Compuesto químico
El 2-araquidonoilglicerol ( 2-AG ) es un endocannabinoide , un agonista endógeno del receptor CB 1 y el ligando endógeno primario del receptor CB2. [1] [2] Es un éster formado a partir del ácido graso omega-6, ácido araquidónico y glicerol . Está presente en niveles relativamente altos en el sistema nervioso central, con efectos neuromoduladores cannabinoides. Se ha encontrado en la leche materna bovina y humana . [3] La sustancia química se describió por primera vez en 1994-1995, aunque se había descubierto algún tiempo antes. Las actividades de la fosfolipasa C (PLC) y la diacilglicerol lipasa (DAGL) median en su formación. [4] El 2-AG se sintetiza a partir de diacilglicerol (DAG) que contiene ácido araquidónico .
Ocurrencia
El 2-AG, a diferencia de la anandamida (otro endocannabinoide ), está presente en niveles relativamente altos en el sistema nervioso central; es la especie molecular de monoacilglicerol más abundante que se encuentra en el cerebro de ratones y ratas (~5 a 10 nmol/g de tejido). [2] [5] La detección de 2-AG en tejido cerebral se complica por la relativa facilidad de su isomerización a 1-AG durante las condiciones estándar de extracción de lípidos. Se ha encontrado en la leche materna bovina y humana. [6] [7] [8]
Descubrimiento
2-AG fue descubierto por Raphael Mechoulam y su alumno Shimon Ben-Shabat. [9] El 2-AG era un compuesto químico conocido, pero su aparición en mamíferos y su afinidad por los receptores cannabinoides se describieron por primera vez en 1994-1995. Un grupo de investigación de la Universidad de Teikyo informó sobre la afinidad del 2-AG por los receptores cannabinoides en 1994-1995, [10] [11] pero el aislamiento de 2-AG en el intestino canino fue informado por primera vez en 1995 por el grupo de investigación de Raphael. Mechoulam en la Universidad Hebrea de Jerusalén , que además caracterizó sus propiedades farmacológicas in vivo . [12] El 2-araquidonoilglicerol, seguido de la anandamida , fue el segundo endocannabinoide descubierto. El cannabinoide estableció la existencia de un sistema neuromodulador cannabinoide en el sistema nervioso . [13]
Farmacología
A diferencia de la anandamida , la formación de 2-AG depende del calcio y está mediada por las actividades de la fosfolipasa C (PLC) y la diacilglicerol lipasa (DAGL). [2] El 2-AG actúa como un agonista completo en el receptor CB1. [14] A una concentración de 0,3 nM, 2-AG induce un aumento rápido y transitorio del calcio libre intracelular en células de glioma de neuroblastoma X NG108-15 a través de un mecanismo dependiente del receptor CB1. [2] El 2-AG se hidroliza in vitro mediante la monoacilglicerol lipasa (MAGL), la amida hidrolasa de ácidos grasos (FAAH) y las enzimas serina hidrolasa no caracterizadas ABHD2 , [15] ABHD6 y ABHD12 . [16] Se desconoce la contribución exacta de cada una de estas enzimas a la terminación de la señalización de 2-AG in vivo , aunque se estima que MAGL es responsable de ~85% de esta actividad en el cerebro. [17] Se han identificado proteínas de transporte para 2-araquidonoilglicerol y anandamida. Estas incluyen las proteínas de choque térmico ( Hsp70 ) y las proteínas de unión a ácidos grasos (FABP). [18] [19]
Biosíntesis
El 2-araquidonoilglicerol se sintetiza a partir del diacilglicerol (DAG) que contiene ácido araquidónico , que se deriva del aumento del metabolismo de los fosfolípidos del inositol por la acción de la diacilglicerol lipasa . La molécula también se puede formar a partir de vías como la hidrólisis derivada (por diglicérido ) tanto de la fosfatidilcolina (PC) como del ácido fosfatídico (PA) por la acción de la lipasa DAG y la hidrólisis del ácido lisofosfatídico que contiene ácido araquidónico por la acción de una fosfatasa. . [20]
Ver también
Referencias
Notas
- ^ Stella N, Schweitzer P, Piomelli D (agosto de 1997). "Un segundo cannabinoide endógeno que modula la potenciación a largo plazo" (PDF) . Naturaleza . 388 (6644): 773–8. Código Bib :1997Natur.388..773S. doi : 10.1038/42015 . PMID 9285589. S2CID 4422311.
- ^ abcd Sugiura T, Kodaka T, Nakane S, et al. (Enero de 1999). "Evidencia de que el receptor cannabinoide CB1 es un receptor de 2-araquidonoilglicerol. Relación estructura-actividad del 2-araquidonoilglicerol, análogos unidos a éter y compuestos relacionados". La Revista de Química Biológica . 274 (5): 2794–801. doi : 10.1074/jbc.274.5.2794 . PMID 9915812.
- ^ Berrendero, F.; Sepé, N.; Ramos, JA; Di Marzo, V.; Fernández-Ruiz, JJ (1 de septiembre de 1999). "Análisis de la unión del receptor de cannabinoides y la expresión de ARNm y el contenido de cannabinoides endógenos en el cerebro de rata en desarrollo durante la última gestación y el período posnatal temprano". Sinapsis (Nueva York, NY) . 33 (3): 181–191. doi :10.1002/(SICI)1098-2396(19990901)33:3<181::AID-SYN3>3.0.CO;2-R. ISSN 0887-4476. PMID 10420166. S2CID 39220005.
- ^ Ingenioso, Anke; Walter, Lisa; Wacker, Jennifer; Möller, Thomas; Stella, Nefi (2 de marzo de 2004). "Los receptores P2X7 controlan la producción de 2-araquidonoilglicerol por las células microgliales". Actas de la Academia Nacional de Ciencias de los Estados Unidos de América . 101 (9): 3214–3219. Código Bib : 2004PNAS..101.3214W. doi : 10.1073/pnas.0306707101 . ISSN 0027-8424. PMC 365769 . PMID 14976257.
- ^ Kondo S, Kondo H, Nakane S, et al. (junio de 1998). "2-araquidonoilglicerol, un agonista endógeno del receptor cannabinoide: identificación como una de las principales especies de monoacilgliceroles en varios tejidos de rata y evidencia de su generación a través de mecanismos dependientes e independientes de Ca2 +". Cartas FEBS . 429 (2): 152–6. doi : 10.1016/S0014-5793(98)00581-X . PMID 9650580. S2CID 10583431.
- ^ Fride E, Bregman T, Kirkham TC (abril de 2005). "Endocannabinoides e ingesta alimentaria: lactancia del recién nacido y regulación del apetito en la edad adulta" (PDF) . Biología y Medicina Experimentales . 230 (4): 225–234. doi :10.1177/153537020523000401. PMID 15792943. S2CID 25430588.
- ^ El sistema receptor de endocannabinoides-CB: importancia para el desarrollo y las enfermedades pediátricas Cartas de neuroendocrinología núms. 1/2, febrero-abril Vol. 25, 2004.
- ^ Cannabinoides y alimentación: el papel del sistema cannabinoide endógeno como desencadenante de la lactancia del recién nacido Archivado el 1 de octubre de 2020 en Wayback Machine Las mujeres y el cannabis: medicina, ciencia y sociología, 2002 The Haworth Press, Inc.
- ^ Pizzorno, Lara; MDiv; MAMÁ; LMT. "Nuevos avances en medicina basada en cannabinoides: una entrevista con el Dr. Raphael Mechoulam" Archivado el 19 de junio de 2018 en Wayback Machine . Revisión de la medicina de la longevidad. Consultado el 26 de mayo de 2011.
- ^ Sugiura T, Itoh K, Waku K, Hanahan DJ (1994) Actas de la conferencia japonesa sobre bioquímica de lípidos, 36, 71-74 (en japonés)
- ^ Sugiura T, Kondo S, Sukagawa A, et al. (octubre de 1995). "2-araquidonoilglicerol: un posible ligando del receptor de cannabinoides endógeno en el cerebro". Bioquímica. Biofísica. Res. Comunitario. 215 (1): 89–97. doi :10.1006/bbrc.1995.2437. PMID 7575630.
- ^ Mechoulam R, Ben-Shabat S, Hanuš L, et al. (junio de 1995). "Identificación de un 2-monoglicérido endógeno, presente en el intestino canino, que se une a los receptores cannabinoides". Farmacología Bioquímica . 50 (1): 83–90. doi :10.1016/0006-2952(95)00109-D. PMID 7605349.
- ^ Marzo, Vincenzo Di (2004). Cannabinoides (Unidad de Inteligencia de Neurociencia) (1ª ed.). Georgetown, Texas : Springer . págs.99, 181. ISBN 978-0-306-48228-1.
- ^ Savinainen JR, Järvinen T, Laine K, Laitinen JT (octubre de 2001). "A pesar de una degradación sustancial, el 2-araquidonoilglicerol es un potente agonista de plena eficacia que media la activación de la proteína G dependiente del receptor CB (1) en las membranas cerebelosas de rata". Revista británica de farmacología . 134 (3): 664–72. doi : 10.1038/sj.bjp.0704297. PMC 1572991 . PMID 11588122.
- ^ Molinero, Melissa R.; Mannowetz, Nadja; Iavarone, Anthony T.; Safavi, Rojín; Gracheva, Elena O.; Smith, James F.; Hill, Rose Z.; Bautista, Diana M.; Kirichok, Yuriy; Lishko, Polina V. (29 de abril de 2016). "La señalización endocannabinoide no convencional gobierna la activación de los espermatozoides a través de la hormona sexual progesterona". Ciencia . 352 (6285): 555–559. Código Bib : 2016 Ciencia... 352.. 555 M. doi : 10.1126/ciencia.aad6887. ISSN 0036-8075. PMC 5373689 . PMID 26989199.
- ^ Blankman JL, Simon GM, Cravatt BF (diciembre de 2007). "Un perfil completo de enzimas cerebrales que hidrolizan el endocannabinoide 2-araquidonoilglicerol". Química y Biología . 14 (12): 1347–56. doi :10.1016/j.chembiol.2007.11.006. PMC 2692834 . PMID 18096503.
- ^ Savinainen, JR; Saario, SM; Laitinen, JT (2012). "Las serina hidrolasas MAGL, ABHD6 y ABHD12 como guardianas de la señalización del 2-araquidonoilglicerol a través de receptores cannabinoides". Acta Fisiológica . 204 (2): 267–76. doi :10.1111/j.1748-1716.2011.02280.x. PMC 3320662 . PMID 21418147.
- ^ Kaczocha, M.; Glaser, ST; Deutsch, DG (2009). "Identificación de portadores intracelulares del endocannabinoide anandamida". Actas de la Academia Nacional de Ciencias de los Estados Unidos de América . 106 (15): 6375–6380. Código Bib : 2009PNAS..106.6375K. doi : 10.1073/pnas.0901515106 . PMC 2669397 . PMID 19307565.
- ^ Oddi, S.; Fezza, F.; Pasquariello, N.; d'Agostino, A.; Catanzaro, G.; De Simone, C.; Rapino, C.; Finazzi-Agrò, A.; MacCarrone, M. (2009). "Identificación molecular de albúmina y Hsp70 como proteínas citosólicas de unión a anandamida". Química y Biología . 16 (6): 624–632. doi : 10.1016/j.chembiol.2009.05.004 . PMID 19481477.
- ^ Murataeva N, Straiker A, Mackie K (marzo de 2014). "Analizando a los jugadores: síntesis y degradación de 2-araquidonoilglicerol en el SNC". Br. J Pharmacol . 171 (6): 1379–91. doi :10.1111/bph.12411. PMC 3954479 . PMID 24102242.
Referencias generales
- Dinh TP, Carpenter D, Leslie FM, et al. (Agosto de 2002). "Lipasa monoglicérido cerebral que participa en la inactivación de endocannabinoides". Actas de la Academia Nacional de Ciencias de los Estados Unidos de América . 99 (16): 10819–24. Código bibliográfico : 2002PNAS...9910819D. doi : 10.1073/pnas.152334899 . PMC 125056 . PMID 12136125.