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2-araquidonoilglicerol

El 2-araquidonoilglicerol ( 2-AG ) es un endocannabinoide , un agonista endógeno del receptor CB1 y el ligando endógeno primario para el receptor CB2. [1] [2] Es un éster formado a partir del ácido graso omega-6 ácido araquidónico y glicerol . Está presente en niveles relativamente altos en el sistema nervioso central, con efectos neuromoduladores cannabinoides. Se ha encontrado en la leche materna bovina y humana . [ 3] La sustancia química se describió por primera vez en 1994-1995, aunque se había descubierto algún tiempo antes. Las actividades de la fosfolipasa C (PLC) y la diacilglicerol lipasa (DAGL) median su formación. [4] El 2-AG se sintetiza a partir del diacilglicerol (DAG) que contiene ácido araquidónico .

Aparición

El 2-AG, a diferencia de la anandamida (otro endocannabinoide ), está presente en niveles relativamente altos en el sistema nervioso central; es la especie molecular más abundante de monoacilglicerol que se encuentra en el cerebro de ratones y ratas (~5–10 nmol/g de tejido). [2] [5] La detección de 2-AG en el tejido cerebral es complicada por la relativa facilidad de su isomerización a 1-AG durante las condiciones estándar de extracción de lípidos. Se ha encontrado en la leche materna bovina y humana. [6] [7] [8]

Descubrimiento

El 2-AG fue descubierto por Raphael Mechoulam y su estudiante Shimon Ben-Shabat. [9] El 2-AG era un compuesto químico conocido, pero su presencia en mamíferos y su afinidad por los receptores cannabinoides se describieron por primera vez en 1994-1995. Un grupo de investigación de la Universidad de Teikyo informó sobre la afinidad del 2-AG por los receptores cannabinoides en 1994-1995, [10] [11] pero el aislamiento del 2-AG en el intestino canino fue informado por primera vez en 1995 por el grupo de investigación de Raphael Mechoulam en la Universidad Hebrea de Jerusalén , que además caracterizó sus propiedades farmacológicas in vivo . [12] El 2-araquidonoilglicerol, junto con la anandamida , fue el segundo endocannabinoide descubierto. El cannabinoide estableció la existencia de un sistema neuromodulador cannabinoide en el sistema nervioso . [13]

Farmacología

A diferencia de la anandamida , la formación de 2-AG depende del calcio y está mediada por las actividades de la fosfolipasa C (PLC) y la diacilglicerol lipasa (DAGL). [2] El 2-AG actúa como un agonista completo en el receptor CB1. [14] A una concentración de 0,3 nM, el 2-AG induce un aumento rápido y transitorio del calcio libre intracelular en las células de glioma neuroblastoma X NG108-15 a través de un mecanismo dependiente del receptor CB1. [2] El 2-AG es hidrolizado in vitro por la monoacilglicerol lipasa (MAGL), la amida hidrolasa de ácidos grasos (FAAH) y las enzimas serina hidrolasas no caracterizadas ABHD2 , [15] ABHD6 y ABHD12 . [16] Se desconoce la contribución exacta de cada una de estas enzimas a la terminación de la señalización de 2-AG in vivo , aunque se estima que la MAGL es responsable de ~85% de esta actividad en el cerebro. [17] Se han identificado proteínas de transporte para el 2-araquidonoilglicerol y la anandamida, entre las que se incluyen las proteínas de choque térmico ( Hsp70 ) y las proteínas de unión a ácidos grasos (FABP). [18] [19]

Biosíntesis

El 2-araquidonoilglicerol se sintetiza a partir del diacilglicerol (DAG) que contiene ácido araquidónico , que se deriva del aumento del metabolismo de los fosfolípidos de inositol por la acción de la diacilglicerol lipasa . La molécula también se puede formar a partir de vías como la hidrólisis derivada (por diglicéridos ) tanto de la fosfatidilcolina (PC) como del ácido fosfatídico (PA) por la acción de la DAG lipasa y la hidrólisis del ácido lisofosfatídico que contiene ácido araquidónico por la acción de una fosfatasa . [20]

Véase también

Referencias

Notas

  1. ^ Stella N, Schweitzer P, Piomelli D (agosto de 1997). "Un segundo cannabinoide endógeno que modula la potenciación a largo plazo" (PDF) . Nature . 388 (6644): 773–8. Bibcode :1997Natur.388..773S. doi : 10.1038/42015 . PMID  9285589. S2CID  4422311.
  2. ^ abcd Sugiura T, Kodaka T, Nakane S, et al. (enero de 1999). "Evidencia de que el receptor cannabinoide CB1 es un receptor de 2-araquidonoilglicerol. Relación estructura-actividad del 2-araquidonoilglicerol, análogos unidos a éter y compuestos relacionados". The Journal of Biological Chemistry . 274 (5): 2794–801. doi : 10.1074/jbc.274.5.2794 . PMID  9915812.
  3. ^ Berrendero, F.; Sepe, N.; Ramos, JA; Di Marzo, V.; Fernández-Ruiz, JJ (1999-09-01). "Análisis de la unión del receptor cannabinoide y la expresión del ARNm y el contenido de cannabinoides endógenos en el cerebro de rata en desarrollo durante la última etapa de la gestación y el período postnatal temprano". Synapse (Nueva York, NY) . 33 (3): 181–191. doi :10.1002/(SICI)1098-2396(19990901)33:3<181::AID-SYN3>3.0.CO;2-R. ISSN  0887-4476. PMID  10420166. S2CID  39220005.
  4. ^ Witting, Anke; Walter, Lisa; Wacker, Jennifer; Möller, Thomas; Stella, Nephi (2004-03-02). "Los receptores P2X7 controlan la producción de 2-araquidonoilglicerol por las células microgliales". Actas de la Academia Nacional de Ciencias de los Estados Unidos de América . 101 (9): 3214–3219. Bibcode :2004PNAS..101.3214W. doi : 10.1073/pnas.0306707101 . ISSN  0027-8424. PMC 365769 . PMID  14976257. 
  5. ^ Kondo S, Kondo H, Nakane S, et al. (junio de 1998). "2-Arachidonoylglycerol, un agonista del receptor cannabinoide endógeno: identificación como una de las principales especies de monoacilgliceroles en varios tejidos de ratas y evidencia de su generación a través de mecanismos dependientes e independientes del Ca2+". FEBS Letters . 429 (2): 152–6. doi : 10.1016/S0014-5793(98)00581-X . PMID  9650580. S2CID  10583431.
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  8. ^ Cannabinoides y alimentación: el papel del sistema cannabinoide endógeno como desencadenante de la succión del recién nacido Archivado el 1 de octubre de 2020 en Wayback Machine Mujeres y cannabis: medicina, ciencia y sociología, 2002 The Haworth Press, Inc.
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  15. ^ Miller, Melissa R.; Mannowetz, Nadja; Iavarone, Anthony T.; Safavi, Rojin; Gracheva, Elena O.; Smith, James F.; Hill, Rose Z.; Bautista, Diana M.; Kirichok, Yuriy; Lishko, Polina V. (29 de abril de 2016). "La señalización endocannabinoide no convencional regula la activación de los espermatozoides a través de la hormona sexual progesterona". Science . 352 (6285): 555–559. Bibcode :2016Sci...352..555M. doi :10.1126/science.aad6887. ISSN  0036-8075. PMC 5373689 . PMID  26989199. 
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Referencias generales