones, o sólo modestas. La Unión Internacional de Bioquímica y Biología Molecular (IUBMB) [10] ha desarrollado una clasificación para las enzimas. Las principales categorías son Oxidorreductasas , Transferasas , Hidrolasas , Lipasas (subcategoría), Liasas , Isomerasas y Ligasas , Las empresas especializadas en fabricar enzimas son Novozymes , Danisco (Genencor). Codexis es líder en la modificación de enzimas para reacciones químicas específicas. Los productos químicos de mayor volumen fabricados mediante biocatálisis son el bioetanol (70 millones de toneladas métricas), el jarabe de maíz con alto contenido de fructosa (2 millones de toneladas métricas); acrilamida , ácido 6-aminopenicilánico (APA), L-lisina y otros aminoácidos, ácido cítrico y niacinamida (todos más de 10.000 toneladas métricas).
La biosíntesis , es decir, la conversión de materiales orgánicos en sustancias químicas finas por parte de microorganismos, se utiliza para la producción tanto de moléculas pequeñas (utilizando enzimas en sistemas celulares completos) como de moléculas grandes menos complejas y no glicosiladas, incluidos péptidos y proteínas más simples. La tecnología se ha utilizado durante 10.000 años para producir productos alimenticios, como bebidas alcohólicas, queso, yogur y vinagre. A diferencia de la biocatálisis, un proceso biosintético no depende de productos químicos como materia prima, sino sólo de materias primas naturales baratas, como la glucosa, para que sirva como nutriente para las células. Los sistemas enzimáticos activados en cada cepa de microorganismo conducen a la excreción del producto deseado al medio o, en el caso de péptidos y proteínas HMW, a su acumulación en los llamados cuerpos de inclusión de las células. Los elementos clave del desarrollo de la fermentación son la selección y optimización de cepas, así como el desarrollo de medios y procesos. Se utilizan plantas dedicadas a la producción industrial a gran escala. Como la productividad volumétrica es baja, los biorreactores, llamados fermentadores, son de gran tamaño, con volúmenes que pueden superar los 250 m3. Anteriormente, el aislamiento del producto se basaba en la extracción de gran volumen del medio que contenía el producto. Las tecnologías modernas de aislamiento y membranas, como la ósmosis inversa , la ultra y nanofiltración o la cromatografía de afinidad , pueden ayudar a eliminar sales y subproductos, y a concentrar la solución de manera eficiente y respetuosa con el medio ambiente en condiciones suaves. La purificación final se logra a menudo mediante procesos de cristalización química convencionales. A diferencia del aislamiento de moléculas pequeñas, el aislamiento y purificación de proteínas microbianas es tedioso y a menudo implica una serie de costosas operaciones cromatográficas a gran escala. Ejemplos de productos de BPM de gran volumen elaborados mediante procesos biosintéticos microbianos industriales modernos son el glutamato monosódico (GMS), la vitamina B2 (riboflavina) y la vitamina C (ácido ascórbico). En el caso de la vitamina B2, riboflavina, el proceso sintético original de seis a ocho pasos a partir del ácido barbitúrico ha sido sustituido completamente por un proceso microbiano de un solo paso, lo que permite una reducción del 95 % de los residuos y aproximadamente un 50 % de reducción de los costes de fabricación. En el caso del ácido ascórbico, el proceso de cinco pasos (rendimiento ≈ 85%) a partir de D-glucosa , inventado originalmente por Tadeus Reichstein en 1933, está siendo sustituido gradualmente por un proceso fermentativo más sencillo con ácido 2-cetoglucónico como intermediario fundamental. [11] Después del descubrimiento de la penicilina en 1928 por Sir Alexander Fleming a partir de colonias de la bacteria Staphylococcus aureus, pasó más de una década antes de que se desarrollara una forma en polvo del medicamento. [ cita necesaria ] Desde entonces, se han aislado y fabricado muchos más antibióticos y otros metabolitos secundarios mediante fermentación microbiana a gran escala. Algunos antibióticos importantes además de la penicilina son las cefalosporinas , azitromicina , bacitracina , gentamicina , rifamicina , estreptomicina , tetraciclina y vancomicina .
Cultivos celulares Las células animales o vegetales, extraídas de los tejidos, seguirán creciendo si se cultivan en las condiciones y nutrientes adecuados. Cuando se lleva a cabo fuera del hábitat natural, el proceso se denomina cultivo celular. La fermentación de cultivos de células de mamíferos , también conocida como tecnología de ADN recombinante , se utiliza principalmente para la producción de proteínas terapéuticas complejas de moléculas grandes, también conocidas como productos biofarmacéuticos. [12] Los primeros productos fabricados fueron el interferón (descubierto en 1957), la insulina y la somatropina . Las líneas celulares comúnmente utilizadas son células de ovario de hámster chino (CHO) o cultivos de células vegetales. Los volúmenes de producción son muy pequeños. Sólo tres productos superan los 100 kg al año: Rituxan ( Roche-Genentech ), Enbrel ( Amgen y Merck & Co. [antes Wyeth]) y Remicade ( Johnson & Johnson ). La producción de productos químicos finos mediante cultivo de células de mamíferos es una operación mucho más exigente que la biocatálisis y síntesis convencionales. El lote de biorreactor requiere controles más estrictos de los parámetros operativos, ya que las células de los mamíferos son sensibles al calor y al corte. Además, la tasa de crecimiento de las células de los mamíferos es muy lenta y dura desde días hasta varios meses. Si bien existen diferencias sustanciales entre las tecnologías microbiana y de mamíferos (por ejemplo, las relaciones volumen/valor son 10 $/kg y 100 toneladas para la tecnología microbiana, 1.000.000 $/kg y 10 kilogramos para la tecnología de mamíferos; los tiempos de ciclo son 2–4 y 10– 20 días, respectivamente), son aún más pronunciados entre los mamíferos y la tecnología química sintética (ver Tabla 1).
El proceso de producción de células de mamíferos, tal como se utiliza para la mayoría de los productos biofarmacéuticos, se divide en cuatro pasos principales: (1) cultivo, es decir, reproducción de las células; (2) Fermentación, es decir, la producción real de la proteína, típicamente en biorreactores de 10.000 litros o múltiples; (3) Purificación, es decir, separación de las células del medio de cultivo y purificación, principalmente mediante cromatografía, (4) Formulación, es decir, conversión de las proteínas sensibles a una forma estable. Todos los pasos están completamente automatizados. La baja productividad del cultivo animal hace que la tecnología sea costosa y vulnerable a la contaminación. En realidad, una pequeña cantidad de bacterias pronto superaría a una población mayor de células animales. Sus principales desventajas son el bajo volumen de productividad y la procedencia animal. Es posible que en el futuro adquieran importancia otras tecnologías, en particular la producción de células vegetales. Dadas las diferencias fundamentales entre las dos tecnologías de proceso, las plantas para las tecnologías de cultivo de células de mamíferos deben construirse ex novo.
Los pros y los contras de la participación de una empresa de química fina en la tecnología de cultivo celular se enumeran a continuación:
Ventajas:
Contras:
Los riesgos inherentes a la tecnología de células de mamíferos llevaron a varias empresas a optar por no participar en la tecnología de células de mamíferos o a reducir sustancialmente su participación. Algunos ejemplos son Cambrex y Dowpharma en EE. UU., Avecia , DSM y Siegfried en Europa y WuXi App Tech en China. En conclusión, la biocatálisis debería ser, o convertirse en, parte de la caja de herramientas tecnológicas de cualquier empresa de química fina. Por otro lado, la fermentación de cultivos de células de mamíferos sólo debería ser considerada por grandes empresas de química fina con un fondo de guerra completo y una orientación estratégica a largo plazo.
Dentro del universo químico, la industria de química fina se posiciona entre las materias primas, sus proveedores, y las industrias de química especializada, sus clientes. Dependiendo de los servicios ofrecidos, existen dos tipos de empresas de química fina. Las Empresas de Química Fina se dedican a la producción a escala industrial, tanto de productos estándar como exclusivos. Si prevalece este último, se las denomina organizaciones de fabricación personalizada o de química fina (CMO) . Los principales activos de las Organizaciones de Investigación por Contrato (CRO) son sus laboratorios de investigación. CRAMADAS; Las organizaciones de investigación y fabricación por contrato [15] son híbridas (ver sección 4.2).
Las empresas de química fina/fabricación personalizada en el sentido más estricto están activas en la ampliación de procesos, la producción en plantas piloto (de prueba), la fabricación y comercialización exclusivas y no exclusivas a escala industrial. Su cartera de productos comprende productos exclusivos, producidos mediante fabricación personalizada, como actividad principal, productos no exclusivos, por ejemplo API para genéricos, y productos estándar. Se caracteriza por una alta intensidad de activos, producción por lotes en campañas en plantas polivalentes, gastos en I+D superiores a la media del sector y relaciones estrechas, multinivel y multifuncionales con clientes industriales. La industria está muy fragmentada. 2000 – Existen 3.000 empresas de química fina en todo el mundo, que van desde pequeñas empresas "tipo garaje" en China que fabrican un solo producto, hasta empresas grandes y diversificadas, respectivamente. unidades. La razón principal de la fragmentación es la falta de economías de escala (ver más abajo).
La industria está sujeta a un alto grado de regulación [16] incluso más que la industria química en su conjunto, especialmente si se trata de producción de productos químicos finos farmacéuticos. Las autoridades reguladoras más importantes son la Administración de Medicamentos y Alimentos (FDA) (de EE. UU. ) y la Administración Estatal de Medicamentos y Alimentos (SFDA) (de China) , respectivamente. Sus principales responsabilidades comprenden formular políticas integrales de supervisión (" Buenas Prácticas de Fabricación ") y controlar su implementación, estar a cargo del registro de medicamentos, elaborar criterios para la autorización de comercialización y formular listas nacionales de medicamentos esenciales. El corresponsal europeo es la Agencia Europea de Medicamentos (EMEA) , que es la principal responsable de la evaluación científica de los medicamentos desarrollados por las empresas farmacéuticas para su uso en la Unión Europea. El papel de REACH (Registro, Evaluación, Autorización y Restricción de Productos Químicos) se explica por sí mismo. La Farmacopea de EE. UU. [17] codifica los estándares de calidad para los ingredientes farmacéuticos activos. El cumplimiento de estas normas en todo el mundo contribuye también al surgimiento de una estructura mundial uniforme de las principales empresas de química fina. En términos de tamaño, recursos y complejidad de las tecnologías de procesos químicos dominadas, las empresas de química fina se pueden dividir en tres segmentos, cada uno de los cuales representa aproximadamente el mismo volumen de negocios, es decir, alrededor de 10 mil millones de dólares. El nivel superior, unos veinte, tiene ventas superiores a 250 millones de dólares al año (ver Tabla 3). La mayoría no son actores puros sino divisiones o empresas de grandes empresas multinacionales. Su participación varía entre el uno por ciento o menos para BASF y Pfizer , hasta el 100% para Cambrex, EE.UU.; Laboratorios Divi , India y FIS Italia. Todos cuentan con amplios recursos en términos de químicos y otros especialistas, plantas, conocimiento de procesos, integración hacia atrás, presencia internacional, etc.
Los ingresos combinados de las 20 principales empresas de química fina ascendieron a 10.000 millones de dólares en 2009, lo que representa alrededor del 30% de la cifra de toda la industria. Las empresas líderes suelen ser divisiones de grandes empresas químicas diversificadas. En términos geográficos, 9 de los 20 primeros se encuentran en Europa, reconocida como la cuna de la industria de la química fina. Este es, por ejemplo, el caso de la empresa número uno del mundo, Lonza, con sede en Basilea. Suiza. La fabricación personalizada prevalece en el norte de Europa; la fabricación de sustancias activas para genéricos, en el sur de Europa. La segunda área geográfica más grande es Asia, que alberga a 7 de las 20 principales. Con 4 grandes empresas, Estados Unidos ocupa el último lugar.
Mientras que la industria farmacéutica europea y estadounidense constituye la principal base de clientes para la mayoría de las empresas de química fina, algunas tienen una participación significativa de productos y servicios para la industria agroquímica. Algunos ejemplos son Archimica, CABB, Saltigo (toda Alemania), DSM (Países Bajos) y Hikal, India. Varias grandes empresas farmacéuticas comercializan productos químicos finos como actividad subsidiaria de su producción para uso cautivo, por ejemplo, Abbott , EE.UU.; Bayer Schering Pharma , Boehringer-Ingelheim , Alemania; Daiichi-Sankyo (tras la adquisición de Ranbaxy ), Japón; Johnson & Johnson, Estados Unidos; Merck KGaA , Alemania; Pfizer (anteriormente Upjohn), Estados Unidos. Las grandes empresas de química fina, a diferencia de las medianas y pequeñas, se caracterizan por
En el "catálogo de eventos" de la exposición CPhI encontrará una lista completa de aproximadamente 1.400 empresas de química fina (incluidos comerciantes). [19]
El segundo nivel está formado por varias docenas de empresas medianas con ventas en el rango de 100 a 250 millones de dólares al año. Sus carteras comprenden tanto fabricación personalizada como API para genéricos. Incluyen tanto independientes como subsidiarias de grandes empresas. Varias de estas empresas son de propiedad privada y han crecido principalmente reinvirtiendo sus beneficios. Algunos ejemplos son Bachem , Suiza; Dishman, India; FIS y Poli Industria Chimica, Italia; Hikal, India y Hovione , Portugal. Los clientes prefieren hacer negocios con empresas medianas porque las comunicaciones son más fáciles (normalmente tratan directamente con quien toma las decisiones) y pueden aprovechar mejor su poder adquisitivo. El tercer nivel incluye miles de pequeños independientes con ventas inferiores a 100 millones de dólares al año. La mayoría de ellos se encuentran en Asia. A menudo se especializan en tecnologías de nicho. El tamaño económico mínimo de una empresa de química fina depende de la disponibilidad de infraestructura. Si una empresa está ubicada en un parque industrial, donde se prestan servicios analíticos; Aunque los servicios públicos, los servicios de seguridad, salud y medio ambiente (SHE) y el almacenamiento están fácilmente disponibles, prácticamente no existe un límite inferior. En los últimos años se han puesto en funcionamiento nuevas plantas de química fina, principalmente en los países del Lejano Oriente. Su tasa de facturación anual rara vez supera los 25 millones de dólares. Todas las grandes y medianas empresas de química fina tienen plantas que cumplen con las cGMP y son adecuadas para la producción de productos químicos finos farmacéuticos. Con la excepción de los productos biofarmacéuticos, que son fabricados sólo por unas pocas empresas seleccionadas de química fina (ver sección 3.2.2), las herramientas tecnológicas de todas estas empresas son similares. Esto significa que pueden llevar a cabo prácticamente todo tipo de reacciones químicas. Se diferencian en función de la amplitud y calidad de la oferta de servicios.
Las organizaciones de investigación por contrato (CRO) brindan servicios a las industrias de ciencias biológicas junto con el desarrollo de productos. Hay más de 2000 CRO operando en todo el mundo, lo que representa ingresos de más de 20 mil millones de dólares. Se distingue entre CRO de "Producto" y "Paciente". Mientras que los lugares de producción de los CMO son plantas polivalentes, que permiten la producción de decenas a cientos de toneladas de productos químicos finos, los lugares de trabajo de los CRO pacientes son las personas de prueba (voluntarios) para los ensayos clínicos y los de los CRO de productos son los laboratorios. bancos. Los principales clientes de los servicios CRO son las grandes empresas farmacéuticas mundiales. Media docena de empresas ( Pfizer , GlaxoSmithKline , Sanofi-Aventis , AstraZeneca , Johnson & Johnson y Merck & Co. ) absorben por sí solas alrededor de un tercio de todo el gasto en CRO. En cuanto a las CMO y las CRO, las empresas emergentes de biotecnología, con su dicotomía entre ambiciosos programas de desarrollo de fármacos y recursos limitados, son las segundas perspectivas más prometedoras. Los CRO de productos (CRO químicos) brindan principalmente servicios de preparación de muestras, investigación de procesos y desarrollo. Existe un solapamiento entre estas últimas y las OCM en lo que respecta a las plantas piloto (cantidades de 100 kg), que forman parte del arsenal de ambos tipos de empresas. Hay más de 100 CRO de productos. La mayoría de ellas son de propiedad privada y tienen ingresos de entre 10 y 20 millones de dólares al año o menos, lo que suma un negocio total de entre 1.500 y 2.000 millones de dólares. Sus tareas se describen en el Capítulo 5. Ejemplos de son:
El negocio de las CRO generalmente se realiza mediante un acuerdo de "pago por servicio". A diferencia de las empresas manufactureras, la facturación de las CRO no se basa en el precio unitario del producto, sino en equivalentes de tiempo completo (ETC), es decir, el coste de un científico que trabaja un año en una tarea determinada para un cliente. Las empresas que ofrecen servicios de investigación y fabricación por contrato (CRAMS) combinan las actividades de CRO y CMO. Su historia es una integración hacia adelante de una CRO, que agrega capacidades a escala industrial, o una integración hacia atrás de una CMO. Dado que las sinergias son limitadas (por ejemplo, > 90 % de los proyectos finalizan en la fase de preparación de la muestra). Sin embargo, es cuestionable si las ventanillas únicas realmente satisfacen una necesidad. De hecho, las grandes empresas de química fina consideran la preparación de muestras más como una herramienta de marketing (y un gasto...) que como una fuente de beneficios.
Las ofertas de Patient CRO (CRO clínicas) comprenden más de 30 tareas que abordan la parte clínica del desarrollo farmacéutico en la interfaz entre medicamentos, médicos, hospitales y pacientes, como el desarrollo clínico y la selección de nuevos compuestos farmacológicos líderes. Dado que los ensayos clínicos representan el mayor gasto en investigación farmacéutica, el mercado para las CRO de pacientes es mayor que el de sus homólogos de productos. Así, las ventas de las firmas de primer nivel, Charles River Laboratories , Covance , Parexel , PPD , Quintiles Transnational , todas estadounidenses, y TCG Lifescience, India; están en el rango de 1.000 a 2.000 millones de dólares, mientras que las CRO de productos más grandes tienen ingresos de unos 100 millones de dólares.
El énfasis general de la I+D en química fina está más en el desarrollo que en la investigación. Las tareas principales son (1) diseñar, duplicar y adaptar respectivamente en caso de fabricación personalizada, y desarrollar procedimientos de laboratorio para nuevos productos o procesos; (2) transferir los procesos del laboratorio a través de una planta piloto a la escala industrial (el factor de ampliación de una muestra de 10 g a un lote de 1 tonelada es 100.000); y (3) optimizar los procesos existentes. En todo momento durante este curso de acción se debe garantizar que se respeten las cuatro limitaciones críticas, a saber, economía, oportunidad, seguridad, ecología y sostenibilidad. Los gastos en I+D en la industria de química fina son más altos que en la industria de productos básicos. Representan alrededor del 5-10% frente al 2-5% de las ventas. Desde el punto de vista empresarial, la innovación de productos debe avanzar a un ritmo más rápido, porque los ciclos de vida de los productos químicos finos son más cortos que los de las materias primas. Por tanto, existe una necesidad constante de sustitución de productos obsoletos. En el aspecto técnico, la mayor complejidad de los productos y los requisitos reglamentarios más estrictos absorben más recursos. Se han propuesto muchos parámetros económicos y técnicos para permitir una evaluación significativa de proyectos individuales y carteras de proyectos. Algunos ejemplos son el atractivo, el ajuste estratégico, la innovación, el valor actual bruto/neto, las ganancias esperadas, los gastos en I+D, la etapa de desarrollo, la probabilidad de éxito, el ajuste tecnológico, los conflictos potenciales con otras actividades de la empresa y el tiempo de realización. La mayoría de estos parámetros no pueden determinarse cuantitativamente, al menos durante las primeras fases de un proyecto. La mejor manera de aprovechar una cartera de proyectos es desarrollarla y utilizarla de forma iterativa. Comparando las entradas a intervalos regulares, por ejemplo cada 3 meses, se puede visualizar la dirección que toman los proyectos. Si persiste una tendencia negativa con un proyecto en particular, el proyecto debe incluirse en la lista de vigilancia.
I+D debe gestionar las siguientes funciones para poder prestar los servicios solicitados: Investigación de literatura y patentes . Se deben tomar disposiciones para un examen periódico de todos los resultados de investigación adquiridos para salvaguardar los derechos de propiedad intelectual (DPI) y determinar si las solicitudes de patente están indicadas. La investigación de patentes es particularmente importante para evaluar la viabilidad de emprender I+D para nuevos API para genéricos. Process Research tiene que diseñar nuevas rutas y secuencias sintéticas. Son factibles dos enfoques. Para moléculas simples, el enfoque "de abajo hacia arriba" es el método de elección. El investigador convierte un material de partida disponible comercialmente y agrega secuencialmente más reactivos hasta que se sintetiza la molécula objetivo. Para moléculas más complejas, se elige un enfoque "de arriba hacia abajo", también conocido como retrosíntesis o deconstrucción. Primero se identifican los fragmentos clave de la molécula objetivo, luego se sintetizan individualmente y finalmente se combinan para formar la molécula deseada mediante síntesis convergente. El desarrollo de procesos se centra en el diseño de rutas sintéticas nuevas, eficientes, estables, seguras y escalables hacia un químico fino objetivo. Representa un vínculo esencial entre la investigación de procesos y la producción comercial. La descripción del "proceso base" resultante proporciona los datos necesarios para la determinación de las especificaciones preliminares de la materia prima y del producto, la fabricación de cantidades semicomerciales en la planta piloto, la evaluación del impacto ecológico, las presentaciones reglamentarias y la transferencia de tecnología para la fabricación a nivel industrial. escala y una estimación de los costos de fabricación en una planta a escala industrial. Si el proceso base lo proporciona el cliente como parte del proceso de transferencia de tecnología, la investigación debe optimizarlo para que pueda transferirse al laboratorio a escala de banco o a la planta piloto. Además, debe adaptarse a las características específicas de los trenes de producción disponibles. Desarrollo de Laboratorio a Escala, kg-lab y Planta Piloto . [20] Dependiendo de los requisitos de volumen, se utilizan tres tipos diferentes de equipos para la investigación, el desarrollo y la optimización de procesos: laboratorios de laboratorio para gramos a 100 gramos, kilolaboratorios para kg a 10 kg y plantas piloto para 100 kg a 100 kg. cantidades de toneladas. Las particularidades de los procesos de laboratorio que deben eliminarse incluyen el uso de un gran número de operaciones unitarias , mezclas de reacción diluidas, grandes cantidades de disolventes para la extracción, evaporación hasta sequedad y secado de soluciones con sales higroscópicas. Aunque los calorímetros de reacción modernosAunque no se permite prever los efectos de estas diferentes condiciones hasta cierto punto, no se recomienda una transferencia directa de un proceso del laboratorio a la escala industrial, debido a los riesgos inherentes a la seguridad, al medio ambiente y a la economía. En desarrollo, se debe demostrar la viabilidad del proceso a escala semicomercial. Es necesario fabricar cantidades de prueba del nuevo producto químico fino para el desarrollo del mercado, pruebas clínicas y otros requisitos. Es necesario generar los datos necesarios para que el departamento de ingeniería pueda planificar las modificaciones de la planta a escala industrial y calcular los costes de producción para las necesidades de gran volumen esperadas. Tanto el equipo como el diseño de la planta piloto reflejan los de una planta industrial multipropósito, excepto por el tamaño de los recipientes de reacción (laboratorio a escala de banco ~ 10 a 60 litros; planta piloto ~ 100 a 2500 litros) y el grado de automatización del proceso. Antes de que el proceso esté listo para su transferencia a la planta a escala industrial, se deben completar las siguientes actividades: Adaptación del proceso de laboratorio a las limitaciones de una planta piloto, análisis de peligros y operabilidad (HAZOP), ejecución de lotes de demostración. Las principales diferencias entre la síntesis de laboratorio y la producción a escala industrial se muestran en la Tabla 4.
En el caso de productos químicos finos cGMP, también se requiere una validación del proceso . Consta de tres elementos : diseño del proceso , calificación del proceso y verificación continua del proceso . Optimización de procesos . Una vez que un nuevo proceso químico se ha introducido con éxito a escala industrial, es necesario optimizar el proceso para mejorar la economía. Como regla general, se debe intentar reducir los costos de bienes vendidos (COGS) entre un 10% y un 20%, cada vez que la cantidad de producción anual se haya duplicado. La tarea abarca desde la puesta a punto del método sintético utilizado actualmente hasta la búsqueda de un proceso de segunda generación completamente diferente. Las disposiciones específicas son el aumento del rendimiento global, la reducción del número de pasos, el coste de la materia prima, el disolvente, el catalizador, el consumo de enzimas y el impacto medioambiental.
Hay dos fuentes principales de nuevos proyectos de investigación: las ideas que se originan en los propios investigadores ("impulso de la oferta") y las que provienen de los clientes ("impulso de la demanda"). Las ideas para nuevos procesos suelen surgir de los investigadores, las ideas para nuevos productos de los clientes o de los contactos de los clientes. Especialmente en la fabricación a medida, la "tracción de la demanda" prevalece en la realidad industrial. El "comité de nuevos productos" es el organismo elegido para evaluar nuevas actividades de investigación y supervisar las actividades de investigación en curso. Tiene la misión de evaluar todas las ideas de nuevos productos. Decide si una nueva idea de producto debe ser objeto de investigación, reevalúa un proyecto a intervalos regulares y, por último, pero no menos importante, también decide sobre el abandono de un proyecto, cuando resulta evidente que no se pueden alcanzar los objetivos. En un proyecto típico, la responsabilidad general del éxito económico y técnico recae en el líder del proyecto . Le ayuda el director del proyecto , que es responsable del éxito técnico. En la fabricación personalizada, un proyecto típico comienza con la aceptación de la idea del producto, que se origina principalmente en el desarrollo empresarial, por parte del comité de nuevos productos, seguido de la preparación de un proceso de laboratorio, y finaliza con la finalización exitosa de pruebas de demostración a escala industrial. y la firma de un contrato de suministro plurianual, respectivamente. Las aportaciones del cliente están contenidas en el "paquete tecnológico". Sus principales componentes son (1) esquema de reacción, (2) objetivo del proyecto y entregables (producto, cantidad, fechas requeridas, especificaciones), (3) lista de métodos analíticos , (4) oportunidades de desarrollo de procesos (evaluación paso a paso), (5 ) lista de informes requeridos, (6) cuestiones de seguridad, salud y medio ambiente (SHE), (7) materiales que debe suministrar el cliente y (8) información de embalaje y envío. La parte técnica de un proyecto generalmente determina su duración. Dependiendo de la calidad de la información contenida en el "paquete tecnológico" recibido del cliente y de la complejidad del proyecto como tal, en particular del número de pasos que deben realizarse; puede ser en cualquier momento entre 12 y 24 meses. Dependiendo del número de investigaciones realizadas, el presupuesto total asciende fácilmente a varios millones de dólares estadounidenses.
Los productos químicos finos se utilizan como materiales de partida para productos químicos especiales . Estos últimos se obtienen mediante formulación directa o después de la transformación química/bioquímica de los intermedios en sustancias activas. Las ciencias biológicas, principalmente las industrias farmacéutica, agroquímica y de alimentos y piensos, son los principales consumidores de productos químicos finos.
Los productos químicos finos representan aproximadamente el 4% del universo de productos químicos. Este último, valorado en 2.500 millones de dólares, está dominado principalmente por productos derivados del petróleo, el gas y los minerales (~40%), por un lado, y por una gran variedad de productos químicos especializados en la interfaz entre la industria y el público, por el otro. (~55%). El valor de la producción mundial de productos químicos finos se estima en 85 mil millones de dólares, de los cuales alrededor de 2/3, o 55 mil millones de dólares, se producen de forma cautiva y 30 mil millones de dólares representan los ingresos globales de la industria de la química fina. Las cifras correspondientes al principal usuario, la industria farmacéutica, son de 32.000 millones de dólares y 23.000 millones de dólares, respectivamente. Por diversas razones, como la falta de datos estadísticos y la definición algo equívoca, no es posible determinar con exactitud el tamaño del mercado de la química fina.
En el Cuadro 5, el mercado de productos químicos finos, de aproximadamente 85 mil millones de dólares, se subdivide en las principales aplicaciones según su relevancia, a saber, productos químicos finos para productos farmacéuticos, agroquímicos y productos químicos especializados fuera de las ciencias biológicas. Además, se hace una distinción entre producción cautiva (interna) y mercado comercial. Los productos químicos finos farmacéuticos (PFC) representan dos tercios del total. Del valor de PFC de 55 mil millones de dólares, alrededor de 23 mil millones de dólares (~40%) se comercializan, y 32 mil millones de dólares (~60%) son el valor de producción de la producción interna de la industria farmacéutica. Dentro de los productos de ciencias biológicas, le siguen en importancia los productos químicos finos para la agricultura y, a distancia, los medicamentos veterinarios. El valor de producción de productos químicos finos utilizados para productos químicos especiales distintos de los farmacéuticos y agroquímicos se estima en 15 mil millones de dólares. Como las principales empresas de productos químicos especializados, Akzo Nobel , Dow , DuPont , Evonik , Chemtura y Mitsubishi , están integradas hacia atrás, la participación de la producción interna se estima en un 75%, lo que deja un mercado comercial de aproximadamente 5 mil millones de dólares.
La industria farmacéutica constituye la base de clientes más importante para la industria de química fina (ver Tabla 4). Las empresas más grandes son Pfizer , EE.UU.; Roche , Suiza, GlaxoSmithKline , Reino Unido; Sanofi Aventis , Francia, y Novartis , Suiza. Todos están activos en I+D, fabricación y marketing. Actualmente se comercializan productos farmacéuticos que contienen más de 2.000 ingredientes activos diferentes; un número considerable de ellos proceden de la industria química fina. La industria también tiene un historial de crecimiento superior al promedio. La industria química fina tiene un gran interés en los medicamentos más vendidos o "blockbuster", es decir, aquellos con ventas anuales en todo el mundo que superan los mil millones de dólares. Su número ha aumentado constantemente, de 27 en 1999 a 51 en 2001, 76 en 2003, y luego se estabilizó.
Las ventas de los 20 medicamentos más exitosos se presentan en la Tabla 6. Los API de 12 de ellos son moléculas "pequeñas" (LMW). Con una potencia media de 477 MW, tienen estructuras bastante complejas. Normalmente muestran tres mitades cíclicas. Diez de ellos exhiben al menos un resto N-heterocíclico. Cinco de los 10 primeros, frente a ninguno en 2005, son productos biofarmacéuticos. Los medicamentos comunes de mayor venta son el paracetamol , el omeprazol , el etinilestradiol , la amoxicilina , la piridoxina y el ácido ascórbico . Las empresas farmacéuticas innovadoras requieren principalmente servicios de fabricación personalizados para sus sustancias farmacéuticas patentadas. La demanda está impulsada principalmente por el número de lanzamientos de nuevos medicamentos, los requisitos de volumen y la estrategia de "fabricar o comprar" de la industria. En el Cuadro 7 se ofrece un resumen de los pros y los contras de la subcontratación desde la perspectiva de la industria farmacéutica. Como lo han demostrado estudios extensos en la Stern Business School de la Universidad de la Ciudad de Nueva York, las consideraciones financieras claramente favorecen la opción de "comprar". [22] [23]
Teva y Sandoz son, con diferencia, las mayores empresas de genéricos (véase también el capítulo 6.3.2). Se diferencian de sus competidores no sólo por los ingresos por ventas, sino también porque están fuertemente integrados hacia atrás y tienen medicamentos patentados en sus carteras. También compiten por el prometedor mercado de los biosimilares.
Varios miles de empresas farmacéuticas pequeñas o virtuales se centran en I+D. aunque sólo con unos pocos compuestos de plomo. Por lo general, provienen principalmente del mundo académico. Por lo tanto, su estrategia de I+D se centra más en dilucidar las raíces biológicas de las enfermedades que en desarrollar métodos de síntesis.
Las empresas de agroquímicos son los segundos mayores usuarios de productos químicos finos. La mayoría de los productos tienen una "herencia farmacéutica". Como consecuencia de una intensa actividad de fusiones y adquisiciones (fusiones y adquisiciones) durante los últimos 10 a 20 años, la industria ahora está más consolidada que la industria farmacéutica. Las 10 principales empresas, encabezadas por Syngenta , Suiza; Bayer Cropsciences, Alemania: Monsanto , EE.UU.; BASF Crop Protection, Alemania, y Dow Agrosciences , EE.UU. tienen una participación de casi el 95% del total de 2.000.000 de toneladas/48.500 millones de dólares de producción de pesticidas en 2010. Desde la década de 1990, el esfuerzo de I+D se centra principalmente en semillas genéticamente modificadas (GM) . Tanto en Monsanto como en la filial de semillas de DuPont, Pioneer Hi-Bred , los negocios de semillas transgénicas ya representan más del 50% de las ventas totales. En el período 2000-2009 se lanzaron 100 nuevos agroquímicos de BPM. Sin embargo, sólo ocho productos lograron ventas superiores a los 100 millones de dólares al año.
Los genéricos desempeñan un papel más importante en la industria agrícola que en la farmacéutica. Representan alrededor del 70% del mercado mundial. China National Chemical Corp, también conocido como ChemChina Group, es el mayor proveedor mundial de productos químicos agrícolas genéricos. Mahkteshim Agan, Israel, y Cheminova , Dinamarca, siguen en los puestos 2 y 3. Aparte de estas empresas multimillonarias, hay cientos de empresas más pequeñas con ventas de menos de 50 millones de dólares al año, principalmente en India y China. La incidencia del coste del ingrediente activo es de aproximadamente el 33%; es decir, mucho mayor que en las drogas. Dependiendo de las condiciones climáticas que afectan el rendimiento de los cultivos, el consumo y los precios de los agroquímicos están sujetos a grandes fluctuaciones de un año a otro, lo que afecta también a los proveedores.
Las estructuras moleculares de los agroquímicos modernos son mucho más complejas que las de los productos más antiguos, pero más bajas que las de sus homólogos farmacéuticos. [25] El peso molecular promedio de los 10 primeros es 330, en comparación con 477 para los 10 primeros. En comparación con los reactivos utilizados en la síntesis química fina farmacéutica, los productos químicos peligrosos, por ejemplo, azida de sodio , halógenos , sulfuro de metilo , fosgeno , cloruros de fósforo . , se utilizan con mayor frecuencia. Las empresas de agroquímicos a veces subcontratan precisamente estos pasos, que requieren equipos especializados, en acuerdos de conversión de peajes. Con excepción de los piretroides , que son modificaciones fotoestables de piretros naturales, los ingredientes activos de los agroquímicos rara vez son quirales. Ejemplos dentro de los herbicidas son el producto más vendido en el mundo desde hace mucho tiempo, el round-up de Monsanto (glifosato). "Mesotriona tipo ciclohexadiona y dicloruro de paraquat de Syngenta ". Dentro de los insecticidas , los tradicionales organofosforados , como el malatión , y los piretroides, como la γ-cialotrina, están siendo sustituidos por neonicotinoides , como el imidacloprid de Bayer y el tiametoxam de Syngenta, y pirazoles, como el fipronil de BASF . El clorantaniliprol es el representante más importante de la galardonada familia de insecticidas de amplio espectro de diamidas antranílicas de Du Pont. Dentro de los fungicidas , las estrobilurinas , una nueva clase, están creciendo rápidamente y ya han capturado más del 30% del mercado mundial de fungicidas de 10 mil millones de dólares. La azoxistrobina de Syngenta fue el primer producto lanzado. También la serie F-500 de BASF, entre otros piraclostrobina y kresoxim-metilo, Bayer CropScience y Monsanto están desarrollando nuevos compuestos en esta clase. Los pesticidas combinados, como Genuity y SmartStax de Monsanto , se utilizan cada vez con más frecuencia.
Además de las ciencias biológicas, los productos químicos especializados -y por tanto también sus ingredientes activos, productos básicos o productos químicos finos, según sea el caso- se utilizan de forma ubicua, tanto en aplicaciones industriales, como biocidas e inhibidores de corrosión en torres de agua de refrigeración, como en aplicaciones de consumo. como productos de cuidado personal y para el hogar. Los ingredientes activos van desde productos químicos finos de alto precio y bajo volumen, utilizados para pantallas de cristal líquido , hasta aminoácidos de gran volumen y bajo precio utilizados como aditivos alimentarios .
*Tamaño del mercado comercial de productos químicos finos, potencial de crecimiento.
En la Tabla 8 se enumeran ejemplos de aplicaciones en ocho áreas, que van desde adhesivos hasta polímeros especiales. En general, el atractivo para la industria de la química fina es menor que el de la industria de las ciencias biológicas. El mercado total, expresado en ventas de productos terminados, asciende a entre 150 y 200 mil millones de dólares, o alrededor de una cuarta parte del mercado farmacéutico. Los productos químicos finos incorporados representan aproximadamente 15 mil millones de dólares (ver Tabla 5). Otras desventajas son la integración regresiva de los grandes actores, por ejemplo Akzo-Nobel , Países Bajos; Ajinomoto , Japón; Danone , Francia; Everlight Chemical Industrial Corp., Taiwán; Evonik-Degussa, Alemania; Givaudan y Nestlé , Suiza, Novozymes , Dinamarca, Procter & Gamble y Unilever EE.UU. Por último, pero no menos importante, la innovación se basa más bien en nuevas formulaciones de productos existentes que en el desarrollo de nuevos productos químicos finos. Es más probable que esto ocurra en áreas de aplicación no relacionadas con la salud humana (donde las NCE están sujetas a pruebas muy exhaustivas).
Las ventas globales de medicamentos patentados se estiman en 735 mil millones de dólares en 2010, o casi el 90% del mercado farmacéutico total. Las ventas globales de genéricos ascienden a unos 100.000 millones de dólares, o poco más del 10% del mercado farmacéutico total. Debido al precio unitario mucho más bajo, su participación de mercado se acercará al 30% en términos de volumen/volumen de API.
Los productos y servicios que ofrece la industria de química fina se dividen en dos categorías amplias: (1) "Exclusivos", también conocidos como fabricación personalizada (CM) y (2) productos "estándar" o "catálogo". Las "exclusivas", proporcionadas principalmente mediante contratos de investigación o acuerdos de fabricación personalizados, prevalecen en los negocios con empresas de ciencias biológicas; Los "estándares" prevalecen en otros mercados objetivo. La fabricación personalizada (CM) con uso intensivo de servicios constituye la actividad más destacada de la industria de química fina. CM es el antónimo de subcontratación . En la fabricación personalizada, una empresa de productos químicos especializados subcontrata el desarrollo del proceso, la planta piloto y, finalmente, la producción a escala industrial de un ingrediente activo, o un predecesor del mismo, a una o varias empresas de química fina. La propiedad intelectual del producto y, en general, también del proceso de fabricación, pertenecen al cliente. La relación cliente-proveedor se rige por un contrato de suministro en exclusiva. Al inicio de la cooperación, el cliente proporciona un "paquete tecnológico", que en su versión más sencilla incluye una descripción de la síntesis de laboratorio y recomendaciones SHE. En este caso, toda la ampliación, que comprende un factor de aproximadamente un millón (cantidades de 10 gramos → 10 toneladas), la realiza la empresa de química fina.
Los productos no exclusivos, "estándar" o "de catálogo" constituyen la segunda salida más importante para la química fina después de la fabricación personalizada. API para genéricos es la subcategoría más importante. Debido a la expiración de patentes, más de 60 de los 200 medicamentos más importantes, que representan ventas agregadas de más de 150 mil millones de dólares, han pasado al dominio público en la última década. Esto, junto con los incentivos respaldados por los gobiernos, está provocando que las ventas mundiales de genéricos aumenten rápidamente. [26] Las empresas asiáticas dominan actualmente el negocio de API para genéricos. Tienen múltiples ventajas: su base de bajos costos, sus grandes mercados internos y una importante experiencia previa en fabricación en comparación con los fabricantes occidentales en la producción para sus mercados nacionales y otros mercados no regulados.
Los costes de inversión para las plantas polivalentes son elevados en comparación con la producción del producto. Sin embargo, varían considerablemente dependiendo de la ubicación, el tamaño del equipo y el grado de sofisticación (por ejemplo, automatización, contención, calidad del equipo, complejidad de la infraestructura). En la Tabla 9 se muestra un ejemplo de una planta multipropósito cGMP construida en los EE. UU. El costo de inversión de $21 millones comprende solo el equipo y la instalación. Quedan excluidos el edificio, la propiedad y los servicios exteriores. A efectos comparativos se utiliza el coste de inversión por m 3 de volumen del reactor. En este caso, son 0,9 millones de dólares. El monto incluye el costo del recipiente de reacción en sí más una parte equitativa del equipo auxiliar, como tanques de alimentación, tuberías, bombas y control de procesos. Si se instalaran reactores más grandes o más pequeños, el costo unitario por m 3 disminuiría o disminuiría con el exponente 0,5, respectivamente. Por lo tanto, al aumentar el tamaño del equipo, los costos de fabricación por kilogramo (kg −1 ) generalmente disminuyen sustancialmente. Además, los costos de una planta que se utiliza únicamente para la producción de productos intermedios no regulados serían sustancialmente menores. Las empresas farmacéuticas tienden a gastar hasta diez veces más en una planta con la misma capacidad. En cambio, los costos de inversión en los países en desarrollo, particularmente en India o China, son considerablemente más bajos.
El consumo de materia prima y el costo de conversión son los dos elementos que establecen el costo de fabricación de un producto químico fino en particular. El primero está determinado principalmente por el consumo unitario y el costo de compra de los materiales utilizados; este último, por el rendimiento en kilogramos por día en una determinada nave de producción. Un cálculo preciso del coste de conversión es una tarea exigente. En las plantas polivalentes se producen en campañas diferentes productos con rendimientos muy diferentes, ocupando los equipos en diferente medida. Por lo tanto, tanto la capacidad de producción como la utilización del equipo para un producto químico fino específico son difíciles de determinar. Además, los elementos de costos como la mano de obra, el capital, los servicios públicos, el mantenimiento, la eliminación de desechos y el control de calidad no pueden asignarse de manera inequívoca.
Un químico experimentado en desarrollo de procesos o en planta piloto puede realizar un cálculo aproximado basándose en (1) el procedimiento de síntesis de laboratorio y (2) dividiendo el proceso en operaciones unitarias, cuyos costos estándar se han determinado previamente. participar para un cálculo de costos más profundo. Los problemas que tiene que abordar son cómo asignar de manera justa los costos para la capacidad de producción, que no se utiliza. Esto puede deberse al hecho de que parte de una nave de producción está inactiva, por falta de demanda o porque, por ejemplo, no se necesita un reactor para un proceso concreto.
Los costos de fabricación generalmente se informan por kilogramo de producto. A efectos de evaluación comparativa (tanto interna como externa), el volumen x tiempo/producción (VTO), como se mencionó anteriormente, es una ayuda útil.
En la Tabla 10 se muestra una estructura de costos indicativa para una empresa de química fina. Hoy en día, una operación completa de 7 días a la semana, que consta de cuatro o cinco equipos de turnos, cada uno de los cuales trabaja 8 horas por día, se ha convertido en el estándar. En términos de costes de producción, este es el esquema más ventajoso. Los salarios más altos para el trabajo nocturno se ven más que compensados por una mejor absorción de los costos fijos. Como parte del proceso de presupuestación, los costos estándar para una campaña de producción de un producto químico fino en particular se determinan sobre la base de la experiencia pasada. Luego, los resultados reales de la campaña se comparan con el estándar. La capacidad de una empresa de química fina para realizar pronósticos confiables de costos de fabricación es una clara ventaja competitiva.
La industria de la química fina ha pasado por varias fases de auge y caída durante sus casi 30 años de existencia. El mayor auge tuvo lugar a finales de la década de 1990, cuando las dosis altas y los grandes volúmenes de medicamentos contra el SIDA y los inhibidores de la COX-2 dieron un gran impulso a la fabricación personalizada. Tras el fin de la "exuberancia irracional" en 2000, la industria sufrió una primera caída en 2003: como resultado de las ampliaciones de capacidad, la llegada de competidores asiáticos y una ruinosa actividad de fusiones y adquisiciones, se destruyeron varios miles de millones de dólares de valor para los accionistas. El auge más reciente (menor) está asociado con el almacenamiento de Relenza (zanamivir) de GlaxoSmithKline y Tamiflu (fosfato de oseltamivir) de Roche por parte de muchos países con el fin de prepararse para una posible epidemia de gripe aviar. Sorprendentemente, la principal causa de la caída de 2009 no fue la recesión general, sino la desaceleración del crecimiento y, más aún, los ajustes de inventarios por parte de la industria farmacéutica. Dieron lugar a aplazamientos o cancelaciones de pedidos. Esta evolución desfavorable contrasta marcadamente con las previsiones de crecimiento muy optimistas que habían anunciado muchas empresas de química fina. Se basaron en informes sectoriales igualmente prometedores de bancos de inversión, que a su vez evolucionaron a partir de proyecciones futuras del período de auge anterior. En la mayoría de los casos, estas proyecciones no se han cumplido por un amplio margen.
Al final de la "exuberancia irracional" del cambio de milenio y nuevamente en 2009, casi la mitad de la industria logró un retorno sobre las ventas (ROS) de más del 10%, y menos del 10% y un ROS inferior al 5%. En los peores años, 2003 y 2009, casi la mitad de las empresas sufrieron un ROS inferior al 5%. Mientras que durante el período objeto de examen, 2000-2009. los ratios promedio EBITDA / ventas y EBIT / ventas de empresas representativas, resp. las divisiones fueron del 15% y el 7,5 % , respectivamente; en el período 2000-2009, las cifras fueron del 20% y del 10% al 13% en las fases de auge, y del 10% y el 5% en las fases de caída. El factor 2 entre las cifras altas y bajas refleja la volatilidad de la rentabilidad de la industria. En general, las empresas occidentales promedio de química fina han estado obteniendo retornos por debajo del costo de capital, es decir, no tienen grado de reinversión.
Dos tendencias principales inciden en la industria. Por el lado de la oferta , la biotecnología está ganando rápidamente importancia. [ cita necesaria ] En la síntesis de productos químicos finos de moléculas pequeñas, el uso de biocatalizadores y fermentación microbiana permite una producción más sostenible y económica que la química orgánica convencional. En la síntesis de moléculas grandes, como las de productos biofarmacéuticos, es el método elegido. Se espera que los productos biofarmacéuticos crezcan un 15% anual, tres veces más rápido que los fármacos de moléculas pequeñas. Cinco de los diez medicamentos principales eran biofarmacéuticos en 2010 (véase el cuadro 6), y se espera que esa cifra aumente a ocho en 2016 (véase el cuadro 2).
Del lado de la demanda , la principal base de clientes de productos químicos finos, la industria farmacéutica, se enfrenta a un crecimiento más lento de la demanda, vencimientos de patentes de muchos medicamentos lucrativos y éxitos de venta y estancamiento en el lanzamiento de nuevos productos. Para frenar estos desafíos, las empresas líderes están implementando programas de reestructuración. Incluyen una reducción de la fabricación interna de productos químicos y de las eliminaciones de plantas. La subcontratación está pasando de un enfoque puramente oportunista a uno estratégico. Es difícil juzgar si prevalecerán los efectos positivos o negativos de estas iniciativas. En el peor de los casos, podría desarrollarse una situación en la que incluso las empresas de química fina de propiedad familiar [29] de tamaño medio y de primer nivel con plantas y procesos de última generación podrían verse relegadas a producir pequeñas cantidades de productos químicos finos para nuevos productos de ciencias biológicas que se encuentran en una etapa avanzada de desarrollo. En la agroquímica fina, los ingredientes activos se vuelven más sofisticados y eficaces. Por lo tanto, requieren plantas polivalentes en lugar de plantas dedicadas que prevalecen hasta ahora en la industria. Al mismo tiempo, la subcontratación está ganando terreno. [ cita necesaria ]
La globalización da como resultado un desplazamiento de la producción de productos químicos finos de los países industrializados a los países en desarrollo. Estos últimos se benefician no sólo de una ventaja de "bajo costo/alta habilidad", sino también de una demanda interna en rápido aumento de medicina occidental. A pesar de los mantras de los líderes de la industria occidental, la ventaja de costos de los productores asiáticos persistirá. [30] Como los países farmacéuticos emergentes utilizan principalmente genéricos, su cuota de mercado sigue creciendo en detrimento de los productos farmacéuticos y agroquímicos originales. Este también es el caso de los biosimilares, las versiones genéricas de los productos biofarmacéuticos. Como consecuencia del duro clima empresarial, muchas empresas o divisiones occidentales de química fina creadas durante la "exuberancia irracional" de finales del siglo XX ya han abandonado el sector. [ cita necesaria ] Otros seguirán su ejemplo o serán adquiridos por empresas de capital privado. Las estrategias de supervivencia incluyen la implementación de principios de producción ajustada desarrollados originalmente por la industria automotriz y la ampliación del modelo de negocio para incluir también la investigación por contrato al principio y la formulación de fármacos activos hacia el final de la cadena de valor añadido. Esta última estrategia, sin embargo, no encuentra la aprobación unánime de los expertos del sector. [ cita necesaria ]
Aunque la demanda de productos químicos finos en el mercado comercial no ha crecido en la medida prevista originalmente, los productos químicos finos todavía ofrecen oportunidades atractivas para las empresas bien administradas, que están fomentando los factores críticos de éxito, a saber, administrar los productos químicos finos como un negocio principal, buscando nichos de mercado. tecnologías –principalmente biotecnología– y aprovechar las oportunidades que ofrece el mercado asiático. [ cita necesaria ]
Pollak, Peter (2011). Productos químicos finos: la industria y el negocio (2ª ed. rev.). J. Wiley e hijos. ISBN 978-0-470-62767-9 .
{{cite book}}: CS1 maint: location (link){{cite book}}: |last=tiene nombre genérico ( ayuda )CS1 maint: multiple names: authors list (link){{cite journal}}: Citar diario requiere |journal=( ayuda ){{cite book}}: CS1 maint: multiple names: authors list (link){{cite book}}: CS1 maint: location (link){{cite book}}: CS1 maint: location (link){{cite journal}}: Citar diario requiere |journal=( ayuda ){{cite book}}: CS1 maint: location (link){{cite book}}: CS1 maint: location (link){{cite book}}: CS1 maint: location (link)