Brentuximab vedotin , comercializado bajo la marca Adcetris , es un medicamento conjugado anticuerpo-fármaco que se utiliza para tratar el linfoma de Hodgkin (LH) recidivante o refractario y el linfoma anaplásico de células grandes (ALCL) sistémico, un tipo de linfoma no Hodgkin de células T. Se dirige selectivamente a las células tumorales que expresan el antígeno CD30 , un marcador definitorio del linfoma de Hodgkin y el ALCL. [4] El medicamento está siendo comercializado conjuntamente por Millennium Pharmaceuticals fuera de los EE. UU. y por Seagen en los EE. UU. [5]
En los Estados Unidos, brentuximab vedotin está indicado para el tratamiento del linfoma de Hodgkin, el linfoma anaplásico de células grandes sistémico, el linfoma anaplásico de células grandes cutáneo primario y la micosis fungoide que expresa CD30. [2]
En la Unión Europea, brentuximab vedotin está indicado para el tratamiento del linfoma de Hodgkin, el linfoma anaplásico de células grandes sistémico y el linfoma cutáneo de células T. [3]
Brentuximab vedotin [6] consiste en el anticuerpo monoclonal quimérico brentuximab (cAC10, que se dirige a la proteína de membrana celular CD30 ) unido con grupos de unión maleimida , enlaces escindibles por catepsina ( valina - citrulina ) y espaciadores de para-aminobencilcarbamato a tres a cinco unidades del agente antimitótico monometil auristatina E (MMAE, reflejado por el 'vedotin' en el nombre del fármaco). [7] El enlace basado en péptidos une el anticuerpo al compuesto citotóxico de manera estable, de modo que el fármaco no se libera fácilmente del anticuerpo en condiciones fisiológicas para ayudar a prevenir la toxicidad para las células sanas y garantizar la eficiencia de la dosis. El enlace péptido anticuerpo-fármaco facilita la escisión rápida y eficiente del fármaco dentro de la célula tumoral diana . La parte cAC10 del anticuerpo del fármaco se une a CD30, lo que a menudo ocurre en células enfermas, pero rara vez en tejidos normales. La porción de anticuerpo del fármaco se une al CD30 en la superficie de las células malignas, liberando MMAE, que es responsable de la actividad antitumoral. [8] [9] Una vez unido, brentuximab vedotin se internaliza por endocitosis y, por lo tanto, es absorbido selectivamente por las células diana. La vesícula que contiene el fármaco se fusiona con los lisosomas y las cisteína proteasas lisosomales, en particular la catepsina B , comienzan a descomponer el enlace valina-citrulina y el MMAE ya no está unido al anticuerpo y se libera directamente en el entorno tumoral. [10]
Brentuximab vedotin se estudió como monoterapia en 160 pacientes en dos ensayos de fase II. En ambos ensayos, las reacciones adversas más frecuentes (≥20 %), independientemente de la causalidad, fueron neuropatía periférica inducida por quimioterapia (un hormigueo, entumecimiento progresivo, duradero y a menudo irreversible, dolor intenso e hipersensibilidad al frío, que comienza en las manos y los pies y a veces afecta los brazos y las piernas), neutropenia (un deterioro del sistema inmunológico), fatiga, náuseas, anemia , infección del tracto respiratorio superior , diarrea, fiebre, erupción cutánea, trombocitopenia , tos y vómitos. [2]
En enero de 2012, la FDA anunció que debido a que brentuximab vedotin se había vinculado con dos casos de leucoencefalopatía multifocal progresiva , exigía la adición de una advertencia de recuadro negro en la etiqueta del medicamento con respecto a este riesgo potencial. [12] [2]
En agosto de 2011, la Administración de Alimentos y Medicamentos de los Estados Unidos (FDA) otorgó la aprobación acelerada a la solicitud de licencia de productos biológicos (BLA) presentada por Seattle Genetics para el uso de brentuximab vedotin [13] en el tratamiento del linfoma de Hodgkin y el linfoma autólogo de células grandes recidivantes . [14]
En octubre de 2012, la Agencia Europea de Medicamentos (EMA) le otorgó una autorización de comercialización condicional para el linfoma de Hodgkin y el linfoma acromiolítico recidivante o refractario. [15] [3]
En noviembre de 2017, la FDA aprobó brentuximab vedotin como tratamiento para pacientes con linfoma cutáneo de células T (CTCL) que hayan recibido terapia sistémica previa. [16] Esta aprobación es para pacientes con linfoma anaplásico de células grandes cutáneo primario (pcALCL) y micosis fungoide (MF) que expresa CD30 . [16]
En marzo de 2018, la FDA aprobó brentuximab vedotin para tratar a adultos con linfoma de Hodgkin clásico (cHL) en estadio III o IV no tratado previamente en combinación con quimioterapia. [17] [18]
En noviembre de 2018, la FDA amplió el uso aprobado de brentuximab vedotin en combinación con quimioterapia para adultos con ciertos tipos de linfoma periférico de células T (PTCL). [19] Esta es la primera aprobación de la FDA para el tratamiento de PTCL recién diagnosticado. [19]
En noviembre de 2022, la FDA aprobó brentuximab vedotin en combinación con doxorrubicina, vincristina, etopósido, prednisona y ciclofosfamida para personas de dos años o más con linfoma de Hodgkin clásico de alto riesgo no tratado previamente. [20] Esta es la primera aprobación pediátrica de brentuximab vedotin. [20]
El Comité Asesor de Beneficios Farmacéuticos de Australia (PBAC) examinó una solicitud de marzo de 2014 presentada por el fabricante para la inclusión de brentuximab vedotin en un acuerdo de la Sección 100 del Plan de Beneficios Farmacéuticos (Financiación Eficiente de la Quimioterapia). Si bien se aceptó esta solicitud, el comité observó que, debido a la inadecuada relación costo-beneficio, el medicamento no estaría disponible de manera más general para el tratamiento de primera línea del linfoma anaplásico de células grandes sistémico (LACGs) recidivante o refractario. [21]
Brentuximab vedotin se comercializa como Adcetris. [22]
En un ensayo clínico de 2010 , [23] el 34% de los pacientes con linfoma de Hodgkin refractario lograron una remisión completa y otro 40% tuvo una remisión parcial. [24] Se lograron reducciones tumorales en el 94% de los pacientes. En el ALCL, el 87% de los pacientes tuvieron tumores que se redujeron al menos en un 50% y el 97% de los pacientes tuvieron alguna reducción tumoral. [25]
Los informes de 2013 mostraron resultados provisionales [26] de un estudio de fase II, abierto y de un solo brazo diseñado para evaluar la actividad antitumoral de brentuximab vedotin en linfoma no Hodgkin CD30-positivo recidivante o refractario, incluidas las neoplasias de células B. Estos resultados demostraron que brentuximab vedotin como agente único indujo una tasa de respuesta objetiva del 42 % y un perfil de seguridad manejable entre los pacientes con linfoma difuso de células B grandes avanzado . [27] [28]
Un ensayo de fase III financiado por Millennium Pharmaceuticals comparó ABVD (una combinación de los fármacos de quimioterapia doxorrubicina , bleomicina , vinblastina y dacarbazina ) frente a A+AVD (una combinación de brentuximab vedotin más AVD, o doxorrubicina, vinblastina y dacarbazina) para el tratamiento del linfoma de Hodgkin clásico y descubrió que sustituir brentuximab vedotin por bleomicina ha mejorado la eficacia y reducido la toxicidad. [29] Un estudio de fase I completado previamente demostró que un mayor número de pacientes experimentó toxicidad pulmonar con brentuximab vedotin-ABVD que con ABVD solo. La fibrosis pulmonar es un efecto adverso clásico de la bleomicina ; sin embargo, la incidencia de fibrosis pulmonar en el grupo brentuximab vedotin-ABVD fue mayor que la tasa histórica esperada con ABVD solo. [12] En general, 24 de 25 pacientes tratados con brentuximab vedotin y AVD lograron una remisión completa. [30]
También se está investigando brentuximab vedotin como sustituto de la vincristina (otro inhibidor mitótico que previene la polimerización de la tubulina ) en pacientes tratados con CHOP (una combinación de ciclofosfamida , hidroxidaunorrubicina , vincristina , prednisona o prednisolona ) para un linfoma no Hodgkin.
En octubre de 2020 se completó un ensayo clínico de fase III que compara las dos terapias combinadas (CHOP y CHP-brentuximab vedotin), y los resultados se publicaron en 2021. [31] [32]
El ensayo de fase 3 ECHELON-1 comparó brentuximab vedotin con bleomicina, ambos en combinación con quimioterapia con adriamicina, vinblastina y dacarbazina (AVD) como tratamiento de primera línea para el linfoma de Hodgkin clásico avanzado. [33] El resultado del ensayo resultó en una recomendación positiva del Comité de Medicamentos de Uso Humano (CHMP) como parte de un tratamiento combinado en adultos con linfoma de Hodgkin en estadio 3 CD30+ no tratado previamente. [34]
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