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Bioisóstero

En química médica , los bioisósteros son sustituyentes químicos o grupos con propiedades físicas o químicas similares que producen propiedades biológicas ampliamente similares en el mismo compuesto químico. [1] En el diseño de fármacos , [2] el propósito de intercambiar un bioisóstero por otro es mejorar las propiedades biológicas o físicas deseadas de un compuesto sin realizar cambios significativos en la estructura química. El uso principal de este término y sus técnicas están relacionados con las ciencias farmacéuticas. El bioisosterismo se utiliza para reducir la toxicidad, cambiar la biodisponibilidad o modificar la actividad del compuesto principal y puede alterar el metabolismo del principal.

Ejemplos

Bioisósteros clásicos

Una tabla de bioisósteros clásicos comunes
Una tabla de bioisósteros clásicos comunes

El bioisosterismo clásico fue formulado originalmente por James Moir y refinado por Irving Langmuir [3] como respuesta a la observación de que diferentes átomos con la misma estructura de electrones de valencia tenían propiedades biológicas similares.

Por ejemplo, la sustitución de un átomo de hidrógeno por un átomo de flúor en un sitio de oxidación metabólica en un fármaco candidato puede impedir que se produzca dicho metabolismo. Como el átomo de flúor es de tamaño similar al átomo de hidrógeno, la topología general de la molécula no se ve afectada de forma significativa, lo que no afecta a la actividad biológica deseada. Sin embargo, si se bloquea la vía metabólica, el fármaco candidato puede tener una vida media más larga.

Otro ejemplo se observa en una serie de chalconas antibacterianas . Al modificar ciertos sustituyentes, también se modifica la actividad farmacológica de la chalcona y su toxicidad. [5]

Ejemplo de bioisosterismo en chalconas
Ejemplo de bioisosterismo en chalconas

Bioisósteros no clásicos

Un fenilo para el reemplazo bioisostérico del metiltiofeno
Un fenilo para el reemplazo bioisostérico del metiltiofeno

Los bioisósteros no clásicos pueden diferir de los bioisósteros clásicos en múltiples aspectos, pero mantienen el objetivo de proporcionar un perfil estérico y electrónico similar al grupo funcional original. Mientras que los bioisósteros clásicos suelen conservar gran parte de las mismas propiedades estructurales, los bioisósteros no clásicos dependen mucho más de las necesidades de unión específicas del ligando en cuestión y pueden sustituir un grupo funcional lineal por una fracción cíclica, un grupo alquilo por una fracción heteroátomica compleja u otros cambios que van mucho más allá de un simple cambio de átomo por átomo.

Por ejemplo, un grupo cloruro -Cl puede reemplazarse a menudo por un grupo trifluorometil -CF3 o por un grupo ciano -C≡N. Dependiendo de la molécula particular utilizada, la sustitución puede resultar en un pequeño cambio en la actividad, o bien en un aumento o disminución de la afinidad o eficacia, dependiendo de qué factores sean importantes para la unión del ligando a la proteína objetivo. Otro ejemplo son los anillos aromáticos, donde un anillo fenil -C6H5 a menudo puede reemplazarse por un anillo aromático diferente como tiofeno o naftaleno que puede mejorar la eficacia, cambiar la especificidad de la unión o reducir los sitios metabólicamente lábiles en la molécula, lo que resulta en mejores propiedades farmacocinéticas.

El silafluofen es un isóstero de los insecticidas piretroides.

Otras aplicaciones

Los bioisósteros de algunos compuestos patentados se pueden descubrir automáticamente y utilizar para eludir las reivindicaciones de patentes de la estructura de Markush . Se ha propuesto que las características clave del campo de fuerza , es decir, el farmacóforo , se patenten en su lugar. [8]

Véase también

Referencias

  1. ^ IUPAC , Compendio de terminología química , 2.ª edición (el "Libro de oro") (1997). Versión corregida en línea: (1998) "bioisostere". doi :10.1351/goldbook.BT06798
  2. ^ Nathan Brown. Bioisósteros en química medicinal . Wiley-VCH, 2012 , pág. 237. ISBN 978-3-527-33015-7 
  3. ^ Meanwell, Nicholas A. (2011). "Sinopsis de algunas aplicaciones tácticas recientes de los bioisósteros en el diseño de fármacos". J. Med. Chem . 54 (8): 2529–2591. doi :10.1021/jm1013693. PMID  21413808.
  4. ^ Revista completa de farmacia, sexta edición, Leon Shargel, Alan H. Mutnick, pág. 264
  5. ^ Gomes, Marcelo N. (2017). "Derivados de chalcona: puntos de partida prometedores para el diseño de fármacos". Moléculas . 22 (8): 1210. doi : 10.3390/molecules22081210 . PMC 6152227 . PMID  28757583. 
  6. ^ Revista completa de farmacia, sexta edición, Leon Shargel, Alan H. Mutnick, pág. 264
  7. ^ Showell, GA; Mills, JS (2003). "Desafíos químicos en la optimización de los principales compuestos: isósteros de silicio en el descubrimiento de fármacos". Drug Discovery Today . 8 (12): 551–556. doi :10.1016/S1359-6446(03)02726-0. PMID  12821303.
  8. ^ Gardner, Steve; Vinter, Andy. "Más allá de Markush: proteger la actividad, no la estructura química" (PDF) . Cresset Group . Archivado desde el original (PDF) el 4 de marzo de 2016 . Consultado el 15 de enero de 2015 .