H19 es un gen para un ARN largo no codificante , que se encuentra en humanos y en otros lugares. H19 tiene un papel en la regulación negativa (o limitante) del peso corporal y la proliferación celular . [3] Este gen también tiene un papel en la formación de algunos cánceres y en la regulación de la expresión genética . [4]
El gen H19 se expresa exclusivamente en un alelo parental en un fenómeno conocido como impronta . [5] H19 sólo se transcribe del alelo heredado de la madre ; el alelo paterno H19 no se expresa. [6] H19 fue nombrado por primera vez ASM (por Músculo esquelético adulto) debido a su expresión en el músculo esquelético adulto ("ASM") en ratas. [7] H19 también se conoce como BWS porque la expresión aberrante de H19 puede estar involucrada en el síndrome de Beckwith-Wiedemann ("BWS"), así como en el síndrome de Silver-Russell . [8] Se han observado desregulaciones epigenéticas en el gen impreso H19 en el esperma asociadas con la infertilidad masculina . [9]
El gen H19 contiene 3 sitios de unión Sp1 ; sin embargo, estos 3 sitios están presentes en una parte de la secuencia que no ha mostrado actividad transcripcional en los ensayos de deleción. [10] Como resultado, no se espera que estos sitios de unión Sp1 contribuyan mucho a la regulación de la transcripción del gen H19. La secuencia del gen H19 también contiene sitios de unión para la familia de factores de transcripción C/EBP . [10] Uno de estos sitios de unión del factor de transcripción C/EBP también contiene un sitio CpG. [10] La metilación in vitro de este sitio CpG en una construcción de ADN inhibió fuertemente la transcripción del gen H19. [10]
En líneas celulares derivadas de coriocarcinomas humanos, Kopf et al. descubrieron que la transcripción de H19 estaba bajo el control simultáneo de una región 5' aguas arriba y una región 3' aguas abajo. [11] Kopf et al. han sugerido que esta regulación simultánea y bidireccional de H19 puede involucrar a un miembro de la familia del factor de transcripción AP2 . [11]
También se ha demostrado que la transcripción del gen H19 se activa por la presencia del factor de transcripción E2F1 . [12] [13]
El gen H19 codifica un producto de ARN de 2,3 kb. [14] Está transcrito por la ARN polimerasa II, empalmado y poliadenilado , pero no parece estar traducido. [15]
Después de muchos estudios, los investigadores finalmente concluyeron que el producto final del gen H19 es una cadena de ARN por las siguientes razones:
Los experimentos de pérdida de función y sobreexpresión en H19 han revelado dos cosas:
Los ratones con pérdida de la función H19 expresan un fenotipo de crecimiento excesivo similar al de los bebés con BWS . [18] Esto ha llevado a los investigadores a sugerir que quizás la única función de la expresión del ARN H19 sea regular la expresión de IGF2 (factor de crecimiento de insulina 2). [18] La sobreexpresión de IGF2 puede ser responsable del crecimiento excesivo y, en general, el IGF2 se expresa en ausencia de H19. Los embriones de ratón que sobreexpresan H19 tienden a morir entre el día embrionario 14 y el nacimiento. [14] Brunkow et al. han sugerido dos razones para la letalidad de la sobreexpresión de H19 en ratones embrionarios:
En las primeras placentas (6 a 8 semanas de gestación), se expresan ambos alelos H19 parentales (materno y paterno). [19] [20]
Después de las 10 semanas de gestación y en placentas a término, existe expresión exclusiva de H19 del cromosoma materno. [19] [20] En el embrión, la expresión materna de H19 está presente en los tejidos endodérmicos y mesodérmicos. [14] La expresión regulada de H19, de bialélico a monoalélico, durante el desarrollo embrionario sugiere que la regulación es esencial para el crecimiento de tejidos embrionarios y extraembrionarios. [19] Inmediatamente después del nacimiento, la expresión de H19 se regula negativamente en todos los tejidos excepto en el músculo esquelético. [14]
Los estudios de Tanos et al. sugieren que la acumulación de ARN H19 en las células del músculo esquelético se debe únicamente a la estabilización de ese ARN en las células del músculo durante la diferenciación. [21]
En las mujeres, H19 se expresa posnatalmente durante la pubertad y el embarazo en las glándulas mamarias y en el útero durante el embarazo. [22]
Un estudio de Shoshani et al. sugiere que H19 continúa expresándose en grandes cantidades en el hígado después del nacimiento, específicamente en los hepatocitos diploides. [23]
Se supone que la impronta genómica surgió debido a los intereses conflictivos de los genes maternos y paternos dentro de un embarazo. [24]
Durante un embarazo, el padre quiere que la madre dedique la mayor cantidad de recursos posible al crecimiento (beneficio) de su descendencia. [24] Sin embargo, dentro del mismo embarazo, la madre quiere conservar la mayor cantidad posible de sus recursos para futuros nacimientos sin comprometer la salud de los hijos que está embarazada actualmente. [24]
H19 contiene una región metilada diferencialmente que también es una región de control de impresión. Esta región de control de impresión está metilada diferencialmente en sus CpG según la herencia parental. Por lo general, la copia paterna de H19 está metilada y es silenciosa, mientras que la copia materna está hipometilada o no metilada y se expresa en la célula de la descendencia. La metilación del promotor H19 se correlaciona negativamente con la expresión de H19. [25]
A medida que la metilación del promotor alcanza el 100%, la expresión de H19 de ese promotor se acerca a 0. [25] Al mismo tiempo que disminuye la expresión de H19, aumenta la expresión de IGF2, un gen vecino en el cromosoma 11. [25]
Las células tratadas con Azad, un agente desmetilante, crecen mucho más lentamente que las células cultivadas en ausencia de Azad. [25] Al mismo tiempo, la expresión de H19 aumenta mientras que la expresión de IGF2 disminuye en presencia de Azad. [25] La reducción de la expresión de IGF2 podría ser una razón para el crecimiento más lento de las células tratadas con Azad. Además, en una línea celular de carcinoma de vejiga de ratón, donde la transfección de una construcción de ADN H19 humano da como resultado una alta expresión de H19, la metilación del promotor H19 reduce la expresión de H19. [20] El alelo paterno H19, que permanece silencioso después del nacimiento, muestra una metilación creciente de CpG en su promotor con el tiempo de gestación en el feto. [20] Parece concluyente que el gen H19 está controlado epigenéticamente mediante metilación, donde la metilación en o cerca de un alelo previene la expresión de ese alelo. Además, con base en los resultados de Banet et al. , parece que la impresión funcional de H19 se produce durante el desarrollo temprano de la placenta. [20]
Además, se ha observado pérdida de metilación en el gen impreso H19 asociada con la hipermetilación del promotor del gen MTHFR en muestras de semen de varones infértiles . [9] De manera similar, la región del sitio 6 de unión a CTCF de H19 también puede hipometilarse con hipermetilación del promotor del gen MTHFR . [9]
Una característica común de los genes impresos es la replicación asincrónica durante la fase de síntesis de ADN del ciclo mitótico. [16] La replicación de dos alelos del mismo gen puede diferir según el padre del que se originó el alelo. [16] En el cromosoma humano 11p15, el alelo paterno H19 metilado se replica temprano en la fase S, mientras que el alelo materno hipometilado se replica más tarde. [16] Estudios de Bergstrom et al. han determinado que el alelo materno H19 que se replica posteriormente está unido a CTCF, y que es esta unión a CTCF la que determina el tiempo de replicación de H19. [dieciséis]
Evidencia para la identificación de H19 como oncogén:
Evidencia en contra de la identificación del H19 como oncogén:
Definición de un gen oncofetal:
H19, si bien posee propiedades oncogénicas, se define mejor como un gen de ARN oncofetal porque:
Se encuentra una mayor expresión de H19 en los siguientes cánceres: neoplasias adrenocorticales, coriocarcinomas, carcinomas hepatocelulares, cánceres de vejiga, cánceres epiteliales serosos de ovario, carcinomas de cabeza y cuello, cáncer de endometrio, cáncer de mama, leucemia/linfoma agudo de células T, tumor de Wilms , germen testicular. cáncer de células, cáncer de esófago y cáncer de pulmón. [12] [19] [20] [21] [25] [32] [33] [34] [35]
La integridad del ADN celular a menudo se ve comprometida en el cáncer. La inestabilidad del genoma puede referirse a la acumulación de copias adicionales de ADN/cromosomas, translocaciones cromosómicas, inversiones cromosómicas, deleciones cromosómicas, roturas monocatenarias en el ADN, roturas bicatenarias en el ADN, intercalación de sustancias extrañas en la doble hélice del ADN o cualquier anomalía anormal. cambios en la estructura terciaria del ADN que pueden causar la pérdida de ADN o la expresión errónea de genes. Parece que la expresión de H19 está estrechamente relacionada con la ploidía de la célula. Las células hepáticas diploides expresan altos niveles de H19, mientras que la fracción de células poliploides no expresa H19. Además, las células madre mesenquimales diploides expresan altos niveles de H19 en comparación con las células madre mesenquimales poliploides. La eliminación de H19 provocó una mayor poliploidización de las células madre mesenquimales, y la poliploidía inducida dio como resultado una expresión reducida de H19, lo que proporciona un vínculo directo entre la expresión de H19 y la cantidad de ADN dentro de la célula. [23]
A diferencia de la mayoría de los otros cánceres, las neoplasias adrenocorticales parecen tener una expresión disminuida de H19. Para determinar una posible causa de la regulación negativa de H19, Gao et al. estudiaron la metilación de 12 sitios CpG en el promotor H19 en glándulas suprarrenales normales, hiperplasia, adenoma y carcinoma. Descubrieron que en los carcinomas había más metilación de CpG que en las glándulas suprarrenales normales, con hiperplasia y adenoma. [25] En consecuencia, la expresión normal de H19 fue detectable en las glándulas suprarrenales normales y con hiperplasia, pero en los carcinomas y, sorprendentemente, en los adenomas, hubo una expresión más baja de H19 que se combinó con una expresión detectable (aumentada) de IGF2. [25]
La presencia de expresión de ARN de IGF2 cuando el ARN de H19 estaba regulado negativamente proporciona evidencia adicional de que la expresión de IGF2 está estrechamente acoplada y depende de la ausencia de expresión de H19. Además, la pérdida de H19 en los cánceres suprarrenales puede ser indicativa de actividad supresora de tumores por parte de H19, lo que llevó a Gao et al. sugerir que la pérdida de H19 y la posterior ganancia de IGF2 pueden estar implicadas en la inducción del cáncer suprarrenal . Aunque Gao et al. descubrieron que no había un sitio de metilación de CpG que fuera más importante que los demás en la regulación negativa de la expresión de H19, sí encontraron que el aumento en la metilación de CpG en los carcinomas suprarrenales seguía el patrón de metilación de las glándulas suprarrenales normales, con hiperplasia y adenoma. El porcentaje medio de metilación de los CpG H19 alcanzó su punto máximo en los sitios 9 y 10 en las glándulas suprarrenales normales, con hiperplasia, adenoma y carcinoma, y el porcentaje medio de metilación más bajo de las CpG H19 disminuyó en el sitio 7 en las glándulas suprarrenales normales, con hiperplasia, adenoma y carcinoma.
El porcentaje medio de metilación de H19 CpG en los sitios 13 y 14, después del sitio de inicio de la transcripción, es insignificante entre glándulas suprarrenales normales, hiperplasia, adenoma y carcinoma. Esto se debe a que se supone que la metilación de las CpG después del sitio de inicio de la transcripción interfiere con la ARN polimerasa II durante la transcripción. Otro punto de interés es la diferencia significativa en la metilación de CpG en el sitio 11 entre las glándulas suprarrenales normales y las hiperplasias. El porcentaje medio de metilación de CpG en el sitio 11 para hiperplasia y adenoma de glándulas suprarrenales es significativamente diferente del de las glándulas suprarrenales normales y del carcinoma de glándulas suprarrenales, lo que llevó a Gao et al. sugerir que el sitio 11 es el CpG metilado inicial que eventualmente conduce a una metilación generalizada del promotor H19. [25]
Los coriocarcinomas , a diferencia de los carcinomas suprarrenales, tienen una expresión positiva de H19 y una expresión negativa de IGF2. [19] Sin embargo, la expresión aumentada de H19 provino de alelos que estaban completamente metilados. [19] Los coriocarcinomas extirpados quirúrgicamente de pacientes humanos también exhibieron un promotor H19 muy metilado con expresión mejorada de H19. [19] Esto llevó a los investigadores Arima et al. sugerir que en casos de coriocarcinomas, el promotor H19 estaba mutado, lo que le permitía superar la represión transcripcional de la metilación del promotor CpG.
En el carcinoma hepatocelular , la expresión de H19 e IGF2 suele cambiar de monoalélica a bialélica. [30] En estudios in vitro , el cultivo de líneas celulares de carcinoma hepatocelular en condiciones hipóxicas aumentó la expresión de H19. [30] Se desconoce si la pérdida de impronta del promotor H19 es o no una característica del carcinoma hepatocelular, ya que algunas líneas celulares presentan pérdida de impronta mientras que otras no.
La mucosa de la vejiga es uno de los tejidos que expresa altos niveles de ARN H19 prenatalmente. [35] En los cánceres de vejiga , el H19 también está regulado positivamente y presente en la mayoría de las etapas. [20] La presencia de ARN H19 fue más fuerte en los carcinomas de vejiga (muestreados in situ) que tienden a progresar rápidamente a cáncer invasivo, así como en carcinomas invasivos de células de transición. [36]
En muestras de carcinoma de vejiga, se observó pérdida de impronta en los loci H19. [29] Verhaugh y cols. investigaron varios polimorfismos en el gen H19 y descubrieron que algunos polimorfismos de SNP heterocigotos, como rs2839698 TC, se asociaban con un menor riesgo de desarrollar cáncer de vejiga no músculo invasivo, así como cáncer de vejiga en general; sin embargo, esta asociación desapareció para los homocigotos (CC). [37]
En el tejido endometrial normal, no existe expresión de H19; sin embargo, en el cáncer de endometrio , se expresa H19. [21] El nivel de expresión del ARN H19 en las células epiteliales del endometrio aumenta a medida que se pierde la diferenciación tisular en el cáncer de endometrio. [21]
En los cánceres de ovario , el 75% de los tumores de baja malignidad y el 65% de los carcinomas de ovario invasivos son ARN H19 positivo. [32]
El tejido mamario normal no expresa ARN H19, excepto durante la pubertad y el embarazo en las glándulas mamarias. [38]
Sin embargo, en el cáncer de mama , el 72,5% de los adenocarcinomas de mama estudiados por Adriaenssens et al. mostró una mayor expresión de H19 en comparación con el tejido mamario normal. De los tejidos con H19 regulado positivamente, el 92,2% son células estromales y sólo el 2,9% son células epiteliales . [38] Estudios de Berteaux et al. También han descubierto que la sobreexpresión de H19 en células de cáncer de mama promueve la proliferación. [13] La expresión de H19 en estas células también es independiente de la proteína supresora de tumores p53 y del marcador del ciclo celular Ki-67 . [38] Sin embargo, la presencia de la proteína supresora de tumores pRb y el factor de transcripción E2F 6 es suficiente para reprimir la expresión de H19 en las células de cáncer de mama. [13]
En experimentos realizados por Doyle et al. , se encontró que MCF-7, una línea celular de adenomacarcinoma de mama, [39] no expresaba el gen H19; sin embargo, una sublínea de MCF-7 con un fenotipo de resistencia a múltiples fármacos, MCF-7/AdrVp, tenía una regulación positiva de H19. [34] Curiosamente, las células mutantes revertidas MCF-7/AdrVp que perdieron su resistencia a múltiples fármacos y se volvieron sensibles a los fármacos también perdieron la expresión de H19. [34] Las células MCF-AdrVp resistentes a los medicamentos no sobreexpresan la glicoproteína P , una bomba de eflujo de la membrana celular que se encuentra comúnmente en las células resistentes a múltiples medicamentos; en cambio, sobreexpresan una glicoproteína p95 de membrana de 95 kD. [34] p95, o NCA-90, está relacionado con antígenos carcinoembrionarios , que Kawaharata et al. han descubierto que reducen la toxicidad de los fármacos . [40] [41]
NCI-H1688, una línea celular de carcinoma de pulmón humano que muestra resistencia a múltiples fármacos, también sobreexpresa p95 (NCA-90) y H19. [34] No se ha encontrado que ninguna otra línea celular con el fenotipo de resistencia a múltiples fármacos sobreexprese p95 (NCA-90) junto con H19. [34]
H19 se sobreexpresa en los carcinomas de células escamosas de laringe que recaen en comparación con aquellos que no recaen. En un estudio piloto destinado al desarrollo de un clasificador de pronóstico para este cáncer, el H19 fue el predictor más potente de recaída. Se sobreexpresó en cánceres que luego desarrollaron recurrencia local o distante. Su expresión no se correlaciona con la expresión de IGF2 y es poco probable que la sobreexpresión de H19 sea una simple consecuencia de la pérdida de impronta del locus que contiene H19 e IGF2 [42]
El tumor de Wilms es un cáncer de riñón que ocurre con mayor frecuencia en la infancia. Se ha informado una asociación con H19. [43]
Actualmente se desconoce el papel exacto del ARN H19 dentro de la célula. Hay varias sustancias y condiciones conocidas que activan la transcripción de H19 y hay varios efectos conocidos del ARN de H19 sobre la actividad/estado del ciclo celular, aunque aún se desconoce exactamente cómo el ARN de H19 ejerce estos efectos.
Un estudio previo realizado por Adriaenssens et al. en H19 correlacionó una sobreexpresión de H19 con la presencia de receptores de esteroides. [22]
Estudios adicionales encontraron que el 17-β-estradiol , la forma dominante de estrógeno, y la corticosterona podían estimular individualmente la transcripción de H19 en el útero, mientras que la presencia de progesterona inhibía este efecto. [22] El tamoxifeno es un aglutinante competitivo del receptor de estrógeno y se utiliza a menudo en el tratamiento de quimioterapia del cáncer de mama. Mientras que el 17-β-estradiol solo estimuló la transcripción de H19 en células MCF-7, la adición de tamoxifeno inhibió la transcripción de H19, lo que demuestra que existe un papel putativo de las hormonas en la transcripción de H19. [22]
Cuando una línea celular de cáncer de vejiga, T24P, que no expresa H19, se transfectó con una construcción de ADN que expresaba el gen H19 bajo el control del promotor del citomegalovirus , se observaron muchos cambios en las células resultantes en comparación con la línea celular T24P original y una línea celular T24P transfectada con una construcción de ADN antisentido H19. Si bien no hubo diferencia en la proliferación en FCS al 10 % (condición normal) entre las 3 líneas celulares, cuando se cultivaron en FCS al 0,1 % (suero privado), las células transfectadas con H19 mantuvieron su tasa de crecimiento mientras que tanto el control como el H19 antisentido Las células transfectadas disminuyeron su tasa de proliferación en aproximadamente un 50%. [44]
Cuando se midió la inducción de p57 en medio FCS al 0,1% en las 3 líneas celulares, tanto las células control como las transfectadas con H19 antisentido tenían p57 significativamente regulado positivamente; sin embargo, las células transfectadas con H19 mostraron una regulación negativa significativa de p57 en FCS al 0,1% en comparación con FCS al 10%. [44] Además, si bien la expresión de PCNA , necesaria para la progresión del ciclo celular más allá de la fase S , se reguló negativamente significativamente en las 3 líneas celulares, la reducción fue de aproximadamente 80%-90% en las células transfectadas con H19 control y antisentido. y sólo el 30% en las células transfectadas con H19. [44]
Un examen de las diferencias en el gen expresado entre las células transfectadas con H19 y las células transfectadas con H19 antisentido mostró que los siguientes genes estaban regulados positivamente: uPar , c-src quinasa, tirosina quinasa 2 proteína quinasa quinasa activada por mitógenos, tirosina quinasa 2 , c- jun , JNK1, Janus quinasa 1 , TNF-a , interleucina-6 , factor de crecimiento similar al factor de crecimiento de unión a heparina, molécula de adhesión intracelular 1, NF-κB , efrina A4 y ezrin . [44] También se sugiere que la angiogenina y el FGF18 pueden ser objetivos transcripcionales potenciales del ARN H19. [30] Como resultado de las funciones y vías de señalización en las que están involucrados los genes regulados positivamente por el ARN H19, se ha sugerido que el ARN H19 desempeña funciones cruciales en la invasión de tejidos, la migración y la angiogénesis en la tumorigénesis. [44]
Lottin et al. También encontraron que la sobreexpresión de H19 regula positivamente la tioredoxina postranscripcional . [45] La tioredoxina es una proteína crucial para las reacciones de reducción-oxidación involucradas en el metabolismo dentro de una célula y, a menudo, se encuentra en niveles altos en tejidos cancerosos que también sobreexpresan el ARN H19. [45]
La expresión de H19 e IGF2 está estrechamente relacionada, ya que se expresan en los mismos tejidos durante el desarrollo fetal, aunque a partir de alelos parentales diferentes. [18]
Esta expresión acoplada sólo se pierde en casos de pérdida de impronta (CpG metilado hereditario) o mutación del promotor. [46]
La hipermetilación del promotor H19 en el alelo paterno juega un papel vital al permitir la expresión del alelo paterno de IGF2. [25] En ratones nulos con DNMT , el alelo paterno de IGF2 también está silenciado ya que el promotor H19 paterno ya no está metilado ni reprimido. [18] Una razón para el estrecho acoplamiento de la expresión de H19 e IGF2 puede ser que comparten el mismo potenciador del gen 3'. [18] Cuando se eliminó este potenciador 3', los investigadores Leighton et al. encontraron expresiones disminuidas de ARN H19 e IGF2 en el intestino, el hígado y el riñón; sin embargo, el estado de metilación de estos genes no se vio afectado por el potenciador eliminado. [18] Las sugerencias de por qué H19 es activado preferentemente por el potenciador 3' en lugar de IGF2 son que H19 tiene un promotor más fuerte que el IGF2 y que el gen H19 está físicamente más cerca de los potenciadores 3' que el gen IGF2. [47]
Es interesante observar que los ratones que heredaron un gen H19 materno eliminado y un gen IGF2 paterno eliminado no se distinguían de los ratones de tipo salvaje en cuanto al peso al nacer y el crecimiento posnatal. [47] Sin embargo, los ratones que heredaron solo un gen H19 materno eliminado mostraron un crecimiento somático excesivo, mientras que los ratones que heredaron solo un gen IGF2 paterno eliminado mostraron un crecimiento somático insuficiente en comparación con los ratones de tipo salvaje. [47] Esto indica que la pérdida de H19 no es letal, la expresión de H19 gobierna la represión de IGF2 y la sobreexpresión de IGF2 es responsable del fenotipo de crecimiento excesivo observado en la herencia materna de un gen H19 eliminado. [47]
Si bien las funciones del ARN H19 en la célula aún no están claras, su presencia en muchos tipos de células de carcinoma sugiere que puede usarse como marcador tumoral para el diagnóstico inicial, la recurrencia del cáncer y el potencial maligno. [21] [36] [48]
La activación del promotor H19 en células cancerosas (y su silencio en tejidos normales) ha llevado a sugerir el uso del promotor H19 en terapia génica para impulsar la expresión de genes citotóxicos en células tumorigénicas. [20] Actualmente se están probando en ratones ensayos de terapia génica que utilizan el promotor H19 para impulsar la expresión de genes citotóxicos. [20]
Un plásmido compuesto por las secuencias reguladoras del gen H19 que impulsan la expresión de la cadena 'A' de la toxina diftérica (DT-A) se está sometiendo a pruebas clínicas como tratamiento para el cáncer superficial de vejiga, [49] el cáncer de ovario [50] y el cáncer de páncreas. cáncer. [51] El plásmido, denominado BC-819 (o DTA-H19), representa un enfoque de terapia dirigida, en el sentido de que el plásmido ingresa a todas las células en división, pero la expresión de DT-A se desencadena por la presencia de factores de transcripción H19 que se encuentran solo en células tumorales, destruyendo así el tumor sin afectar a las células normales.
En un ensayo clínico de Fase I/IIa de aumento de dosis de doble centro de BC-819 como tratamiento para el cáncer de vejiga superficial, [52] no se detectaron eventos adversos graves relacionados con el plásmido y se observaron respuestas tumorales en más del 70 % de los pacientes, incluidos aquellos con una dosis y un régimen terapéutico aún no optimizados.
BC-819 se probó previamente en uso compasivo en humanos para el tratamiento del cáncer de vejiga superficial, el cáncer de ovario y el cáncer de hígado metastásico. El paciente con cáncer de vejiga, que era candidato a una cistectomía radical cuando fue tratado en 2004, no informó recurrencia del cáncer ni efectos secundarios. [52] La paciente con cáncer de ovario experimentó una disminución del 50% en la cantidad de la proteína marcadora de cáncer de ovario CA-125 en su sangre, así como una disminución significativa en la cantidad de células cancerosas en su líquido ascítico. El paciente que padecía cáncer de hígado metastásico fue tratado con una inyección directa de BC-819 en el tumor, observándose una necrosis tumoral considerable.
Si bien se conoce el perfil de expresión de H19 en la mayoría de los tipos de cáncer, aún se desconoce el papel del ARN de H19 a la hora de influir en la respuesta de las células cancerosas al tratamiento farmacológico. Sin embargo, estudios recientes han descubierto la expresión de tiorredoxina y p95 (NCA-90) en células cancerosas cuando el ARN H19 está presente en grandes cantidades. [34] [45] Este conocimiento puede conducir a un plan de tratamiento del cáncer más personalizado; por ejemplo, la expresión de p95 en una célula cancerosa que sobreexpresa H19 puede indicar una mayor tolerancia a la toxicidad del fármaco, por lo que el tratamiento del cáncer para un individuo con niveles altos de H19 (y p95) puede centrarse más en la radioterapia o la inmunoterapia en lugar de la quimioterapia.
Actualmente no se sabe si la expresión de H19 puede usarse para inducir una respuesta anticancerígena en las células inmunitarias.
Herencia mendeliana en línea en el hombre (OMIM): gen H19 - 103280