Un antagonista de los receptores de cannabinoides , también conocido simplemente como antagonista de cannabinoides o anticannabinoide , es un tipo de fármaco cannabinoidérgico que se une a los receptores de cannabinoides (CBR) y previene su activación por los endocannabinoides . Incluyen antagonistas , agonistas inversos y anticuerpos de CBR. El descubrimiento del sistema endocannabinoide condujo al desarrollo de antagonistas del receptor CB 1 . El primer agonista inverso de CBR, rimonabant , se describió en 1994. Rimonabant bloquea selectivamente el receptor CB 1 y se ha demostrado que disminuye la ingesta de alimentos y regula el aumento de peso corporal. La prevalencia de la obesidad en todo el mundo está aumentando drásticamente y tiene un gran impacto en la salud pública . La falta de fármacos eficaces y bien tolerados para curar la obesidad ha llevado a un mayor interés en la investigación y el desarrollo de antagonistas de CBR. [1] [2] El cannabidiol (CBD), un cannabinoide natural y un antagonista no competitivo de los receptores CB 1 /CB 2 , así como la Δ 9 -tetrahidrocannabivarina (THCV), un cannabinoide natural, modulan los efectos del THC a través de bloqueo directo de los receptores cannabinoides CB 1 , comportándose así como agonistas inversos del receptor CB 1 de primera generación , como rimonabant . El CBD es un ligando CB 1 de muy baja afinidad , que sin embargo puede afectar la actividad del receptor CB 1 in vivo de manera indirecta, mientras que el THCV es un ligando del receptor CB 1 de alta afinidad y un potente antagonista in vitro y, sin embargo, sólo ocasionalmente produce efectos in vivo. resultante del antagonismo del receptor CB 1 . El THCV también tiene una alta afinidad por los receptores CB 2 y las señales como agonista parcial , a diferencia del CBD y del rimonabant. [3]
Durante siglos, el hachís y la marihuana del cáñamo indio Cannabis sativa L. se han utilizado con fines medicinales y recreativos. [4] [5] En 1840, Schlesinger S. fue aparentemente el primer investigador en obtener un extracto activo de las hojas y flores del cáñamo. [6] Unos años más tarde, en 1848, Decourtive E. describió la preparación de un extracto de etanol que, al evaporar el disolvente, daba una resina oscura, a la que llamó "cannabina". [7] [8] En 1964, el principal componente activo de C. sativa L., el Δ 9 -tetrahidrocannabinol ( THC ), fue aislado y sintetizado por el laboratorio de Mechoulam . [4] [9] A principios de la década de 1990 se descubrieron y clonaron dos tipos de receptores cannabinoides , CB 1 y CB 2 , responsables de los efectos del THC. [1] [10] Una vez que se descubrieron los receptores de cannabinoides, se volvió importante establecer si sus agonistas se encuentran naturalmente en el cuerpo. Esta búsqueda condujo al descubrimiento del primer cannabinoide endógeno (endocannabinoide), la anandamida (araquidonoil etanolamida). Posteriormente se descubrieron otros endocannabinoides, por ejemplo el 2-AG (2-araquidonoilglicerol). [4] Estos hallazgos plantearon más preguntas sobre el papel farmacológico y fisiológico del sistema cannabinoide. Esto revivió la investigación sobre los antagonistas de los receptores de cannabinoides que se esperaba que ayudaran a responder estas preguntas. [10] El uso del agonista cannabinoide, THC, en sus numerosos preparados para aumentar el apetito es un hecho bien conocido. Este hecho llevó a la extensión lógica de que el bloqueo de los receptores cannabinoides podría ser útil para disminuir el apetito y la ingesta de alimentos. [11] Luego se descubrió que el bloqueo del receptor CB 1 representaba un nuevo objetivo farmacológico. El primer antagonista / agonista inverso del receptor CB 1 específico fue rimonabant , descubierto en 1994. [10] [11] [12]
El sistema cannabinoide endógeno incluye receptores cannabinoides, sus ligandos endógenos (endocannabinoides) y enzimas para su síntesis y degradación. [13]
Hay dos tipos principales de receptores asociados con el sistema de señalización endocannabinoide: el receptor cannabinoide 1 (CB 1 ) y 2 ( CB 2 ). Ambos receptores son receptores acoplados a proteína G ( GPCR ) de 7 transmembrana que inhiben la acumulación de monofosfato de adenosina cíclico dentro de las células. [14] [15] Los receptores CB 1 están presentes en mayor concentración en el cerebro, pero también se pueden encontrar en la periferia. Los receptores CB 2 se encuentran principalmente en los sistemas inmunológico y hematopoyético . [1] [14]
Los endocannabinoides son eicosanoides que actúan como agonistas de los receptores cannabinoides y se encuentran naturalmente en el cuerpo. [9] Los procesos relacionados con los receptores de cannabinoides están implicados, por ejemplo, en la cognición; memoria; ansiedad; control del apetito; vómito ; comportamiento motor; respuestas sensoriales , autonómicas , neuroendocrinas e inmunes; y efectos inflamatorios. [13] Hay dos endocannabinoides bien caracterizados ubicados en el cerebro y la periferia . El primero identificado fue la anandamida (araquidonoil etanolamida) y el segundo fue el 2-AG ( 2-araquidonoil glicerol ). Los endocannabinoides adicionales incluyen virodhamina (O-araquidonoil etanolamina), éter de noladina (éter de 2-araquidonoil glicerilo) y NADA ( N-araquidonoil dopamina ). [14]
Los receptores CB 1 se acoplan a través de proteínas G i/o e inhiben la adenilil ciclasa y activan la proteína quinasa activada por mitógenos (MAP). Además, los receptores CB 1 inhiben los canales de calcio presinápticos de tipo N y P/Q y activan los canales de potasio rectificadores internos . [4] [11] Los antagonistas CB 1 producen efectos cannabimiméticos inversos que son de dirección opuesta a los producidos por los agonistas de estos receptores. [4] [16]
Los receptores CB 1 se expresan altamente en áreas hipotalámicas que participan en el control central de la ingesta de alimentos y el comportamiento alimentario. Esto indica claramente que el sistema cannabinoide está directamente involucrado en la regulación de la alimentación. Estas regiones también están interconectadas con la vía mesolímbica de la dopamina , el llamado sistema de "recompensa". Por lo tanto, los antagonistas CB 1 podrían inhibir indirectamente las propiedades gratificantes de los alimentos mediadas por la dopamina. [14] [16] Los receptores CB 1 periféricos se encuentran en el tracto gastrointestinal (GI), el hígado y el tejido adiposo. En el tubo digestivo, los receptores CB 1 se encuentran en las terminales nerviosas de los intestinos. Los endocannabinoides actúan en los receptores CB 1 para aumentar el hambre y promover la alimentación y se especula que disminuyen el peristaltismo intestinal y el vaciado gástrico. Por tanto, el antagonismo en estos receptores puede invertir estos efectos. [14] Además, en los tejidos periféricos, el antagonismo de los receptores CB 1 aumenta la sensibilidad a la insulina y la oxidación de los ácidos grasos en los músculos y el hígado. [1] En la Figura 1 se muestra un esquema hipotético de los efectos metabólicos de los antagonistas del receptor CB 1 .
El primer enfoque para desarrollar antagonistas de cannabinoides a finales de los años 1980 fue modificar la estructura del THC, pero los resultados fueron decepcionantes. A principios de la década de 1990 se descubrió una nueva familia de agonistas cannabinoides a partir del fármaco antiinflamatorio no esteroideo pravadolina , lo que condujo al descubrimiento de antagonistas de aminoalquilindol con un éxito limitado. Como la búsqueda basada en la estructura de los agonistas fue decepcionante, no fue una sorpresa que el primer antagonista cannabinoide potente y selectivo perteneciera a una familia química completamente nueva. En 1994, Sanofi introdujo el primer antagonista cannabinoide selectivo, SR141716 (rimonabant), perteneciente a una familia de 1,5-diarilpirazoles. [10] [17]
Rimonabant, también conocido por el nombre sistemático [ N -(piperidin-1-il)-5-(4-clorofenil)-1-(2,4-diclorofenil)-4-metil-1H- pirazol -3-carboxamidaclorhidrato) ], es un antagonista del receptor CB 1 de 1,5-diarilpirazol (Figura 2). [17] Rimonabant no sólo es un ligando potente y altamente selectivo del receptor CB 1 , sino que también es activo por vía oral y antagoniza la mayoría de los efectos de los agonistas cannabinoides, como el THC, tanto in vitro como in vivo . Rimonabant ha demostrado una clara eficacia clínica para el tratamiento de la obesidad. [18]
La unión de un ligando agonista al receptor CB 1 provoca un cambio conformacional y conduce al estado activo del receptor responsable de la transducción de señales. Sin embargo, existe un mecanismo adicional que puede conducir al estado activo en ausencia de ligando. Como muchos otros GPCR, el receptor CB 1 muestra un alto nivel de actividad constitutiva y, por lo tanto, puede adoptar espontáneamente un estado conformacional activo en ausencia de unión agonista, manteniendo niveles basales elevados de señalización intracelular. [19] Esto puede explicarse por el modelo de dos estados de activación del receptor en el que los receptores están en equilibrio entre dos estados, activo e inactivo (R* y R). Un agonista estabilizará el estado activo que conduce a la activación, un antagonista neutro se une por igual a los estados activo e inactivo, mientras que un agonista inverso estabilizará preferentemente el estado inactivo (Figura 3). [19]
Se ha informado que en muchos casos el rimonabant se comporta como un agonista inverso en lugar de un antagonista neutro y es probable que se una preferentemente al estado inactivo del CB 1 , disminuyendo así la activación de la vía de señalización. [20] [21] La interacción de unión clave es un enlace de hidrógeno formado entre el grupo carbonilo de rimonabant y el residuo Lys192 del receptor CB 1 . Este enlace estabiliza el puente salino Lys192-Asp366 del extremo intracelular de las hélices transmembrana 3 y 6 (Figura 4). Este puente salino específico está presente en el estado inactivo del receptor pero ausente en el estado activo. [20] [21]
En el estado inactivo de CB 1, rimonabant se une dentro del microdominio aromático transmembrana-3-4-5-6. La unión de rimonabant implica interacciones de apilamiento aromático directo entre su anillo de 2,4-diclorofenilo y los residuos Trp279/Phe200/Trp356 por un lado y el anillo de para -clorofenilo y los residuos Tyr275/Trp255/Phe278 por el otro lado. El resto lipófilo piperidinilo encaja muy bien en una cavidad formada por los residuos de aminoácidos Val196/Phe170/Leu387 y Met384 (Figura 4). [20] [18] [19] [22]
La mayoría de los antagonistas CB 1 informados hasta ahora son análogos cercanos o isósteros de rimonabant. [23] Se puede extraer un modelo general de farmacóforo del agonista inverso CB 1 a partir de las características comunes de estos análogos, los diarilpirazoles (Figura 4). [20] Este farmacóforo contiene un núcleo cíclico, C, (por ejemplo, pirazol en rimonabant) sustituido por dos restos aromáticos, A y B. Una unidad aceptora de enlaces de hidrógeno , D, conecta C con una parte lipófila cíclica, E. En algunos casos, la unidad E se conecta directamente a C. [20] [23] En la Figura 4 se utiliza rimonabant como ejemplo. La unidad A representa un grupo 4-clorofenilo y la unidad B un anillo de 2,4-diclorofenilo. La unidad C es el anillo de pirazol central y la unidad D representa el grupo carbonilo que sirve como aceptor de enlaces de hidrógeno. La unidad E representa un resto aminopiperidinilo lipófilo. [20]
La unión óptima al receptor CB 1 requiere un anillo de fenilo para -sustituido en la posición 5 del pirazol. El sustituyente 5 del pirazol participa en el reconocimiento y antagonismo del receptor. El sustituyente para del anillo de fenilo podría ser cloro, bromo o yodo, pero se ha demostrado que también se puede tolerar una cadena alquílica. [20] La numeración del anillo central de pirazol se muestra en la Figura 2.
Se prefiere un anillo de fenilo sustituido con 2,4-dicloro en la posición 1 del pirazol por afinidad así como por actividad. Se ha demostrado que los halógenos adicionales en este anillo de fenilo disminuyen la afinidad. [20]
También es favorable tener una sustitución de anillo en el grupo 3-carboxamida, como el grupo 1-piperidinilo en rimonabant. [20] La sustitución del sustituyente amino piperidinilo por alquilamidas , éteres , cetonas , alcoholes o alcanos dio lugar principalmente a una disminución de la afinidad . La sustitución del piperidinilo por pentilo o una cadena de heptilo dio a los compuestos propiedades agonistas. Con base en estos resultados, se concluyó que la posición 3 del pirazol parece estar involucrada en el agonismo, mientras que las posiciones 1, 4, 5 parecen estar involucradas en el antagonismo. [18]
Las investigaciones han demostrado que la ausencia de oxígeno carboxamida produce una disminución de la afinidad. Además, la presencia de oxígeno de carboxamida contribuye a conferir propiedades agonistas inversas, mientras que los análogos que carecen de este oxígeno resultan ser antagonistas neutros. Estos resultados apoyan la hipótesis de que el oxígeno de la carboxamida forma un enlace de hidrógeno con el residuo Lys192 en el receptor CB 1 . [24]
Varios grupos han descrito recientemente análogos de SR141716 (rimonabant), lo que ha permitido comprender bien la relación estructura-actividad (SAR) dentro de este grupo químico. Si bien la mayoría de los compuestos descritos son menos potentes que el SR141716, vale la pena mencionar dos de ellos, SR147778 y AM251 , aunque ambos también pueden tener acción en los receptores opioides mu. [25] [2]
SR147778 ( surinabant ), un antagonista de segunda generación, tiene una duración de acción más prolongada que rimonabant y una actividad oral mejorada. Esta mayor duración de la acción probablemente se debe a la presencia del grupo etilo metabólicamente más estable en la posición 4 de su anillo de pirazol. Otro cambio es la sustitución del sustituyente cloro 5-fenilo por bromo. [2] [20] [26]
El derivado de diarilpirazol, AM251, se ha descrito en el que el sustituyente cloro ha sido reemplazado por yodo en la posición para del anillo 5-fenilo. Este derivado pareció ser más potente y selectivo que rimonabant. [11] [18]
Se sintetizaron 21 análogos que poseen una alquilamida o una alquilhidrazida de longitudes variantes en la posición 3. Se observó que la afinidad aumenta con el aumento de la longitud de la cadena de carbonos hasta cinco carbonos. Además, los análogos de amida exhibieron mayor afinidad que los análogos de hidrazida. Sin embargo, ninguno de estos análogos poseía una afinidad significativamente mayor que rimonabant pero, sin embargo, eran ligeramente más selectivos que rimonabant para el receptor CB 1 sobre el receptor CB 2 . [18]
Se han realizado varios intentos para aumentar la afinidad de los derivados de diarilpirazol endureciendo la estructura del rimonabant. En términos del modelo farmacóforo general, las unidades A, B y/o C están conectadas por enlaces adicionales que conducen a moléculas rígidas. Por ejemplo, el pirazol policíclico condensado NESS-0327 mostró 5.000 veces más afinidad por el receptor CB 1 que rimonabant. Sin embargo, este compuesto posee una biodisponibilidad central pobre . [20] [18]
Otro compuesto, el derivado de indazol O-1248, puede considerarse un análogo de rimonabant en el que su grupo 5-arilo está fusionado con el resto pirazol. Sin embargo, esta modificación estructural resultó en una disminución de 67 veces en la afinidad del receptor CB 1 . [20]
Estos derivados de diarilpirazol de rimonabant se resumen en la Tabla 1.
Estructuralmente diferente de los 1,5-diarilpirazoles es la serie química de las 3,4-diarilpirazolinas. Dentro de esta serie se encuentra SLV-319 ( ibipinabant ), un potente antagonista de CB 1 que es aproximadamente 1000 veces más selectivo para CB 1 en comparación con CB 2 y muestra una actividad in vivo similar a rimonabant. [2] [20]
Otro enfoque utilizado para desarrollar análogos de rimonabant fue reemplazar el anillo central de pirazol por otro heterociclo . Un ejemplo de este enfoque son los 4,5-diarilimidazoles y las 1,5-diarilpirrol-3-carboxamidas. [2]
Se ha informado de una gran cantidad de derivados bicíclicos fusionados de diarilpirazol e imidazoles. Un ejemplo de estos es un derivado de purina en el que un anillo de pirimidina está fusionado con un anillo de imidazol . [2] Otenabant (CP-945,598) es un ejemplo de un derivado bicíclico fusionado desarrollado por Pfizer . [27]
Varios grupos de investigación han estudiado bioisósteros de pirazol con anillos de seis miembros . Por ejemplo, se demostró que un derivado de 2,3-diarilpiridina es un agonista inverso de CB 1 potente y selectivo . La estructura de este compuesto demuestra la posibilidad de que el resto amida de rimonabant pueda dividirse en una funcionalidad lipófila (benciloxi) y polar (nitrilo). Otros análogos de anillos de seis miembros son, por ejemplo, pirimidinas y pirazinas . [2]
Además de los análogos de anillos de cinco y seis miembros, existen otros derivados cíclicos como las azetidinas. Un ejemplo es el derivado de metilsulfonamida y azetidina que tiene un grupo 1,1-diarilo que imita el resto 1,5-diarilo de los diarilpirazoles. El grupo sulfonilo sirve como aceptor de enlaces de hidrógeno. El grupo 1,1-diarilo también está presente en derivados como los benzodioxoles y las hidantoínas . [2] [20]
También se han informado análogos acíclicos. Estos análogos contienen un motivo 1,2-diarilo que corresponde a los sustituyentes 1,5-diarilo de rimonabant. [2] Un ejemplo de un análogo acíclico es taranabant (MK-0364) desarrollado por Merck . [27]
La determinación de las estructuras cristalinas de los receptores CB 1 y CB 2 facilitó el diseño de antagonistas de CBR estructuralmente diferentes. [28] [29] [30]
Los representantes de estos análogos se resumen en la Tabla 2.
En Rusia se han desarrollado e introducido en uso clínico anticuerpos contra el receptor CB 1 . [31] Incluyen brizantin (ruso: Бризантин ) y dietressa (ruso: Диетресса ). [31] Brizantin está indicado para el tratamiento de la abstinencia de nicotina y para dejar de fumar y dietressa está indicada para la pérdida de peso . [31] Dietressa está disponible sin receta en Rusia. [31] [32]
Rimonabant (Acomplia) está aprobado en la Unión Europea (UE) desde junio de 2006 para el tratamiento de la obesidad. El 23 de octubre de 2008, la Agencia Europea de Medicamentos (EMEA) recomendó la suspensión de la autorización de comercialización en toda la UE de Acomplia de Sanofi-Aventis basándose en el riesgo de trastornos psiquiátricos graves. [33] El 5 de noviembre de 2008, Sanofi-Aventis anunció la interrupción del programa de desarrollo clínico de rimonabant. [34]
Sanofi-Aventis también ha interrumpido el desarrollo de surinabant (SR147778), un antagonista del receptor CB 1 para dejar de fumar (31 de octubre de 2008). [35]
Merck declaró en su comunicado de prensa del 2 de octubre de 2008 que no buscará la aprobación regulatoria para taranabant (MK-0364) para tratar la obesidad y suspenderá su programa de desarrollo clínico de Fase III. Los datos del ensayo clínico de fase III mostraron que una mayor eficacia y más efectos adversos se asociaron con las dosis más altas de taranabant y se determinó que el perfil general de taranabant no respalda un mayor desarrollo de la obesidad. [36]
Otra empresa farmacéutica, Pfizer, puso fin al programa de desarrollo de fase III de su compuesto para la obesidad otenabant (CP-945.598), un antagonista selectivo del receptor CB 1 . Según Pfizer, su decisión se basó en las perspectivas regulatorias cambiantes sobre el perfil de riesgo/beneficio de la clase CB 1 y los probables nuevos requisitos regulatorios para su aprobación. [37]
Se han publicado varias iniciativas para desarrollar antagonistas CB1 que se dirijan únicamente a los receptores CB1 periféricos restringiendo su capacidad para cruzar la barrera hematoencefálica . Entre estas iniciativas 7TM Pharma ha informado del desarrollo de TM38837 . [ cita necesaria ] Ahora se ha publicado una revisión sobre los enfoques y compuestos que se están buscando como bloqueadores del receptor CB 1 restringidos periféricamente. [38]