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Receptor cannabinoide

Estructuras CB 1 y CB 2

Los receptores cannabinoides , ubicados en todo el cuerpo, son parte del sistema endocannabinoide de los vertebrados, una clase de receptores de membrana celular en la superfamilia de receptores acoplados a proteína G. [1] [2] [3] [4] Como es típico de los receptores acoplados a proteína G, los receptores cannabinoides contienen siete dominios que abarcan transmembrana. [5] Los receptores cannabinoides son activados por tres grupos principales de ligandos :

Todos los endocannabinoides y fitocannabinoides son lipófilos .

Hay dos subtipos conocidos de receptores cannabinoides, denominados CB 1 y CB 2 . [6] [7] El receptor CB 1 se expresa principalmente en el cerebro ( sistema nervioso central o "SNC"), pero también en los pulmones , el hígado y los riñones . El receptor CB 2 se expresa principalmente en el sistema inmunológico , en las células hematopoyéticas , [8] y en partes del cerebro. [9]

Las secuencias de proteínas de los receptores CB 1 y CB 2 son similares en aproximadamente un 44%. [10] [11] Cuando solo se consideran las regiones transmembrana de los receptores, la similitud de aminoácidos entre los dos subtipos de receptores es aproximadamente del 68%. [5] Además, se han identificado variaciones menores en cada receptor. Los cannabinoides se unen de forma reversible y estereoselectiva a los receptores cannabinoides. Se han desarrollado cannabinoides selectivos de subtipos que, en teoría, pueden tener ventajas para el tratamiento de determinadas enfermedades como la obesidad. [12]

Las enzimas involucradas en la biosíntesis/inactivación de endocannabinoides y la señalización de endocannabinoides en general (que involucran objetivos distintos de los receptores de tipo CB1/2) se encuentran en todo el reino animal. [13]

Descubrimiento

La existencia de receptores de cannabinoides en el cerebro se descubrió a partir de estudios in vitro en la década de 1980, y el receptor se denominó receptor de cannabinoides tipo 1 o CB1. [14] [15] La secuencia de ADN que codifica un receptor cannabinoide acoplado a proteína G en el cerebro humano fue identificada y clonada en 1990. [16] [17] Estos descubrimientos llevaron a la determinación en 1993 de un segundo receptor cannabinoide cerebral llamado receptor cannabinoide tipo 2 o CB2. [15]

Un neurotransmisor para un posible sistema endocannabinoide en el cerebro y el sistema nervioso periférico , la anandamida (de 'ananda', ' bienaventuranza ' en sánscrito ), se caracterizó por primera vez en 1992, [18] [19] [20], seguido del descubrimiento de otras sustancias grasas . neurotransmisores ácidos que se comportan como cannabinoides endógenos y tienen un rango de eficacia de bajo a alto para estimular los receptores CB1 en el cerebro y los receptores CB2 en la periferia. [15] [18]

Tipos

CB 1

Se cree que los receptores cannabinoides tipo 1 (CB 1 ) son uno de los receptores acoplados a proteína G αi más ampliamente expresados ​​en el cerebro. Un mecanismo a través del cual funcionan es la supresión de la inhibición inducida por la despolarización mediada por endocannabinoides , una forma muy común de señalización retrógrada , en la que la despolarización de una sola neurona induce una reducción en la neurotransmisión mediada por GABA . Los endocannabinoides liberados por la neurona postsináptica despolarizada se unen a los receptores CB 1 en la neurona presináptica y provocan una reducción en la liberación de GABA debido a la entrada limitada de iones de calcio presinápticos. [ cita médica necesaria ]

También se encuentran en otras partes del cuerpo. Por ejemplo, en el hígado, se sabe que la activación del receptor CB 1 aumenta la lipogénesis de novo . [21]

CB 2

Los receptores CB 2 se expresan en las células T del sistema inmunológico , en los macrófagos y las células B , en las células hematopoyéticas y en el cerebro y el SNC (2019). [22] También tienen una función en los queratinocitos . También se expresan en las terminales nerviosas periféricas . Estos receptores desempeñan un papel en la antinocicepción o el alivio del dolor . En el cerebro, se expresan principalmente en células microgliales , donde su papel aún no está claro. Mientras que los objetivos celulares más probables y los ejecutores de los efectos de los endocannabinoides o agonistas sintéticos mediados por el receptor CB 2 son las células inmunitarias y las células derivadas del sistema inmunitario (p. ej., leucocitos , diversas poblaciones de linfocitos T y B, monocitos / macrófagos , células dendríticas , mastocitos , microglía en el cerebro, células de Kupffer en el hígado, astrocitos , etc.), el número de otras dianas celulares potenciales se está ampliando, incluyendo ahora células endoteliales y del músculo liso, fibroblastos de diversos orígenes, cardiomiocitos y ciertos elementos neuronales del sistema periférico. o sistemas nerviosos centrales (2011). [8]

Otro

Desde hace tiempo se sospecha la existencia de receptores cannabinoides adicionales, debido a las acciones de compuestos como el cannabidiol anormal que produce efectos similares a los cannabinoides sobre la presión arterial y la inflamación , pero que no activan ni el CB 1 ni el CB 2 . [23] [24] Investigaciones recientes apoyan firmemente la hipótesis de que el receptor GPR18 de N -araquidonoil glicina ( NAGly ) es la identidad molecular del receptor anormal de cannabidiol y, además, sugiere que NAGly, el metabolito lipídico endógeno de la anandamida (también conocido como araquidonoiletanolamida o AEA), inicia la migración microglial dirigida en el SNC mediante la activación de GPR18 . [25] Otros estudios de biología molecular han sugerido que el receptor huérfano GPR55 debería, de hecho, caracterizarse como un receptor cannabinoide, sobre la base de la homología de secuencia en el sitio de unión. Estudios posteriores demostraron que GPR55 efectivamente responde a ligandos cannabinoides. [26] [27] Este perfil como receptor distinto no CB 1 /CB 2 que responde a una variedad de ligandos cannabinoides endógenos y exógenos, ha llevado a algunos grupos a sugerir que GPR55 debería clasificarse como el receptor CB 3 , y esto la reclasificación puede seguir con el tiempo. [28] Sin embargo, esto se complica por el hecho de que se ha descubierto otro posible receptor de cannabinoides en el hipocampo , aunque su gen aún no ha sido clonado, [29] lo que sugiere que puede haber al menos dos receptores de cannabinoides más por descubrir, en además de los dos que ya se conocen. Se ha sugerido que GPR119 es un quinto posible receptor de cannabinoides, [30] mientras que la familia PPAR de receptores de hormonas nucleares también puede responder a ciertos tipos de cannabinoides. [31]

Señalización

Los receptores cannabinoides son activados por cannabinoides, generados naturalmente dentro del cuerpo ( endocannabinoides ) o introducidos en el cuerpo como cannabis o un compuesto sintético relacionado . [10] Se producen respuestas similares cuando se introducen métodos alternativos, sólo que en una forma más concentrada que la que ocurre naturalmente.

Una vez que se activa el receptor, se activan múltiples vías de transducción de señales intracelulares . Al principio se pensaba que los receptores de cannabinoides inhibían principalmente la enzima adenilato ciclasa (y con ello la producción de la segunda molécula mensajera AMP cíclico ) e influían positivamente en los canales de potasio rectificadores internos (=Kir o IRK). [32] Sin embargo, ha aparecido una imagen mucho más compleja en diferentes tipos de células, implicando a otros canales iónicos de potasio , canales de calcio , proteína quinasa A y C , Raf-1 , ERK , JNK , p38 , c-fos , c-jun y mucho mas. [32] Por ejemplo, en leucocitos primarios humanos, CB 2 muestra un perfil de señalización complejo, activando la adenilato ciclasa a través de G α estimuladores junto con la señalización clásica de G αi , e induce las vías ERK , p38 y pCREB . [33]

Sin embargo, no se ha informado de la separación entre los efectos psicotrópicos terapéuticamente indeseables y los clínicamente deseables con agonistas que se unen a los receptores cannabinoides. El THC , así como los dos principales compuestos endógenos identificados hasta ahora que se unen a los receptores cannabinoides ( anandamida y 2-araquidonilglicerol (2-AG), producen la mayoría de sus efectos uniéndose a los receptores cannabinoides CB 1 y CB 2 . Si bien los efectos mediados por CB 1 , principalmente en el sistema nervioso central, se han investigado exhaustivamente, aquellos mediados por CB 2 no están igualmente bien definidos.

Se ha demostrado que la exposición prenatal al cannabis (PCE) perturba el sistema de señalización de cannabinoides endógenos del feto. No se ha demostrado que esta perturbación afecte directamente el desarrollo neurológico ni cause anomalías cognitivas, conductuales o funcionales de por vida, pero puede predisponer a la descendencia a anomalías cognitivas y emocionalidad alterada debido a factores posnatales. [34] Además, el PCE puede alterar el cableado de los circuitos cerebrales en el desarrollo fetal y causar modificaciones moleculares significativas en los programas de desarrollo neurológico que pueden conducir a trastornos neurofisiológicos y anomalías del comportamiento. [35]

Tratamientos con cannabinoides

El tetrahidrocannabinol sintético (THC) se prescribe bajo la DCI dronabinol o la marca Marinol , para tratar los vómitos y aumentar el apetito , principalmente en personas con SIDA , así como para las náuseas y los vómitos refractarios en personas sometidas a quimioterapia . [36] El uso de THC sintético se está volviendo más común a medida que los beneficios conocidos se vuelven más prominentes dentro de la industria médica. El THC también es un ingrediente activo de los nabiximols , un extracto específico de Cannabis que fue aprobado como fármaco botánico en el Reino Unido en 2010 como spray bucal para personas con esclerosis múltiple para aliviar el dolor neuropático , la espasticidad , la vejiga hiperactiva y otros síntomas. [37]

Ligandos

Afinidad de unión y selectividad de ligandos cannabinoides:

Ver también

Referencias

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enlaces externos