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Señalización retrógrada

La señalización retrógrada en biología es el proceso en el que una señal viaja en sentido inverso desde una fuente de destino hasta su fuente original. Por ejemplo, el núcleo de una célula es la fuente original para crear proteínas de señalización. Durante la señalización retrógrada, en lugar de que las señales salgan del núcleo, se envían al núcleo. [1] En biología celular , este tipo de señalización se produce normalmente entre las mitocondrias o el cloroplasto y el núcleo. Las moléculas de señalización de las mitocondrias o el cloroplasto actúan sobre el núcleo para afectar a la expresión génica nuclear. En este sentido, el cloroplasto o las mitocondrias actúan como un sensor de estímulos internos y externos que activan una vía de señalización. [2]

La dendrita postsináptica (verde) y la neurona presináptica (amarilla) se encuentran en la neurotransmisión retrógrada.

En neurociencia , la señalización retrógrada (o neurotransmisión retrógrada ) se refiere más específicamente al proceso por el cual un mensajero retrógrado, como la anandamida o el óxido nítrico , es liberado por una dendrita postsináptica o un cuerpo celular , y viaja "hacia atrás" a través de una sinapsis química para unirse a la terminal axónica de una neurona presináptica . [3]

En biología celular

Las señales retrógradas se transmiten desde los plástidos al núcleo en las plantas y las algas eucariotas , [4] [2] y desde las mitocondrias al núcleo en la mayoría de los eucariotas. [5] En general, se considera que las señales retrógradas transmiten señales intracelulares relacionadas con el estrés y la detección ambiental. [6] Muchas de las moléculas asociadas con la señalización retrógrada actúan modificando la transcripción o uniéndose directamente y actuando como un factor de transcripción . Los resultados de estas vías de señalización varían según el organismo y los estímulos o el estrés. [4]

Evolución

Se cree que la señalización retrógrada surgió después de la endocitosis de las mitocondrias y los cloroplastos hace miles de millones de años. [7] Originalmente se creía que eran bacterias fotosintéticas; las mitocondrias y los cloroplastos transfirieron parte de su ADN al núcleo protegido por la membrana. [8] Por lo tanto, algunas de las proteínas necesarias para las mitocondrias o los cloroplastos se encuentran dentro del núcleo. Esta transferencia de ADN requirió además una red de comunicación para responder adecuadamente a las señales externas e internas y producir las proteínas necesarias. [9]

En levadura

La primera vía de señalización retrógrada descubierta en la levadura es la vía RTG. [10] [11] La vía RTG desempeña un papel importante en el mantenimiento de la homeostasis metabólica de la levadura. [11] Con recursos limitados, las mitocondrias deben mantener un equilibrio de glutamato para el ciclo del ácido cítrico . [12] La señalización retrógrada de las mitocondrias inicia la producción de moléculas precursoras de glutamato para equilibrar adecuadamente los suministros dentro de las mitocondrias. [13] La señalización retrógrada también puede actuar para detener el crecimiento si se encuentran problemas. En Saccharomyces cerevisiae , si las mitocondrias no se desarrollan adecuadamente, dejarán de crecer hasta que se solucione el problema o se induzca la muerte celular. [13] Estos mecanismos son vitales para mantener la homeostasis de la célula y garantizar el funcionamiento adecuado de las mitocondrias. [13]

En las plantas

Una de las moléculas de señalización retrógrada más estudiadas en las plantas son las especies reactivas de oxígeno (ROS). [14] Estos compuestos, que anteriormente se creía que eran perjudiciales para la célula, se ha descubierto que actúan como una molécula de señalización. [15] Las especies reactivas de oxígeno se crean como un subproducto de la respiración aeróbica y actúan sobre los genes implicados en la respuesta al estrés. [15] Dependiendo del estrés, las especies reactivas de oxígeno pueden actuar sobre las células vecinas para iniciar una señal local. [16] Al hacer esto, las células circundantes están "preparadas" para reaccionar al estrés porque los genes implicados en la respuesta al estrés se inician antes de encontrarse con el estrés. [16] El cloroplasto también puede actuar como un sensor de la respuesta a los patógenos y la sequía. La detección de estos estreses en la célula inducirá la formación de compuestos que luego pueden actuar sobre el núcleo para producir genes de resistencia a los patógenos o tolerancia a la sequía. [17] 

En neurociencia

Bucle de retroalimentación encontrado en la señalización neurológica retrógrada.

El objetivo principal de la neurotransmisión retrógrada es regular la neurotransmisión química . [3] Por este motivo, la neurotransmisión retrógrada permite que los circuitos neuronales creen bucles de retroalimentación . En el sentido de que la neurotransmisión retrógrada sirve principalmente para regular la neurotransmisión anterógrada típica, en lugar de distribuir realmente información, es similar a la neurotransmisión eléctrica .

A diferencia de los neurotransmisores convencionales (anterógrados), los neurotransmisores retrógrados se sintetizan en la neurona postsináptica y se unen a los receptores en la terminal axónica de la neurona presináptica. [18] Además, la señalización retrógrada inicia una cascada de señalización que se centra en la neurona presináptica. Una vez que se inicia la señalización retrógrada, se produce un aumento de los potenciales de acción que comienzan en la neurona presináptica, lo que afecta directamente a la neurona postsináptica al aumentar el número de sus receptores. [19]

Se sabe que los endocannabinoides como la anandamida actúan como mensajeros retrógrados, [20] [21] [22] al igual que el óxido nítrico. [23] [24]

La señalización retrógrada también puede desempeñar un papel en la potenciación a largo plazo (PLP), un mecanismo propuesto de aprendizaje y memoria, aunque esto es controvertido. [25] [26] [27]

Definición formal de un neurotransmisor retrógrado

En 2009, Regehr et al. propusieron criterios para definir los neurotransmisores retrógrados. Según su trabajo, una molécula de señalización puede considerarse un neurotransmisor retrógrado si cumple todos los criterios siguientes: [3]

Tipos de neurotransmisores retrógrados

Los neurotransmisores retrógrados endógenos más frecuentes son el óxido nítrico [23] [24] y varios endocannabinoides , que son ligandos lipofílicos. [19] [28]

El neurotransmisor retrógrado, óxido nítrico (NO), es un gas soluble que puede difundirse fácilmente a través de varias membranas celulares. [29] La óxido nítrico sintasa es la enzima responsable de la síntesis de NO en varias células presinápticas. [30] En concreto, se sabe que el NO desempeña un papel fundamental en la LTP, que desempeña un papel importante en el almacenamiento de la memoria dentro del hipocampo. [31] Además, la literatura sugiere que el NO puede actuar como mensajero intracelular en el cerebro y también puede tener un efecto en las sinapsis glutamatérgicas y GABAérgicas presinápticas. [32]

Al utilizar la señalización retrógrada, los endocannabinoides, un tipo de neurotransmisor retrógrado, se activan cuando se unen a los receptores acoplados a la proteína G en las terminales presinápticas de las neuronas. [33] La activación de los endocannabinoides da como resultado la liberación de neurotransmisores particulares en las sinapsis excitatorias e inhibidoras de una neurona, lo que en última instancia afecta varias formas de plasticidad. [34] [19] [33]

Señalización retrógrada en la potenciación a largo plazo

En lo que respecta a la LTP, la señalización retrógrada es una hipótesis que describe cómo los eventos que subyacen a la LTP pueden comenzar en la neurona postsináptica pero propagarse a la neurona presináptica , aunque la comunicación normal a través de una sinapsis química ocurre en una dirección presináptica a postsináptica. La utilizan con mayor frecuencia quienes sostienen que las neuronas presinápticas contribuyen significativamente a la expresión de la LTP. [35]

Fondo

La potenciación a largo plazo es el aumento persistente de la fuerza de una sinapsis química que dura desde horas hasta días. [36] Se cree que ocurre a través de dos eventos separados temporalmente, en los que primero ocurre la inducción , seguida de la expresión . [36] La mayoría de los investigadores de LTP coinciden en que la inducción es completamente postsináptica, mientras que hay desacuerdo en cuanto a si la expresión es principalmente un evento presináptico o postsináptico. [26] Algunos investigadores creen que tanto los mecanismos presinápticos como los postsinápticos juegan un papel en la expresión de LTP. [26]

Si la LTP se indujera y expresara completamente en la fase postsináptica, no habría necesidad de que la célula postsináptica se comunicara con la célula presináptica después de la inducción de la LTP. Sin embargo, la inducción postsináptica combinada con la expresión presináptica requiere que, después de la inducción, la célula postsináptica se comunique con la célula presináptica. Debido a que la transmisión sináptica normal ocurre en una dirección presináptica a postsináptica, la comunicación postsináptica a presináptica se considera una forma de transmisión retrógrada . [25]

Mecanismo

La hipótesis de la señalización retrógrada propone que durante las primeras etapas de la expresión de la LTP, la célula postsináptica "envía un mensaje" a la célula presináptica para notificarle que se ha recibido un estímulo inductor de LTP postsinápticamente. La hipótesis general de la señalización retrógrada no propone un mecanismo preciso por el cual se envía y recibe este mensaje. Un mecanismo puede ser que la célula postsináptica sintetice y libere un mensajero retrógrado al recibir la estimulación inductora de LTP. [37] [38] Otro es que libere un mensajero retrógrado preformado tras dicha activación. Otro mecanismo más es que las proteínas que abarcan la sinapsis pueden ser alteradas por estímulos inductores de LTP en la célula postsináptica, y que los cambios en la conformación de estas proteínas propagan esta información a través de la sinapsis y a la célula presináptica. [39]

Identidad del mensajero

De estos mecanismos, la hipótesis del mensajero retrógrado ha recibido la mayor atención. Entre los defensores del modelo, existe un desacuerdo sobre la identidad del mensajero retrógrado. Una oleada de trabajos a principios de la década de 1990 para demostrar la existencia de un mensajero retrógrado y determinar su identidad generó una lista de candidatos que incluían el monóxido de carbono , [40] el factor activador de plaquetas , [41] [42] el ácido araquidónico , [43] y el óxido nítrico. El óxido nítrico ha recibido mucha atención en el pasado, pero recientemente ha sido reemplazado por proteínas de adhesión que abarcan la hendidura sináptica para unirse a las células presinápticas y postsinápticas. [39] Los endocannabinoides anandamida y/o 2-AG , que actúan a través de los receptores cannabinoides acoplados a la proteína G , pueden desempeñar un papel importante en la señalización retrógrada en la LTP. [20] [21]

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