El receptor cannabinoide 1 ( CB1 ), es un receptor cannabinoide acoplado a proteína G que en humanos está codificado por el gen CNR1 . [5] El receptor CB1 humano se expresa en el sistema nervioso periférico y el sistema nervioso central . [5] Es activado por cannabinoides endógenos [6] llamados endocannabinoides , un grupo de neurotransmisores retrógrados que incluyen lípidos, como la anandamida y el 2-araquidonoilglicerol (2-AG); fitocannabinoides vegetales , como la docosatetraenoiletanolamida que se encuentra en la daga silvestre , el compuesto THC que es un componente activo de la droga psicoactiva cannabis ; y análogos sintéticos del THC . El CB1 es antagonizado por el fitocannabinoide tetrahidrocannabivarina (THCV). [7] [8]
El agonista endógeno primario del receptor CB1 humano es la anandamida . [5]
El receptor CB1 comparte la estructura característica de todos los receptores acoplados a proteína G, y posee siete dominios transmembrana conectados por tres bucles extracelulares y tres intracelulares, una cola N-terminal extracelular y una cola C-terminal intracelular. [9] [10] El receptor puede existir como un homodímero o formar heterodímeros u otros oligómeros de GPCR con diferentes clases de receptores acoplados a proteína G. Los heterodímeros observados incluyen A 2A –CB1, CB 1 – D2 , OX 1 –CB 1 , μOR –CB 1, mientras que muchos más pueden ser lo suficientemente estables solo para existir in vivo. [11] [12] El receptor CB1 posee un sitio de unión modulador alostérico . [13]
El receptor CB1 está codificado por el gen CNR1, [14] ubicado en el cromosoma humano 6. [15] Se han descrito dos variantes de transcripción que codifican diferentes isoformas para este gen. [14] Se han identificado ortólogos de CNR1 [16] en la mayoría de los mamíferos .
El gen CNR1 tiene una estructura que consta de un único exón codificante y múltiples exones alternativos 5' no traducidos. El receptor CB1 se crea mediante la transcripción del último exón del gen CNR1. [17]
El receptor CB1 es un heterorreceptor presináptico que modula la liberación de neurotransmisores cuando se activa de manera dosis-dependiente, estereoselectiva y sensible a la toxina pertussis . [14] El receptor CB1 es activado por cannabinoides , generados naturalmente dentro del cuerpo ( endocannabinoides ) o exógenamente, normalmente a través del cannabis o un compuesto sintético relacionado .
Las investigaciones sugieren que la mayoría de los receptores CB1 están acoplados a través de proteínas G i/o . Tras la activación, el receptor CB1 exhibe sus efectos principalmente a través de la activación de G i , que disminuye la concentración intracelular de AMPc al inhibir su enzima productora , la adenilato ciclasa , y aumenta la concentración de la proteína quinasa activada por mitógeno (MAP quinasa). Alternativamente, en algunos casos raros, la activación del receptor CB1 puede estar acoplada a las proteínas G s , que estimulan la adenilato ciclasa . [12] Se sabe que el AMPc sirve como un segundo mensajero acoplado a una variedad de canales iónicos, incluidos los canales de potasio rectificadores hacia adentro influenciados positivamente (=Kir o IRK), [18] y los canales de calcio , que se activan por la interacción dependiente de AMPc con moléculas como la proteína quinasa A (PKA), la proteína quinasa C (PKC), Raf-1 , ERK , JNK , p38 , c-fos , c-jun y otros. [19]
En términos de función, la inhibición de la expresión intracelular de AMPc acorta la duración de los potenciales de acción presinápticos al prolongar las corrientes rectificadoras de potasio de tipo A, que normalmente se inactivan tras la fosforilación por PKA. Esta inhibición se hace más pronunciada cuando se considera el efecto de los receptores CB1 activados para limitar la entrada de calcio en la célula, que no se produce a través de AMPc sino por una inhibición directa mediada por la proteína G. Como la entrada de calcio presináptico es un requisito para la liberación de vesículas, esta función disminuirá el transmisor que entra en la sinapsis tras la liberación. [15] La contribución relativa de cada uno de estos dos mecanismos inhibidores depende de la varianza de la expresión del canal iónico por tipo de célula.
El receptor CB1 también puede ser modulado alostéricamente por ligandos sintéticos [20] de manera positiva [21] y negativa [22] . La exposición in vivo al THC altera la potenciación a largo plazo y conduce a una reducción de la CREB fosforilada . [23]
Las propiedades de señalización del CB1 activado se modifican además por la presencia de SGIP1 , que dificulta la internalización del receptor y disminuye la señalización de ERK1/2 al tiempo que aumenta la interacción con GRK3 , β-arrestina-2 . [24] [25]
En resumen, se ha descubierto que la actividad del receptor CB1 está acoplada a ciertos canales iónicos, de la siguiente manera: [12]
Los receptores CB1 se localizan en todo el sistema nervioso central y periférico, particularmente en las terminales axónicas del cerebelo, el hipocampo, los ganglios basales, la corteza frontal, la amígdala, el hipotálamo y el mesencéfalo. [17] El receptor CB1 se expresa principalmente en las terminales presinápticas de las neuronas GABAérgicas (amígdala y cerebelo), glutamatérgicas (corteza, hipocampo y amígdala), dopaminérgicas, interneuronas GABAérgicas, neuronas colinérgicas, neuronas noradrenérgicas y serotoninérgicas. [26] Actuando como neuromodulador, el receptor CB1 inhibe la liberación de neurotransmisores excitatorios e inhibidores, incluyendo acetilcolina, glutamato, GABA, noradrenalina, 5-HT, dopamina, D-aspartato y colecistoquinina. [17] La administración repetida de agonistas del receptor puede provocar la internalización del receptor y/o una reducción en la señalización de la proteína del receptor. [12]
El agonista inverso MK-9470 permite producir imágenes in vivo de la distribución de los receptores CB 1 en el cerebro humano con tomografía por emisión de positrones . [27]
El receptor CB1 es reconocido como el receptor metabotrópico más abundante en el cerebro. [6] Los receptores CB1 se encuentran expresados de moderada a alta en la corteza cerebral ( giro cingulado , corteza prefrontal e hipocampo ), sustancia gris periacueductal , hipotálamo , amígdala , cerebelo y ganglios basales ( globo pálido , sustancia negra ). [26] También se pueden detectar niveles variables de CB1 en el bulbo olfatorio , regiones corticales ( neocórtex , corteza piriforme ), partes de ganglios basales , núcleos talámicos , hipotalámicos y del tronco encefálico , así como en regiones subcorticales (p. ej., la región septal ) y corteza cerebelosa . [19]
Los receptores CB1 se expresan con mayor densidad en el sistema nervioso central y son en gran medida responsables de mediar los efectos de la unión de los cannabinoides en el cerebro. Los endocannabinoides liberados por una neurona despolarizada se unen a los receptores CB1 en las neuronas glutamatérgicas y GABAérgicas presinápticas, lo que da como resultado una disminución respectiva de la liberación de glutamato o GABA. Limitar la liberación de glutamato causa una menor excitación, mientras que limitar la liberación de GABA suprime la inhibición, una forma común de plasticidad a corto plazo en la que la despolarización de una sola neurona induce una reducción de la inhibición mediada por GABA , lo que en efecto excita la célula postsináptica. [15]
Se encuentra una alta expresión de CB1 en los núcleos medulares del tronco encefálico, incluido el núcleo del tracto solitario y el área postrema. El receptor CB1 es relativamente bajo en los centros de control del tronco encefálico respiratorio medular. [26]
Las transcripciones de ARNm CB1 son abundantes en las interneuronas GABAérgicas del hipocampo , lo que refleja indirectamente la expresión de estos receptores y dilucida el efecto establecido de los cannabinoides en la memoria . Estos receptores están densamente ubicados en las células piramidales del cornu ammonis , que se sabe que liberan glutamato . Los cannabinoides suprimen la inducción de LTP y LTD en el hipocampo al inhibir estas neuronas glutamatérgicas. Al reducir la concentración de glutamato liberado por debajo del umbral necesario para despolarizar el receptor NMDA postsináptico , [15] un receptor conocido por estar directamente relacionado con la inducción de LTP y LTD, los cannabinoides son un factor crucial en la selectividad de la memoria. Estos receptores son altamente expresados por interneuronas GABAérgicas, así como por neuronas principales glutamatérgicas. Sin embargo, se encuentra una mayor densidad dentro de las células GABAérgicas. [28] Esto significa que, aunque la fuerza/frecuencia sináptica y, por lo tanto, el potencial para inducir LTP, se reduce, la actividad neta del hipocampo aumenta. Además, los receptores CB 1 en el hipocampo inhiben indirectamente la liberación de acetilcolina . Esto actúa como eje modulador que se opone al GABA, disminuyendo la liberación del neurotransmisor. Los cannabinoides también probablemente desempeñan un papel importante en el desarrollo de la memoria a través de su promoción neonatal de la formación de mielina y, por lo tanto, de la segregación individual de los axones.
Los receptores CB1 se expresan en todos los ganglios basales y tienen efectos bien establecidos sobre el movimiento en roedores . Al igual que en el hipocampo , estos receptores inhiben la liberación de glutamato o transmisor GABA , lo que resulta en una disminución de la excitación o una reducción de la inhibición según la célula en la que se expresen. En consonancia con la expresión variable de las interneuronas excitatorias de glutamato y de GABA inhibidoras en los circuitos motores directos e indirectos de los ganglios basales, se sabe que los cannabinoides sintéticos influyen en este sistema en un patrón trifásico dependiente de la dosis. Se observa una disminución de la actividad locomotora tanto en concentraciones más altas como más bajas de cannabinoides aplicados , mientras que puede producirse una mejora del movimiento con dosis moderadas. [15] Sin embargo, estos efectos dependientes de la dosis se han estudiado predominantemente en roedores, y la base fisiológica de este patrón trifásico justifica futuras investigaciones en humanos. Los efectos pueden variar según el sitio de aplicación del cannabinoide, la entrada de los centros corticales superiores y si la aplicación del fármaco es unilateral o bilateral.
El papel del receptor CB1 en la regulación de los movimientos motores se complica por la expresión adicional de este receptor en el cerebelo y el neocórtex , dos regiones asociadas con la coordinación e iniciación del movimiento. La investigación sugiere que la anandamida es sintetizada por las células de Purkinje y actúa sobre los receptores presinápticos para inhibir la liberación de glutamato de las células granulares o la liberación de GABA de las terminales de las células en cesta. En el neocórtex, estos receptores se concentran en las interneuronas locales en las capas cerebrales II-III y V-VI. [15] En comparación con los cerebros de ratas, los humanos expresan más receptores CB 1 en la corteza cerebral y la amígdala y menos en el cerebelo, lo que puede ayudar a explicar por qué la función motora parece estar más comprometida en ratas que en humanos tras la aplicación de cannabinoides. [28]
Muchos de los efectos analgésicos documentados de los cannabinoides se basan en la interacción de estos compuestos con los receptores CB1 en las interneuronas de la médula espinal en los niveles superficiales del asta dorsal , conocidas por su papel en el procesamiento nociceptivo. En particular, el CB1 se expresa en gran medida en las capas 1 y 2 del asta dorsal de la médula espinal y en la lámina 10 del canal central. El ganglio de la raíz dorsal también expresa estos receptores, que se dirigen a una variedad de terminales periféricas involucradas en la nocicepción. Las señales en esta vía también se transmiten a la sustancia gris periacueductal (PAG) del mesencéfalo. Se cree que los cannabinoides endógenos exhiben un efecto analgésico en estos receptores al limitar tanto el GABA como el glutamato de las células PAG que se relacionan con el procesamiento de la entrada nociceptiva, una hipótesis consistente con el hallazgo de que la liberación de anandamida en el PAG aumenta en respuesta a los estímulos desencadenantes del dolor. [15]
El CB 1 se expresa en varios tipos de células en la glándula pituitaria , la glándula tiroides y posiblemente en la glándula suprarrenal . [19] El CB1 también se expresa en varias células relacionadas con el metabolismo, como las células grasas , las células musculares , las células del hígado (y también en las células endoteliales , las células de Kupffer y las células estrelladas del hígado ) y en el tracto digestivo . [19] También se expresa en los pulmones y el riñón .
El CB1 está presente en las células de Leydig y en los espermatozoides humanos . En las mujeres , está presente en los ovarios , los oviductos, el miometrio , la decidua y la placenta . También se ha relacionado con el desarrollo adecuado del embrión . [19]
El CB1 también se expresa en la retina . En la retina, se expresan en los fotorreceptores, las células plexiformes internas, las plexiformes externas, las células bipolares, las células ganglionares y las células del epitelio pigmentario de la retina. [29] En el sistema visual, los agonistas de los cannabinoides inducen una modulación dependiente de la dosis de los canales de calcio, cloruro y potasio. Esto altera la transmisión vertical entre las células fotorreceptoras, bipolares y ganglionares. La alteración de la transmisión vertical a su vez da como resultado la forma en que se percibe la visión. [30]
La activación de CB1 en el cuerpo humano generalmente inhibe la liberación de neurotransmisores, controla el dolor, regula el metabolismo y monitorea el sistema cardiovascular . [31] Los receptores CB1 están implicados en una serie de procesos fisiológicos relacionados con el sistema nervioso central (SNC), incluido el desarrollo del cerebro, el aprendizaje y la memoria, el comportamiento motor, la regulación del apetito, la temperatura corporal, la percepción del dolor y la inflamación. [6]
La localización de los receptores CB1 se expresa en varios tipos neuronales, incluidas las neuronas GABAérgicas , glutamatérgicas y serotoninérgicas . Los receptores CB1 localizados en las neuronas GABAérgicas pueden modular la ingesta de alimentos, los procesos de aprendizaje y memoria, la adicción a las drogas y las conductas relacionadas con la carrera. Los receptores CB1 localizados en las neuronas glutamatérgicas son capaces de mediar en los procesos olfativos, la neuroprotección , las conductas sociales, la ansiedad y los recuerdos de miedo. La localización de los receptores CB1 en las neuronas serotoninérgicas puede regular las respuestas emocionales. [6]
Clínicamente, el CB1 es un objetivo farmacológico directo para la adicción , el dolor, la epilepsia y la obesidad . [31] La función del receptor CB1 está relacionada con varios trastornos psiquiátricos , neurológicos , del neurodesarrollo y neurodegenerativos , entre ellos la enfermedad de Huntington (EH), la esclerosis múltiple (EM) y la enfermedad de Alzheimer (EA). Se ha informado de una pérdida importante de los receptores CB1 en pacientes con EH. Sin embargo, la estimulación del receptor CB1 tiene el potencial de reducir la progresión de la EH. Las mejoras derivadas del uso de agonistas CB en la EM se asocian a la activación de los receptores CB1 y CB2, lo que produce efectos antiinflamatorios y neuroprotectores duales en todo el SNC. De forma similar, la activación de los receptores CB1 y CB2 podría proporcionar efectos neuroprotectores contra la toxicidad del amiloide-β (Aβ) en la EA. [32] En varias regiones cerebrales, incluyendo la corteza prefrontal dorsolateral (CPDL) y el hipocampo , la desregulación del receptor CB1 está implicada en el desarrollo de la esquizofrenia . El funcionamiento anormal del receptor CB1 compromete los sistemas neuronales intrincados que son responsables de controlar la cognición y la memoria, lo que contribuye a la patología. [17] Las modalidades de imágenes PET implican que las alteraciones de los niveles de CB1 en ciertos sistemas cerebrales están fuertemente asociadas con los síntomas de la esquizofrenia. Los trastornos neuroconductuales , como el trastorno por déficit de atención con hiperactividad (TDAH), están asociados con variantes genéticas de CNR1 en modelos de rata de TDAH. [26]
Los agonistas selectivos de CB1 se pueden utilizar para aislar los efectos del receptor del receptor CB2, ya que la mayoría de los cannabinoides y endocannabinoides se unen a ambos tipos de receptores. [15] Los antagonistas selectivos de CB1, como el rimonabant, se utilizan para la reducción de peso y el abandono del hábito de fumar . Se ha descubierto y caracterizado una cantidad sustancial de antagonistas del receptor CB1. TM38837 se ha desarrollado como un antagonista del receptor CB1 que se limita a dirigirse únicamente a los receptores CB1 periféricos.
El gen CNR1 se utiliza en animales como un marcador filogenético del ADN nuclear . [16] Este gen sin intrones se ha utilizado por primera vez para explorar la filogenia de los principales grupos de mamíferos , [43] y contribuyó a revelar que los órdenes placentarios se distribuyen en cinco clados principales: Xenarthra , Afrotheria , Laurasiatheria , Euarchonta y Glires . CNR1 también ha demostrado ser útil en niveles taxonómicos inferiores , como roedores , [44] [45] y para la identificación de dermópteros como los parientes primates más cercanos. [46]
Fuente: [47]
Este artículo incorpora texto de la Biblioteca Nacional de Medicina de los Estados Unidos , que se encuentra en el dominio público .