La impronta genómica es un fenómeno epigenético que hace que los genes se expresen o no, dependiendo de si se heredan del progenitor femenino o masculino. [1] [2] [3] [4] [5] Los genes también pueden estar parcialmente impresos. La impronta parcial ocurre cuando los alelos de ambos progenitores se expresan de manera diferente en lugar de la expresión completa y la supresión completa del alelo de uno de los progenitores. [6] Se han demostrado formas de impronta genómica en hongos, plantas y animales. [7] [8] En 2014, se conocían alrededor de 150 genes impresos en ratones y aproximadamente la mitad en humanos. [9] A partir de 2019, se han informado 260 genes impresos en ratones y 228 en humanos. [10]
La impronta genómica es un proceso hereditario independiente de la herencia mendeliana clásica . [11] Es un proceso epigenético que implica la metilación del ADN y la metilación de las histonas sin alterar la secuencia genética. Estas marcas epigenéticas se establecen ("improntan") en la línea germinal (células espermáticas u óvulos) de los progenitores y se mantienen a través de divisiones celulares mitóticas en las células somáticas de un organismo. [12]
La impronta adecuada de ciertos genes es importante para el desarrollo normal. Las enfermedades humanas que implican impronta genómica incluyen los síndromes de Angelman , Prader-Willi y Beckwith-Wiedemann . [13] Los defectos de metilación también se han asociado con la infertilidad masculina . [3]
En los organismos diploides (como los humanos), las células somáticas poseen dos copias del genoma , una heredada del macho y otra de la hembra. Por lo tanto, cada gen autosómico está representado por dos copias, o alelos, y una copia se hereda de cada progenitor en el momento de la fecundación . El alelo expresado depende de su origen parental. Por ejemplo, el gen que codifica el factor de crecimiento similar a la insulina 2 (IGF2/Igf2) solo se expresa a partir del alelo heredado del macho. Aunque la impronta representa una pequeña proporción de los genes de los mamíferos, desempeñan un papel importante en la embriogénesis, en particular en la formación de las estructuras viscerales y el sistema nervioso. [14]
El término "impronta" se utilizó por primera vez para describir los eventos que se producen en el insecto Pseudococcus nipae . [15] En los pseudocóccidos ( cochinillas ) ( Hemiptera , Coccoidea ), tanto el macho como la hembra se desarrollan a partir de un óvulo fertilizado. En las hembras, todos los cromosomas permanecen eucromáticos y funcionales. En los embriones destinados a convertirse en machos, un conjunto haploide de cromosomas se vuelve heterocromatizado después de la sexta división y permanece así en la mayoría de los tejidos; los machos son, por lo tanto, funcionalmente haploides. [16] [17] [18]
En experimentos de crianza en ratones portadores de translocaciones cromosómicas recíprocas se sugirió que la impronta podría ser una característica del desarrollo de los mamíferos . [19] Los experimentos de trasplante de núcleo en cigotos de ratón a principios de la década de 1980 confirmaron que el desarrollo normal requiere la contribución de los genomas tanto materno como paterno. La gran mayoría de los embriones de ratón derivados de la partenogénesis (llamados partenogenonas, con dos genomas maternos o de óvulos) y la androgénesis (llamados androgenonas, con dos genomas paternos o de esperma) mueren en o antes de la etapa de blastocisto/implantación. En los raros casos en que se desarrollan hasta etapas posteriores a la implantación, los embriones ginogenéticos muestran un mejor desarrollo embrionario en relación con el desarrollo placentario, mientras que para las androgenonas, sucede lo contrario. Sin embargo, para estas últimas, solo se han descrito unas pocas (en un artículo de 1984). [20] [21] [22] Sin embargo, en 2018 la edición del genoma permitió la bipaternalidad y la bimaternalidad viable en ratones [23] [24] e incluso (en 2022) la partenogénesis, aunque todavía está lejos de ser una reimpresión completa. [25] Finalmente, en marzo de 2023 se crearon embriones bipaternales viables. [26]
No existen casos naturales de partenogénesis en mamíferos debido a la impronta genética. Sin embargo, en 2004, la manipulación experimental por parte de investigadores japoneses de una impronta de metilación paterna que controla el gen Igf2 condujo al nacimiento de un ratón (llamado Kaguya ) con dos juegos de cromosomas maternos, aunque no es una partenogénesis verdadera ya que se utilizaron células de dos ratones hembra diferentes. Los investigadores pudieron tener éxito utilizando un óvulo de un progenitor inmaduro, reduciendo así la impronta materna y modificándolo para expresar el gen Igf2, que normalmente solo se expresa por la copia paterna del gen.
Los embriones partenogenéticos/ginogenéticos tienen el doble del nivel normal de expresión de los genes derivados de la madre y carecen de la expresión de los genes expresados por el padre, mientras que lo contrario es cierto para los embriones androgenéticos. Ahora se sabe que hay al menos 80 genes impresos en humanos y ratones, muchos de los cuales están involucrados en el crecimiento y desarrollo embrionario y placentario. [12] [27] [28] [29] La descendencia híbrida de dos especies puede exhibir un crecimiento inusual debido a la nueva combinación de genes impresos. [30]
Se han utilizado varios métodos para identificar genes impresos. En cerdos, Bischoff et al. compararon los perfiles transcripcionales utilizando microarreglos de ADN para estudiar los genes expresados diferencialmente entre partenotes (2 genomas maternos) y fetos de control (1 genoma materno, 1 genoma paterno). [31] Un estudio intrigante que estudió el transcriptoma de tejidos cerebrales murinos reveló más de 1300 loci de genes impresos (aproximadamente 10 veces más de lo informado previamente) mediante secuenciación de ARN de híbridos F1 resultantes de cruces recíprocos. [32] Sin embargo, el resultado ha sido cuestionado por otros que afirmaron que se trata de una sobrestimación de un orden de magnitud debido a un análisis estadístico defectuoso. [33] [34]
En el ganado doméstico, se ha demostrado que los polimorfismos de un solo nucleótido en genes impresos que influyen en el crecimiento y desarrollo fetal están asociados con características de producción económicamente importantes en el ganado vacuno, ovino y porcino. [35] [36]
Al mismo tiempo que se generaban los embriones ginogenéticos y androgenéticos que hemos comentado anteriormente, también se generaban embriones de ratón que contenían solo pequeñas regiones derivadas de una fuente paterna o materna. [37] [38] La generación de una serie de estas disomías uniparentales , que juntas abarcan todo el genoma, permitió la creación de un mapa de impronta. [39] Aquellas regiones que, cuando se heredan de un solo progenitor, dan lugar a un fenotipo discernible contienen genes impresos. Investigaciones posteriores demostraron que, dentro de estas regiones, a menudo había numerosos genes impresos. [40] Alrededor del 80% de los genes impresos se encuentran en grupos como estos, denominados dominios impresos, lo que sugiere un nivel de control coordinado. [5] Más recientemente, las pruebas de detección de todo el genoma para identificar genes impresos han utilizado la expresión diferencial de ARNm de fetos de control y fetos partenogenéticos o androgenéticos hibridados con microarreglos de perfiles de expresión génica , [41] expresión génica específica de alelos utilizando microarreglos de genotipificación de SNP , [42] secuenciación del transcriptoma, [43] y canales de predicción in silico. [44]
La impronta es un proceso dinámico. Debe ser posible borrar y restablecer las improntas a través de cada generación para que los genes que están impresos en un adulto todavía puedan expresarse en la descendencia de ese adulto. (Por ejemplo, los genes maternos que controlan la producción de insulina estarán impresos en un macho pero se expresarán en cualquiera de los descendientes del macho que hereden estos genes). Por lo tanto, la naturaleza de la impronta debe ser epigenética en lugar de dependiente de la secuencia de ADN. En las células de la línea germinal , la impronta se borra y luego se restablece de acuerdo con el sexo del individuo, es decir, en el esperma en desarrollo (durante la espermatogénesis ), se establece una impronta paterna, mientras que en los ovocitos en desarrollo ( ovogénesis ), se establece una impronta materna. Este proceso de borrado y reprogramación [45] es necesario para que el estado de impronta de la célula germinal sea relevante para el sexo del individuo. Tanto en las plantas como en los mamíferos hay dos mecanismos principales que intervienen en el establecimiento de la impronta; estos son la metilación del ADN y las modificaciones de las histonas .
Recientemente, un nuevo estudio [46] ha sugerido un nuevo mecanismo de impronta heredable en humanos que sería específico del tejido placentario y que es independiente de la metilación del ADN (el mecanismo principal y clásico para la impronta genómica). Esto se observó en humanos, pero no en ratones, lo que sugiere un desarrollo después de la divergencia evolutiva de humanos y ratones, hace ~80 millones de años . Entre las explicaciones hipotéticas para este nuevo fenómeno, se han propuesto dos posibles mecanismos: una modificación de histonas que confiere impronta en nuevos loci impresos específicos de la placenta o, alternativamente, un reclutamiento de DNMT a estos loci por un factor de transcripción específico y desconocido que se expresaría durante la diferenciación temprana del trofoblasto.
La agrupación de genes impresos dentro de clusters les permite compartir elementos reguladores comunes, como ARN no codificantes y regiones metiladas diferencialmente (DMR) . Cuando estos elementos reguladores controlan la impresión de uno o más genes, se conocen como regiones de control de impresión (ICR). Se ha demostrado que la expresión de ARN no codificantes , como el ARN antisentido Igf2r ( Air ) en el cromosoma 17 del ratón y KCNQ1OT1 en el cromosoma humano 11p15.5, es esencial para la impresión de genes en sus regiones correspondientes. [47]
Las regiones metiladas de forma diferencial son generalmente segmentos de ADN ricos en nucleótidos de citosina y guanina , con los nucleótidos de citosina metilados en una copia pero no en la otra. Contrariamente a lo esperado, la metilación no significa necesariamente silenciamiento; en cambio, el efecto de la metilación depende del estado predeterminado de la región. [48]
El control de la expresión de genes específicos por impronta genómica es exclusivo de los mamíferos terianos ( mamíferos placentarios y marsupiales ) y las plantas con flores. Se ha informado de la impronta de cromosomas completos en cochinillas (género: Pseudococcus ) [15] [16] [17] [18] y en un mosquito de los hongos ( Sciara ). [49] También se ha establecido que la inactivación del cromosoma X ocurre de manera impresa en los tejidos extraembrionarios de ratones y en todos los tejidos de los marsupiales, donde siempre es el cromosoma X paterno el que se silencia. [5] [50]
Se ha descubierto que la mayoría de los genes impresos en los mamíferos tienen funciones en el control del crecimiento y desarrollo embrionario, incluido el desarrollo de la placenta. [27] [51] Otros genes impresos están involucrados en el desarrollo postnatal, con funciones que afectan la succión y el metabolismo. [51] [52]
Una hipótesis ampliamente aceptada para la evolución de la impronta genómica es la "hipótesis del conflicto parental". [53] También conocida como la teoría de parentesco de la impronta genómica, esta hipótesis establece que la desigualdad entre los genomas parentales debido a la impronta es el resultado de los diferentes intereses de cada padre en términos de la aptitud evolutiva de sus genes . [54] [55] Los genes del padre que codifican la impronta ganan mayor aptitud a través del éxito de la descendencia, a expensas de la madre . El imperativo evolutivo de la madre es a menudo conservar recursos para su propia supervivencia mientras proporciona suficiente alimento a las camadas actuales y posteriores. En consecuencia, los genes expresados paternalmente tienden a promover el crecimiento, mientras que los genes expresados maternalmente tienden a limitar el crecimiento. [53] En apoyo de esta hipótesis, la impronta genómica se ha encontrado en todos los mamíferos placentarios, donde el consumo de recursos de la descendencia posterior a la fertilización a expensas de la madre es alto; Aunque también se ha encontrado en aves ovíparas [56] [57] donde hay relativamente poca transferencia de recursos post-fertilización y por lo tanto menos conflicto parental. Un pequeño número de genes impresos están evolucionando rápidamente bajo selección darwiniana positiva posiblemente debido a la coevolución antagónica. [58] La mayoría de los genes impresos muestran altos niveles de conservación de microsintéticos y han experimentado muy pocas duplicaciones en linajes de mamíferos placentarios. [58]
Sin embargo, nuestra comprensión de los mecanismos moleculares detrás de la impronta genómica muestra que es el genoma materno el que controla gran parte de la impronta tanto de sus propios genes como de los genes derivados del padre en el cigoto, lo que hace difícil explicar por qué los genes maternos renunciarían voluntariamente a su dominio en favor de los genes derivados del padre a la luz de la hipótesis del conflicto. [59]
Otra hipótesis propuesta es que algunos genes impresos actúan de manera coadaptativa para mejorar tanto el desarrollo fetal como la provisión materna de nutrición y cuidados. [9] [59] [60] En ella, un subconjunto de genes expresados paternalmente se coexpresan tanto en la placenta como en el hipotálamo de la madre. Esto se produciría a través de la presión selectiva de la coadaptación entre padres e hijos para mejorar la supervivencia infantil. El gen 3 expresado paternalmente ( PEG3 ) es un gen para el que puede aplicarse esta hipótesis. [9]
Otros han abordado su estudio de los orígenes de la impronta genómica desde un lado diferente, argumentando que la selección natural está operando sobre el papel de las marcas epigenéticas como maquinaria para el reconocimiento de cromosomas homólogos durante la meiosis, en lugar de sobre su papel en la expresión diferencial. [61] Este argumento se centra en la existencia de efectos epigenéticos en los cromosomas que no afectan directamente a la expresión genética, pero que dependen de qué progenitor se originó el cromosoma. [62] Este grupo de cambios epigenéticos que dependen del progenitor de origen del cromosoma (incluyendo tanto los que afectan a la expresión genética como los que no) se denominan efectos de origen parental, e incluyen fenómenos como la inactivación del cromosoma X paterno en los marsupiales , la distribución no aleatoria de las cromátidas parentales en los helechos e incluso el cambio de tipo de apareamiento en la levadura. [62] Esta diversidad en organismos que muestran efectos de origen parental ha impulsado a los teóricos a situar el origen evolutivo de la impronta genómica antes del último ancestro común de plantas y animales, hace más de mil millones de años. [61]
La selección natural para la impronta genómica requiere variación genética en una población. Una hipótesis sobre el origen de esta variación genética establece que el sistema de defensa del huésped responsable de silenciar elementos extraños del ADN, como genes de origen viral, silenció por error genes cuyo silenciamiento resultó ser beneficioso para el organismo. [63] Parece haber una sobrerrepresentación de genes retrotranspuestos , es decir, genes que son insertados en el genoma por virus , entre los genes impresos. También se ha postulado que si el gen retrotranspuesto se inserta cerca de otro gen impreso, puede adquirir esta impronta. [64]
Desafortunadamente, la relación entre el fenotipo y el genotipo de los genes impresos es puramente conceptual. La idea se estructura utilizando dos alelos en un solo locus y alberga tres posibles clases diferentes de genotipos. [65] La clase de genotipo de heterocigotos recíprocos contribuye a comprender cómo la impronta afectará la relación genotipo-fenotipo. Los heterocigotos recíprocos tienen un equivalente genético, pero son fenotípicamente no equivalentes. [66] Su fenotipo puede no depender de la equivalencia del genotipo. Esto puede, en última instancia, aumentar la diversidad en las clases genéticas, expandiendo la flexibilidad de los genes impresos. [67] Este aumento también obligará a un mayor grado de capacidades de prueba y variedad de pruebas para determinar la presencia de impronta.
Cuando se identifica un locus como impreso, dos clases diferentes expresan diferentes alelos. [65] Se cree que los genes impresos heredados de la descendencia son expresiones monoalélicas. Un solo locus producirá por completo el fenotipo de uno, aunque se hereden dos alelos. Esta clase de genotipo se llama impronta parental, así como impronta dominante. [68] Los patrones fenotípicos son variantes de las posibles expresiones de los genotipos paternos y maternos. Diferentes alelos heredados de diferentes padres albergarán diferentes cualidades fenotípicas. Un alelo tendrá un valor fenotípico mayor y el otro alelo será silenciado. [65] La subdominancia del locus es otra posibilidad de expresión fenotípica. Tanto los fenotipos maternos como los paternos tendrán un valor pequeño en lugar de que uno albergue un valor grande y silencie al otro.
Los marcos estadísticos y los modelos de mapeo se utilizan para identificar los efectos de la impronta en genes y rasgos complejos. El origen alélico de los padres influye en la variación del fenotipo que se deriva de la impronta de las clases de genotipo. [65] Estos modelos de mapeo e identificación de los efectos de la impronta incluyen el uso de genotipos no ordenados para construir modelos de mapeo. [67] Estos modelos mostrarán la genética cuantitativa clásica y los efectos de la dominancia de los genes improntados.
La impronta puede causar problemas en la clonación , ya que los clones tienen ADN que no está metilado en las posiciones correctas. Es posible que esto se deba a la falta de tiempo para que se logre por completo la reprogramación. Cuando se añade un núcleo a un óvulo durante la transferencia nuclear de células somáticas , el óvulo comienza a dividirse en minutos, en comparación con los días o meses que tarda la reprogramación durante el desarrollo embrionario . Si el tiempo es el factor responsable, es posible que sea posible retrasar la división celular en los clones, lo que da tiempo para que se produzca la reprogramación adecuada. [ cita requerida ]
Un alelo del gen "callipyge" (del griego "nalgas bonitas"), o CLPG, en las ovejas produce nalgas grandes formadas por músculo con muy poca grasa. El fenotipo de nalgas grandes solo se produce cuando el alelo está presente en la copia del cromosoma 18 heredada del padre de una oveja y no en la copia del cromosoma 18 heredada de la madre de esa oveja. [69]
La fertilización in vitro , incluida la ICSI , se asocia con un mayor riesgo de trastornos de impronta, con un índice de probabilidades de 3,7 ( intervalo de confianza del 95 %: 1,4 a 9,7). [70]
Se han observado desregulaciones epigenéticas en el gen impreso H19 en el esperma asociadas con la infertilidad masculina . [71] De hecho, se ha observado una pérdida de metilación en el gen impreso H19 asociada con la hipermetilación del promotor del gen MTHFR en muestras de semen de hombres infértiles . [71]
Los primeros trastornos genéticos descriptos en humanos fueron el síndrome de Prader-Willi y el síndrome de Angelman , ambos de herencia recíproca . Ambos síndromes están asociados a la pérdida de la región cromosómica 15q11-13 (banda 11 del brazo largo del cromosoma 15). Esta región contiene los genes SNRPN y NDN expresados por vía paterna y el gen UBE3A expresado por vía materna .
La hipótesis del cerebro impreso es una hipótesis sin fundamento en la psicología evolutiva sobre las causas de los trastornos del espectro autista y del espectro esquizotípico , presentada por primera vez por Bernard Crespi y Christopher Badcock en 2008. Afirma que ciertos rasgos autistas y esquizotípicos son opuestos, y que esto implica que la etiología de las dos condiciones debe estar en desacuerdo.
La hipótesis del cerebro impreso se basa en la impronta genómica, un proceso epigenético a través del cual los genes se expresan de manera diferente, ya que la contribución de uno de los padres tiene más efecto que la del otro. En concreto, los defensores de la hipótesis del cerebro impreso proponen que los trastornos del espectro autista son causados por la sobreimpronta paterna, mientras que los trastornos del espectro de la esquizofrenia son causados por la sobreimpronta materna; señalan una serie de supuestas correlaciones y anticorrelaciones observadas entre los trastornos y otros rasgos para apoyar la hipótesis.
Si bien la hipótesis ha recibido cierta atención en la ciencia popular , carece de respaldo científico. [72] [73] También ha sido atacada por ser infalsable , exagerada y demasiado amplia. [74] Los problemas específicos de la hipótesis incluyen que las predicciones que hace sobre los trastornos genéticos son falsificadas, que los efectos de los dos trastornos en la empatía y la mentalización son contrarios al modelo de Crespi y Badcock, y que muchos hallazgos de neuroimagen no respaldan la hipótesis.DIRAS3 es un gen de expresión paterna e impronta materna ubicado en el cromosoma 1 en humanos. La expresión reducida de DIRAS3 está relacionada con un mayor riesgo de cáncer de ovario y de mama; en el 41% de los cánceres de mama y ovario, la proteína codificada por DIRAS3 no se expresa, lo que sugiere que funciona como un gen supresor de tumores . [75] Por lo tanto, si ocurre disomía uniparental y una persona hereda ambos cromosomas de la madre, el gen no se expresará y el individuo corre un mayor riesgo de cáncer de mama y de ovario.
Otras afecciones que implican impronta incluyen el síndrome de Beckwith-Wiedemann , el síndrome de Silver-Russell y el pseudohipoparatiroidismo . [76]
La diabetes mellitus neonatal transitoria también puede implicar impronta. [77]
La " hipótesis del cerebro impreso " sostiene que la impronta desequilibrada puede ser una causa del autismo y la psicosis .
En los insectos, la impronta afecta a cromosomas enteros. En algunos insectos, el genoma paterno entero se silencia en la descendencia masculina y, por lo tanto, está involucrado en la determinación del sexo. La impronta produce efectos similares a los mecanismos en otros insectos que eliminan los cromosomas heredados paternalmente en la descendencia masculina, incluida la arrenotoquia . [78]
En las abejas sociales, se han estudiado los genes de origen parental y específicos del alelo a partir de cruces recíprocos para explorar los mecanismos epigenéticos subyacentes al comportamiento agresivo. [79]
En las especies placentarias, el conflicto entre padres e hijos puede dar lugar a la evolución de estrategias, como la impronta genómica, para que los embriones subviertan el suministro de nutrientes maternos. A pesar de varios intentos de encontrarla, no se ha encontrado impronta genómica en el ornitorrinco, los reptiles, las aves o los peces. La ausencia de impronta genómica en un reptil placentario, la Pseudemoia entrecasteauxii , es interesante, ya que se pensaba que la impronta genómica estaba asociada con la evolución de la viviparidad y el transporte de nutrientes placentarios. [80]
Los estudios en ganado doméstico, como el ganado lechero y de carne, han implicado a los genes impresos (por ejemplo, IGF2) en una variedad de características económicas, [81] [82] [35] incluido el rendimiento lechero en el ganado Holstein-Friesian. [83]
La conducta de búsqueda de alimento en los ratones estudiados está influenciada por la expresión de un alelo sexualmente dimórfico que implica una influencia de impronta cruzada de género que varía en todo el cuerpo y puede dominar la expresión y dar forma a una conducta. [84] [85]
Un fenómeno de impronta similar también se ha descrito en plantas con flores (angiospermas). [86] Durante la fertilización del óvulo, un segundo evento de fertilización separado da lugar al endospermo , una estructura extraembrionaria que nutre al embrión de una manera análoga a la placenta de los mamíferos . A diferencia del embrión, el endospermo a menudo se forma a partir de la fusión de dos células maternas con un gameto masculino . Esto da como resultado un genoma triploide . La proporción 2:1 de genomas maternos y paternos parece ser crítica para el desarrollo de las semillas. Se ha descubierto que algunos genes se expresan a partir de ambos genomas maternos, mientras que otros se expresan exclusivamente a partir de la única copia paterna. [87] Se ha sugerido que estos genes impresos son responsables del efecto de bloqueo triploide en plantas con flores que evita la hibridación entre diploides y autotetraploides. [88] Se han propuesto varios métodos computacionales para detectar genes impresos en plantas a partir de cruces recíprocos. [89] [90] [91]