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Conjugado anticuerpo-fármaco

Estructura esquemática de un conjugado anticuerpo-fármaco (ADC)

Los conjugados anticuerpo-fármaco o ADC son una clase de fármacos biofarmacéuticos diseñados como terapia dirigida para tratar el cáncer. [1] A diferencia de la quimioterapia , los ADC están destinados a atacar y destruir las células tumorales sin afectar a las células sanas. En 2019, unas 56 empresas farmacéuticas estaban desarrollando ADC. [2]

Los ADC son moléculas complejas compuestas de un anticuerpo unido a una carga útil o fármaco citotóxico (anticancerígeno) biológicamente activo. [3] Los conjugados anticuerpo-fármaco son un ejemplo de bioconjugados e inmunoconjugados .

Los ADC combinan las propiedades de focalización de los anticuerpos monoclonales con las capacidades de eliminación del cáncer de los fármacos citotóxicos, diseñados para discriminar entre tejido sano y enfermo. [4] [5]

Mecanismo de acción

Un fármaco contra el cáncer se combina con un anticuerpo que se dirige a un antígeno tumoral específico (o proteína ) que, idealmente, solo se encuentra en las células tumorales o sobre ellas. Los anticuerpos se adhieren a los antígenos en la superficie de las células cancerosas. La reacción bioquímica que se produce al unirse desencadena una señal en la célula tumoral, que luego absorbe o internaliza el anticuerpo junto con la citotoxina unida. Una vez que el ADC se internaliza, la citotoxina mata el cáncer. [6] Se creía que su capacidad de focalización limitaba los efectos secundarios para los pacientes con cáncer y brindaba una ventana terapéutica más amplia que otros agentes quimioterapéuticos, aunque esta promesa aún no se ha hecho realidad en la clínica. [7]

Las tecnologías ADC han aparecido en muchas publicaciones, [8] [9] incluidas revistas científicas.

Historia

La idea de desarrollar medicamentos que atacaran a las células tumorales e ignoraran a las demás fue concebida en 1900 por el premio Nobel alemán Paul Ehrlich , quien describió los medicamentos como una "bala mágica" debido a sus propiedades dirigidas. [2]

En 2001, el fármaco de Pfizer / Wyeth , Gemtuzumab ozogamicina (nombre comercial: Mylotarg), fue aprobado con base en un estudio con un criterio de valoración sustituto , a través del proceso de aprobación acelerada . En junio de 2010, después de que se acumularan pruebas que no mostraban evidencia de beneficio y toxicidad significativa, la Administración de Alimentos y Medicamentos de los Estados Unidos (FDA) obligó a la compañía a retirarlo. [10] Se reintrodujo en el mercado estadounidense en 2017. [11]

Brentuximab vedotin (nombre comercial: Adcetris, comercializado por Seattle Genetics y Millennium/Takeda) [12] fue aprobado para el linfoma de Hodgkin recidivante y el linfoma anaplásico de células grandes sistémico recidivante (sALCL) por la FDA el 19 de agosto de 2011 y recibió la autorización de comercialización condicional de la Agencia Europea de Medicamentos en octubre de 2012.

Trastuzumab emtansina (ado-trastuzumab emtansina o T-DM1, nombre comercial: Kadcyla, comercializado por Genentech y Roche) fue aprobado en febrero de 2013 para el tratamiento de personas con cáncer de mama metastásico (mBC) HER2-positivo que habían recibido tratamiento previo con trastuzumab y una quimioterapia con taxanos . [13] [14]

El 30 de junio de 2017, la Comisión Europea aprobó Inotuzumab ozogamicina [15] como monoterapia para el tratamiento de adultos con leucemia linfoblástica aguda (LLA) precursora de células B CD22-positivas en recaída o refractaria, bajo el nombre comercial Besponsa® (Pfizer/Wyeth), [16] seguida por la FDA el 17 de agosto de 2017. [17]

El primer conjugado anticuerpo-fármaco inmunológico (iADC), ABBV-3373, [18] mostró una mejora en la actividad de la enfermedad en un estudio de fase 2a de pacientes con artritis reumatoide [19] y un estudio con el segundo iADC, ABBV-154 [20] [21] para evaluar los eventos adversos y el cambio en la actividad de la enfermedad en participantes tratados con inyección subcutánea de ABBV-154 está en curso. [22]

En julio de 2018, Daiichi Sankyo Company, Limited y Glycotope GmbH firmaron un acuerdo sobre la combinación del anticuerpo TA-MUC1 asociado a tumores en investigación gatipotuzumab de Glycotope y la tecnología ADC patentada de Daiichi Sankyo para desarrollar el conjugado de anticuerpo y fármaco gatipotuzumab. [23]

En 2019, AstraZeneca acordó pagar hasta 6.900 millones de dólares para desarrollar conjuntamente la DS-8201 con la japonesa Daiichi Sankyo . Su objetivo es sustituir a la Herceptina en el tratamiento del cáncer de mama. La DS8201 lleva ocho cargas útiles, en comparación con las cuatro habituales. [2]

Productos comerciales

La FDA ha aprobado la comercialización de trece ADC, todos ellos para oncoterapias . Belantamab mafodotin está en proceso de ser retirado de la comercialización en Estados Unidos.

Componentes de un ADC

Un conjugado anticuerpo-fármaco consta de 3 componentes: [30] [31]

Cargas útiles

Muchas de las cargas útiles para los ADC oncológicos (oADC) se basan en productos naturales [33] y algunas realizan interacciones covalentes con su objetivo. [34] Las cargas útiles incluyen los inhibidores de microtubulina monometil auristatina E (MMAE), [35] monometil auristatina F (MMAF) [36] y mertansina , [37] el aglutinante de ADN calicheamicina [38] y los inhibidores de la topoisomerasa 1 SN-38 [39] y exatecan [40] , lo que resultó en un renacimiento de la síntesis total de productos naturales. [41] Los moduladores del receptor de glucocorticoides (GRM) representan la clase de carga útil más activa para los iADC. [ aclaración necesaria ] Se han desarrollado enfoques que liberan moléculas GRM comercializadas como dexametasona [42] [43] y budesonida [44] . También se han desarrollado moléculas GRM modificadas [45] [46] que permiten la unión del enlazador con el término ADCidified que describe el proceso de química medicinal de optimización de carga para facilitar la unión del enlazador. [47] También se han investigado alternativas a cargas útiles de moléculas pequeñas, por ejemplo, siRNA . [48]

Enlazadores

Un enlace estable entre el anticuerpo y el agente citotóxico (anticancerígeno) es un aspecto crucial de un ADC. [49] Un enlazador ADC estable asegura que menos carga citotóxica se desprenda antes de llegar a una célula tumoral, lo que mejora la seguridad y limita las dosis.

Los enlazadores se basan en motivos químicos que incluyen disulfuros , hidrazonas o péptidos (escindibles) o tioéteres (no escindibles). Se demostró que los enlazadores escindibles y no escindibles son seguros en ensayos preclínicos y clínicos. Brentuximab vedotin incluye un enlazador escindible sensible a enzimas que administra el agente antimicrotúbulos monometil auristatina E o MMAE, un agente antineoplásico sintético, a células malignas CD30-positivas específicas de humanos. MMAE inhibe la división celular al bloquear la polimerización de tubulina. Debido a su alta toxicidad, MMAE no se puede utilizar como fármaco quimioterapéutico de agente único. Sin embargo, MMAE unido a un anticuerpo monoclonal anti-CD30 (cAC10, una proteína de membrana celular del factor de necrosis tumoral o receptor TNF) fue estable en el líquido extracelular. Es escindible por catepsina y seguro para la terapia. Trastuzumab emtansina es una combinación del inhibidor de la formación de microtúbulos mertansina (DM-1) y el anticuerpo trastuzumab que emplea un enlazador estable y no escindible .

La disponibilidad de enlaces mejores y más estables ha cambiado la función del enlace químico. El tipo de enlace, escindible o no escindible , confiere propiedades específicas al fármaco citotóxico. Por ejemplo, un enlace no escindible mantiene el fármaco dentro de la célula. Como resultado, el anticuerpo, el enlace y el agente citotóxico (anticancerígeno) completos entran en la célula cancerosa objetivo, donde el anticuerpo se degrada en un aminoácido. El complejo resultante (aminoácido, enlace y agente citotóxico) se considera el fármaco activo. Por el contrario, los enlaces escindibles se desprenden por enzimas en la célula cancerosa. La carga citotóxica puede entonces escapar de la célula objetivo y, en un proceso llamado "muerte del espectador", atacar a las células vecinas. [50]

Otro tipo de enlazador escindible, actualmente en desarrollo, añade una molécula extra entre la citotoxina y el sitio de escisión. Esto permite a los investigadores crear ADC con más flexibilidad sin cambiar la cinética de escisión. Los investigadores están desarrollando un nuevo método de escisión de péptidos basado en la degradación de Edman , un método de secuenciación de aminoácidos en un péptido. [51] También se encuentran en desarrollo la conjugación específica del sitio (TDC) [52] y nuevas técnicas de conjugación [53] [54] para mejorar aún más la estabilidad y el índice terapéutico, inmunoconjugados emisores de α, [55] nanopartículas conjugadas con anticuerpos [56] y conjugados de anticuerpo-oligonucleótido . [57]

Cualquier conjugado de drogas

A medida que el campo de conjugados anticuerpo-fármaco ha madurado, una definición más precisa de ADC es ahora conjugado de cualquier fármaco. Las alternativas para el componente de orientación de anticuerpos ahora incluyen múltiples fragmentos de anticuerpos más pequeños [58] como diabodies , [59] Fab , [60] scFv , [61] y péptidos bicíclicos. [62]

Investigación

Aminoácidos no naturales

La primera generación utiliza tecnologías de enlace que conjugan fármacos de forma no selectiva con residuos de cisteína o lisina en el anticuerpo, lo que da como resultado una mezcla heterogénea. Este enfoque conduce a una seguridad y eficacia subóptimas y complica la optimización de las propiedades biológicas, físicas y farmacológicas. [52] La incorporación específica de aminoácidos no naturales genera un sitio para la unión controlada y estable. Esto permite la producción de ADC homogéneos con el anticuerpo unido de forma precisa al fármaco y proporciones controladas de anticuerpo a fármaco, lo que permite la selección de un ADC de primera clase. [52] Una síntesis abierta sin células (OCFS) basada en Escherichia coli permite la síntesis de proteínas que contienen aminoácidos no naturales incorporados de forma específica en el sitio y se ha optimizado para una síntesis y plegamiento de proteínas de alto rendimiento predecibles. La ausencia de una pared celular permite la adición de factores no naturales al sistema para manipular la transcripción, la traducción y el plegamiento para proporcionar una modulación precisa de la expresión de proteínas. [63]

Otras áreas de enfermedad

La mayoría de los ADC en desarrollo o en ensayos clínicos son para indicaciones oncológicas y hematológicas. [64] Esto se debe principalmente al inventario de anticuerpos monoclonales, que se dirigen a varios tipos de cáncer. Sin embargo, algunos desarrolladores buscan expandir la aplicación a otras áreas de enfermedades importantes. [65] [66] [67]

Véase también

Conferencias de la industria

Referencias

  1. ^ Hamilton GS (septiembre de 2015). "Conjugados anticuerpo-fármaco para la terapia del cáncer: los desafíos tecnológicos y regulatorios del desarrollo de híbridos fármaco-biológicos". Biologicals . 43 (5): 318–32. doi :10.1016/j.biologicals.2015.05.006. PMID  26115630.
  2. ^ abc Matsuyama K (11 de junio de 2019). "Un fármaco que sustituya a la quimioterapia puede reestructurar la atención del cáncer". BNN Bloomberg . Consultado el 14 de junio de 2019 .
  3. ^ Fitzpatrick-Dimond PF (9 de marzo de 2010). "Los conjugados anticuerpo-fármaco vuelven a aparecer". GEN: Noticias sobre ingeniería genética y biotecnología .
  4. ^ DiJoseph JF, Armellino DC, Boghaert ER, Khandke K, Dougher MM, Sridharan L, et al. (marzo de 2004). "Quimioterapia dirigida a anticuerpos con CMC-544: un inmunoconjugado de caliqueamicina dirigido a CD22 para el tratamiento de neoplasias malignas de linfoides B". Blood . 103 (5): 1807–14. doi : 10.1182/blood-2003-07-2466 . PMID  14615373. S2CID  17543492.
  5. ^ Mullard A (mayo de 2013). "La maduración del conjugado anticuerpo-fármaco alcanza los 30 años". Nature Reviews. Drug Discovery . 12 (5): 329–32. doi :10.1038/nrd4009. PMID  23629491. S2CID  28757488.
  6. ^ Chari RV, Martell BA, Gross JL, Cook SB, Shah SA, Blättler WA, et al. (enero de 1992). "Inmunoconjugados que contienen nuevos maitansinoides: fármacos anticancerígenos prometedores". Cancer Research . 52 (1): 127–31. PMID  1727373.
  7. ^ Colombo R, Jamie RR (noviembre de 2022). "La ventana terapéutica de los conjugados anticuerpo-fármaco: un dogma que necesita revisión". Cancer Cell . 40 (11): 1255–1263. doi :10.1016/j.ccell.2022.09.016. PMID  36240779.
  8. ^ Pollack A (31 de mayo de 2012). "Un golpe doble". The New York Times .
  9. ^ "Transportar un fármaco a una célula cancerosa". The New York Times . 3 de junio de 2012.
  10. ^ "FDA: Pfizer retira voluntariamente el tratamiento contra el cáncer Mylotarg del mercado estadounidense". Administración de Alimentos y Medicamentos de Estados Unidos. Archivado desde el original el 18 de enero de 2017.
  11. ^ "Medicamentos aprobados > La FDA aprueba gemtuzumab ozogamicina para la leucemia mieloide aguda (LMA) con CD33 positivo". fda.gov . Silver Spring, EE. UU.: Administración de Alimentos y Medicamentos de EE. UU. 1 de septiembre de 2017 . Consultado el 6 de septiembre de 2017 .
  12. ^ "Brentuximab vedotin (SGN35)]". Revista ADC de conjugados anticuerpo-fármaco .
  13. ^ "La FDA aprueba Kadcyla® (Ado-Trastuzumab Emtansine) de Genentech, el primer conjugado anticuerpo-fármaco para el tratamiento del cáncer de mama metastásico con Her2 positivo". Genentech. Archivado desde el original el 2019-06-17 . Consultado el 2013-06-30 .
  14. ^ "Ado-trastuzumab emtansina". Departamento de Salud y Servicios Humanos de los Estados Unidos, Institutos Nacionales de Salud, Instituto Nacional del Cáncer.
  15. ^ "Inotuzumab ozogamicina (descripción del fármaco)". ADC Review/Journal of Antibody-drug Conjugates .
  16. ^ "BESPONSA® aprobado en la UE para pacientes adultos con leucemia linfoblástica aguda de precursores de células B en recaída o refractaria" (nota de prensa). 30 de junio de 2017.
  17. ^ "La FDA de EE. UU. aprueba la ozogamicina inotuzumab para el tratamiento de pacientes con leucemia linfoblástica aguda por precursores de células B R/R". ADC Review/Journal of Antibody-drug Conjugates . 17 de agosto de 2017.
  18. ^ Hobson AD, McPherson MJ, Hayes ME, Goess C, Li X, Zhou J, Wang Z, Yu Y, Yang J, Sun L, Zhang Q, Qu P, Yang S, Hernandez A Jr, Bryant SH, Mathieu SL, Bischoff AK, Fitzgibbons J, Santora LC, Wang L, Wang L, Fettis MM, Li X, Marvin CC, Wang Z, Patel MV, Schmidt DL, Li T, Randolph JT, Henry RF, Graff C, Tian Y, Aguirre AL, Shrestha A (diciembre de 2022). "Descubrimiento de ABBV-3373, un anticuerpo inmunomodulador anti-TNF conjugado con fármaco". Journal of Medicinal Chemistry . 65 (23): 15893–15934. Revista de la Sociedad Española de Neurología, 2001  .
  19. ^ Número de ensayo clínico NCT03823391 para "Un estudio para evaluar la seguridad, la tolerabilidad, la farmacocinética y la eficacia de ABBV-3373 en participantes con artritis reumatoide moderada a grave" en ClinicalTrials.gov
  20. ^ Hobson AD, Xu J, Marvin CC, McPherson MJ, Hollmann M, Gattner M, Dzeyk K, Fettis MM, Bischoff AK, Wang L, Fitzgibbons J, Wang L, Salomon P, Hernandez A Jr, Jia Y, Sarvaiya H, Goess CA, Mathieu SL, Santora LC (julio de 2023). "Optimización del enlazador de fármacos para permitir el almacenamiento a largo plazo del conjugado anticuerpo-fármaco para la dosificación subcutánea". Journal of Medicinal Chemistry . 66 (13): 9161–9173. doi :10.1021/acs.jmedchem.3c00794. PMID  37379257.
  21. ^ Hobson AD, Xu J, Welch DS, Marvin CC, McPherson MJ, Gates B, Liao X, Hollmann M, Gattner MJ, Dzeyk K, Sarvaiya H, Shenoy VM, Fettis MM, Bischoff AK, Wang L, Santora LC, Wang L, Fitzgibbons J, Salomon P, Hernandez A Jr, Jia Y, Goess CA, Mathieu SL, Bryant SH, Larsen ME, Cui B, Tian Y (septiembre de 2023). "Descubrimiento de ABBV-154, un conjugado anticuerpo-fármaco inmunológico modulador del receptor de glucocorticoides anti-TNF (iADC)". Journal of Medicinal Chemistry . 66 (17): 12544–12558. doi :10.1021/acs.jmedchem.3c01174. Número de modelo:  PMID37656698.
  22. ^ Número de ensayo clínico NCT04888585 para "Estudio para evaluar eventos adversos y cambios en la actividad de la enfermedad en participantes de entre 18 y 75 años de edad tratados con inyecciones subcutáneas (SC) de ABBV-154 para artritis reumatoide (AR) moderada a severamente activa" en ClinicalTrials.gov
  23. ^ "Tamaño del mercado de conjugados de anticuerpos y fármacos, participación, tendencias, informe de análisis de crecimiento, aplicación de inmunoterapia, industria de oportunidades comerciales, pronóstico de tendencias futuras - 2023 |". 24 de septiembre de 2019.
  24. ^ Comisionado, Oficina del (10 de junio de 2019). "La FDA aprueba el primer régimen de quimioinmunoterapia para pacientes con linfoma difuso de células B grandes en recaída o refractario". FDA . Consultado el 14 de junio de 2019 .
  25. ^ "La FDA otorga aprobación acelerada a enfortumab vedotin-ejfv para el cáncer urotelial metastásico". FDA . 2019-12-18 . Consultado el 2020-01-03 .
  26. ^ "La FDA aprueba una nueva opción de tratamiento para pacientes con cáncer de mama HER2-positivo que han progresado con las terapias disponibles". FDA . 2019-12-20 . Consultado el 2020-01-03 .
  27. ^ "La FDA aprueba una nueva terapia para el cáncer de mama triple negativo que se ha propagado y no ha respondido a otros tratamientos". FDA . 2020-04-22 . Consultado el 2020-04-24 .
  28. ^ "La FDA otorgó aprobación acelerada a belantamab mafodotin-blmf para el mieloma múltiple". FDA . 2020-08-06 . Consultado el 2020-08-06 .
  29. ^ "Seagen y Genmab anuncian la aprobación acelerada por parte de la FDA de TIVDAK™ (tisotumab vedotin-tftv) para el tratamiento del cáncer de cuello uterino metastásico o recurrente previamente tratado". Businesswire .
  30. ^ Beck A, Goetsch L, Dumontet C, Corvaïa N (marzo de 2020). "Avances en el diseño de conjugados anticuerpo-fármaco: panorama clínico actual e innovaciones futuras". SLAS Discov . 25 (8): 843–868. doi : 10.1177/2472555220912955 . PMID  28303026. S2CID  214591000.
  31. ^ Khongorzul P, Ling CJ, Khan FU, Ihsan AW, Zhang J (enero de 2020). "Conjugados anticuerpo-fármaco: una revisión exhaustiva". Mol Cancer Res . 18 (1): 3–19. doi :10.1158/1541-7786.MCR-19-0582. PMID  31659006. S2CID  204952454.
  32. ^ Kang MS, Kong T, Khoo J, Loh TP (octubre de 2021). "Desarrollos recientes en estrategias de conjugación química dirigidas a aminoácidos nativos en proteínas y sus aplicaciones en conjugados anticuerpo-fármaco". Chem Sci . 12 (41): 13613–13647. doi : 10.1039/D1SC02973H . PMC 8549674 . PMID  34760149. S2CID  240811966. 
  33. ^ Gromek SM, Balunas MJ (2015). "Productos naturales como cargas citotóxicas exquisitamente potentes para conjugados anticuerpo-fármaco". Curr Top Med Chem . 14 (24): 2822–2834. doi :10.2174/1568026615666141208111253. PMID  30879472.
  34. ^ Vasudevan A, Argiriadi MA, Baranczak A, Friedman MM, Gavrilyuk J, Hobson AD, Hulce JJ, Osman S, Wilson NS (marzo de 2019). "Capítulo uno: ligantes covalentes en el descubrimiento de fármacos". Progress Med Chem . 58 (24): 2822–2834. doi :10.1016/bs.pmch.2018.12.002. PMID  25487009. S2CID  81979586.
  35. ^ Senter PD, Sievers EL (julio de 2012). "El descubrimiento y desarrollo de brentuximab vedotin para su uso en el linfoma de Hodgkin recidivante y el linfoma anaplásico de células grandes sistémico". Nat Biotechnol . 30 (7): 631–637. doi :10.1038/nbt.2289. PMID  22781692. S2CID  5210967.
  36. ^ Wang B, Wu C, Zhong Q, Ling L, Wu Z, Yu B, Gao X, Zeng H, Yang DH (noviembre de 2021). "Belantamab mafodotin para el tratamiento del mieloma múltiple". Drugs of Today . 57 (11): 653–663. doi :10.1358/dot.2021.57.11.3319146. PMID  34821879. S2CID  244418854.
  37. ^ von Minckwitz G, Huang CS, Mano MS, Loibl S, Mamounas EP, Untch M, Wolmark N, Rastogi P, Schneeweiss A, Redondo A, Fischer HH, Jacot W, Conlin AK, Arce-Salinas C, Wapnir IL, Jackisch C, DiGiovanna MP, Fasching PA, Crown JP, Wülfing P, Shao Z, Caremoli ER, Wu H, Lam LH, Tesarowski D, Smitt M, Douthwaite H, Singel SM, Geyer Jr CE (febrero de 2019). "Trastuzumab emtansina para el cáncer de mama residual invasivo HER2 positivo". N Engl J Med . 380 (7): 617–628. doi : 10.1056/NEJMoa1814017 . Número de modelo: PMID  0516102. Número de modelo : S2CID  54524410.
  38. ^ Godwin CD, Gale RP, Walter RB (junio de 2017). "Gemtuzumab ozogamicina en leucemia mieloide aguda". Leucemia . 31 (9): 1855–1868. doi :10.1038/leu.2017.187. PMID  28607471. S2CID  33623791.
  39. ^ Bardia A, Mayer IA, Vahdat LT, Tolaney SM, Isakoff SJ, Diamond JR, O'Shaughnessy J, Moroose RL, Santin AD, Abramson VG, Shah NC, Rugo HS, Goldenberg DM, Sweidan AM, Iannone R, Washkowitz S, Sharkey RM, Wegener WA, Kalinsky K (febrero de 2019). "Sacituzumab Govitecan-hziy en el cáncer de mama triple negativo metastásico refractario". N Engl J Med . 380 (8): 741–751. doi : 10.1056/NEJMoa1814213 . PMID:  30786188. S2CID  : 73489970.
  40. ^ Ogitani Y, Aida T, Hagihara K, Yamaguchi J, Ishii C, Harada N, Soma M, Okamoto H, Oitate M, Arakawa S, Hirai T, Atsumi R, Nakada T, Hayakawa I, Abe Y, Agatsuma T (octubre de 2016). "DS-8201a, un nuevo ADC dirigido a HER2 con un nuevo inhibidor de la ADN topoisomerasa I, demuestra una prometedora eficacia antitumoral con diferenciación de T-DM1". Clin Cancer Res . 22 (20): 5097–5108. doi : 10.1158/1078-0432.CCR-15-2822 . PMID  27026201. S2CID  12462981.
  41. ^ Nicolaou KC, Rigol S (agosto de 2019). "El papel de la síntesis orgánica en el surgimiento y desarrollo de conjugados anticuerpo-fármaco como terapias dirigidas contra el cáncer". Angew Chem Int Ed Engl . 58 (33): 11206–11241. doi :10.1002/anie.201903498. PMID  31012193. S2CID  128362562.
  42. ^ Graversen JH, Svendsen P, Dagnæs-Hansen F, Dal J, Anton G, Etzerodt A, Petersen MD, Christensen PA, Møller HJ, Moestrup SK (agosto de 2012). "Dirigirse al receptor eliminador de hemoglobina CD163 en macrófagos aumenta enormemente la potencia antiinflamatoria de la dexametasona". Mol Ther . 20 (8): 1550-1558. doi : 10.1038/mt.2012.103 . PMC 3412497 . PMID  22643864. S2CID  17457555. 
  43. ^ Svendsen P, Graversen JH, Etzerodt A, Hager H, Røge R, Grønbæk H, Christensen EI, Møller HJ, Vilstrup H, Moestrup SK (marzo de 2017). "Los glucocorticoides dirigidos por anticuerpos dirigidos a CD163 en macrófagos de tipo M2 atenúan los cambios inflamatorios en el hígado inducidos por fructosa". Métodos Mol Ther Clin Dev . 4 : 50–61. doi : 10.1016/j.omtm.2016.11.004 . PMC 5363319 . PMID  28344991. S2CID  18592917. 
  44. ^ Kern JC, Dooney D, Zhang R, Liang L, Brandish PE, Cheng M, Feng G, Beck A, Bresson D, Firdos J, Gately D, Knudsen N, Manibusan A, Sun Y, Garbaccio RM (septiembre de 2016). "Nuevos enlaces de catepsina B modificados con fosfato: mejora de la solubilidad acuosa y aumento del alcance de carga útil de los ADC". Bioconjug Chem . 27 (9): 2081–2088. doi :10.1021/acs.bioconjchem.6b00337. PMID  27469406.
  45. ^ Brandish PE, Palmieri A, Antonenko S, Beaumont M, Benso L, Cancilla M, Cheng M, Fayadat-Dilman L, Feng G, Figueroa I, Firdos J, Garbaccio R, Garvin-Queen L, Gately D, Geda P, Haines C, Hseih S, Hodges D, Kern J, Knudsen N, Kwasnjuk K, Liang L, Ma H, Manibusan A, Miller PL, Moy LY, Qu Y, Shah S, Shin JS, Stivers P, Sun Y, Tomazela D, Woo HC, Zaller D, Zhang S, Zhang Y, Zielstorff M (julio de 2018). "Desarrollo de conjugados anticuerpo-fármaco anti-CD74 para dirigir los glucocorticoides a las células inmunes". Bioconjug Chem . 29 (7): 2357–2369. doi :10.1021  / acs.bioconjchem.8b00312.PMID 29923706.S2CID 49310298  .
  46. ^ Han A, Olsen O, D'Souza C, Shan J, Zhao F, Yanolatos J, Hovhannisyan Z, Haxhinasto S, Delfino F, Olson W (agosto de 2021). "Desarrollo de nuevos glucocorticoides para su uso en conjugados anticuerpo-fármaco para el tratamiento de enfermedades inflamatorias". J Med Chem . 64 (16): 11958–11971. doi :10.1021/acs.jmedchem.1c00541. PMID  34378927. S2CID  236976999.
  47. ^ Hobson AD, McPherson MJ, Waegell W, Goess CA, Stoffel RH, Li X, Zhou J, Wang Z, Yu Y, Hernandez Jr A, Bryant SH, Mathieu SL, Bischoff AK, Fitzgibbons J, Pawlikowska M, Puthenveetil S, Santora LC, Wang L, Wang L, Marvin CC, Hayes ME, Shrestha A, Sarris KA, Li B (febrero de 2022). "Diseño y desarrollo de agonistas moduladores del receptor de glucocorticoides como cargas útiles de conjugados anticuerpo-fármaco (iADC) inmunológicos". J Med Chem . 65 (6): 4500–4533. doi :10.1021/acs.jmedchem.1c02099. PMID  35133822. S2CID  246679075.
  48. ^ Yarian F, Alibakhshi A, Eyvazi S, Arezumand R, Ahangarzadeh S (agosto de 2019). "Conjugados terapéuticos anticuerpo-fármaco: potencial de los anticuerpos-siRNA en la terapia del cáncer". J Cell Physiol . 234 (10): 16724–16738. doi :10.1002/jcp.28490. PMID  30908646. S2CID  85515264.
  49. ^ Beck A, Goetsch L, Dumontet C, Corvaïa N (mayo de 2017). "Estrategias y desafíos para la próxima generación de conjugados anticuerpo-fármaco". Nature Reviews. Drug Discovery . 16 (5): 315–337. doi :10.1038/nrd.2016.268. PMID  28303026. S2CID  22045270.
  50. ^ Kovtun YV, Goldmacher VS (octubre de 2007). "Muerte celular por conjugados anticuerpo-fármaco". Cancer Letters . 255 (2): 232–40. doi :10.1016/j.canlet.2007.04.010. PMID  17553616.
  51. ^ Bąchor R, Kluczyk A, Stefanowicz P, Szewczuk Z (agosto de 2013). "Nuevo método de escisión de péptidos basado en la degradación de Edman". Diversidad Molecular . 17 (3): 605–11. doi :10.1007/s11030-013-9453-y. PMC 3713267 . PMID  23690169. 
  52. ^ abc Axup JY, Bajjuri KM, Ritland M, Hutchins BM, Kim CH, Kazane SA, et al. (octubre de 2012). "Síntesis de conjugados anticuerpo-fármaco específicos del sitio utilizando aminoácidos no naturales". Actas de la Academia Nacional de Ciencias de los Estados Unidos de América . 109 (40): 16101–6. Bibcode :2012PNAS..10916101A. doi : 10.1073/pnas.1211023109 . PMC 3479532 . PMID  22988081. 
  53. ^ Lyon RP, Setter JR, Bovee TD, Doronina SO, Hunter JH, Anderson ME, et al. (octubre de 2014). "Las maleimidas autohidrolizantes mejoran la estabilidad y las propiedades farmacológicas de los conjugados anticuerpo-fármaco". Nature Biotechnology . 32 (10): 1059–62. doi :10.1038/nbt.2968. PMID  25194818. S2CID  5415162.
  54. ^ Kolodych S, Koniev O, Baatarkhuu Z, Bonnefoy JY, Debaene F, Cianférani S, et al. (febrero de 2015). "CBTF: nuevo reactivo de acoplamiento de amina a tiol para la preparación de conjugados de anticuerpos con mayor estabilidad plasmática". Química de bioconjugados . 26 (2): 197–200. doi :10.1021/bc500610g. PMID  25614935.
  55. ^ Wulbrand C, Seidl C, Gaertner FC, Bruchertseifer F, Morgenstern A, Essler M, Senekowitsch-Schmidtke R (2013). Multhoff G (ed.). "Los inmunoconjugados 213Bi-anti-EGFR que emiten partículas alfa erradican las células tumorales independientemente de la oxigenación". PLOS ONE . ​​8 (5): e64730. Bibcode :2013PLoSO...864730W. doi : 10.1371/journal.pone.0064730 . PMC 3665541 . PMID  23724085. 
  56. ^ Cardoso MM, Peça IN, Roque AC (2012). "Nanopartículas conjugadas con anticuerpos para aplicaciones terapéuticas". Química medicinal actual . 19 (19): 3103–27. doi :10.2174/092986712800784667. hdl : 10362/20689 . PMID  22612698. S2CID  38141058.
  57. ^ Dovgan I, Koniev O, Kolodych S, Wagner A (octubre de 2019). "Conjugados de anticuerpo y oligonucleótido como agentes terapéuticos, de imagen y de detección". Química de bioconjugados . 30 (10): 2483–2501. doi :10.1021/acs.bioconjchem.9b00306. PMID  31339691. S2CID  198491258.
  58. ^ Deonarain MP, Yahioglu G (junio de 2021). "Estrategias actuales para el descubrimiento y la bioconjugación de conjugados farmacológicos más pequeños y dirigibles, diseñados para la terapia de tumores sólidos". Expert Opin Drug Discov . 16 (6): 613–624. doi :10.1080/17460441.2021.1858050. PMID  33275475. S2CID  227297067.
  59. ^ Li Q, Barrett A, Vijayakrishnan B, Tiberghien A, Beard R, Rickert KW, Allen KL, Christie RJ, Marelli M, Harper J, Howard P, Wu H, Dall'Acqua WF, Tsui P, Gao C, Borrok MJ (abril de 2019). "Mejora de la inhibición del crecimiento tumoral mediante conjugados de fármaco-diacuerpo mediante la extensión de la vida media". Bioconjug Chem . 30 (4): 1232–1243. doi :10.1021/acs.bioconjchem.9b00170. PMID  30912649. S2CID  85517465.
  60. ^ Hwang D, Rader C (mayo de 2020). "Conjugados anticuerpo-fármaco específicos del sitio en formato Fab de dominio variable triple". Biomolecules . 10 (5): 764. doi : 10.3390/biom10050764 . PMC 7278019 . PMID  32422893. 
  61. ^ Aubrey N, Allard-Vannier E, Martin C, Bryden F, Letast S, Colas C, Lakhrif Z, Collinet N, Dimier-Poisson I, Chourpa I, Viaud-Massuard MC, Joubert N (noviembre de 2018). "Conjugación específica del sitio de auristatinas en scFv diseñado utilizando maleimida de segunda generación para atacar el cáncer de mama HER2-positivo in vitro". Bioconjug Chem . 29 (11): 3516–3521. doi :10.1021/acs.bioconjchem.8b00668. PMID  30352511. S2CID  53027552.
  62. ^ Hurov K, Lahdenranta J, Upadhyaya P, Haines E, Cohen H, Repash E, Kanakia D, Ma J, Kristensson J, You F, Campbell C, Witty D, Kelly M, Blakemore S, Jeffrey P, McDonnell K, Brandish P, Keen N (noviembre de 2021). "BT7480, un nuevo agonista de células inmunitarias dirigido a tumores totalmente sintético Bicycle™ (Bicycle TICA™) induce agonismo de CD137 localizado en el tumor". J Immunother Cancer . 9 (11): e002883. doi : 10.1136/jitc-2021-002883 . PMC 8562524 . PMID  34725211. S2CID  240422681. 
  63. ^ Zawada JF, Yin G, Steiner AR, Yang J, Naresh A, Roy SM, et al. (julio de 2011). "Aumento de la escala de producción de citocinas libres de células desde la microescala hasta la fabricación: un nuevo enfoque para acortar los plazos de desarrollo de la producción de proteínas". Biotecnología y bioingeniería . 108 (7): 1570–8. doi :10.1002/bit.23103. PMC 3128707 . PMID  21337337. 
  64. ^ Flygare JA, Pillow TH, Aristoff P (enero de 2013). "Conjugados anticuerpo-fármaco para el tratamiento del cáncer". Chemical Biology & Drug Design . 81 (1): 113–21. doi :10.1111/cbdd.12085. PMID  23253133. S2CID  20523083.
  65. ^ Lehar SM, Pillow T, Xu M, Staben L, Kajihara KK, Vandlen R, et al. (noviembre de 2015). "Un nuevo conjugado anticuerpo-antibiótico elimina el S. aureus intracelular". Nature . 527 (7578): 323–8. Bibcode :2015Natur.527..323L. doi :10.1038/nature16057. PMID  26536114. S2CID  205246581.
  66. ^ "Ambrx colabora con Merck para diseñar y desarrollar conjugados de fármacos biológicos". Archivado desde el original (nota de prensa) el 7 de enero de 2013.
  67. ^ McPherson MJ, Hobson AD (2020). "Superando los límites: avance de los ADC fuera de la oncología". Conjugados anticuerpo-fármaco . Methods Mol Biol. Vol. 2078. págs. 23–36. doi :10.1007/978-1-4939-9929-3_2. ISBN 978-1-4939-9928-6. Número de identificación personal  31643047. Número de identificación personal  204849993.