En química orgánica , la ciclopropanación se refiere a cualquier proceso químico que genera anillos de ciclopropano ( (CH2 ) 3 ) . Es un proceso importante en la química moderna ya que muchos compuestos útiles llevan este motivo; por ejemplo, insecticidas piretroides y varios antibióticos quinolónicos ( ciprofloxacino , esparfloxacino , etc.). Sin embargo, la alta tensión de anillo presente en los ciclopropanos hace que sea difícil producirlos y generalmente requiere el uso de especies altamente reactivas , como carbenos , iluros y carbaniones . [1] Muchas de las reacciones proceden de manera queletrópica .
Existen varios métodos para convertir alquenos en anillos de ciclopropano utilizando reactivos de tipo carbeno . Como los carbenos son altamente reactivos, es común que se los utilice en una forma estabilizada, denominada carbenoide . [2]
En la reacción de Simmons-Smith, el carbenoide reactivo es el yoduro de yodometilcinc , que se forma típicamente mediante una reacción entre diyodometano y un par de zinc-cobre . Se han desarrollado modificaciones que implican alternativas más baratas, como el dibromometano [3] o el diazometano y el yoduro de zinc . [4] La reactividad del sistema también se puede aumentar intercambiando el par de zinc-cobre por dietilzinc . [5] Se conocen versiones asimétricas. [6]
Ciertos compuestos diazo , como el diazometano , pueden reaccionar con olefinas para producir ciclopropanos en dos pasos. El primer paso implica una cicloadición 1,3-dipolar para formar una pirazolina que luego sufre desnitrogenación, ya sea fotoquímicamente o por descomposición térmica , para dar ciclopropano. La ruta térmica, que a menudo utiliza KOH y platino como catalizadores, también se conoce como la síntesis de ciclopropano de Kishner en honor al químico ruso Nikolai Kischner [7] [8] y también se puede realizar utilizando hidrazina y compuestos carbonílicos α,β-insaturados . [9] El mecanismo de descomposición ha sido objeto de varios estudios y sigue siendo algo controvertido, aunque se cree ampliamente que procede a través de una especie dirradical. [10] [11] En términos de química verde, este método es superior a otras ciclopropanaciones basadas en carbenos; ya que no involucra metales ni reactivos halogenados y produce solo N2 como subproducto. Sin embargo, la reacción puede ser peligrosa ya que pequeñas cantidades de compuestos diazo sin reaccionar pueden explotar durante la reorganización térmica de la pirazolina.
El metilfenildiazoacetato y muchos derivados diazo relacionados son precursores de carbenos donantes-aceptores , que pueden usarse para la ciclopropanación o para insertarse en enlaces CH de sustratos orgánicos. Estas reacciones son catalizadas por el trifluoroacetato de rodio (II) y derivados quirales relacionados. [12] [13] [14]
Los carbenos libres pueden emplearse para reacciones de ciclopropanación, sin embargo, hay un alcance limitado para esto ya que pocos pueden producirse convenientemente y casi todos son inestables (ver: dimerización de carbenos ). Una excepción son los dihalocarbenos como el diclorocarbeno o el difluorocarbeno , que son razonablemente estables y reaccionarán para formar dihalo-ciclopropanos geminales . [15] Estos compuestos pueden usarse luego para formar alenos a través del reordenamiento de Skattebøl .
La reacción de expansión del anillo de Buchner también implica la formación de un carbeno estabilizado. La ciclopropanación también es estereoespecífica , ya que la adición de carbeno y carbenoides a los alquenos es una forma de reacción quelotrópica , en la que la adición se produce de manera sinérgica . Por ejemplo, el dibromocarbeno y el cis -2-buteno producen cis -2,3-dimetil-1,1-dibromociclopropano, mientras que el isómero trans produce exclusivamente el ciclopropano trans . [16]
Los ciclopropanos se pueden generar utilizando un iluro de azufre en la reacción de Johnson–Corey–Chaykovsky [17] , sin embargo, este proceso está limitado en gran medida al uso en olefinas pobres en electrones, particularmente compuestos carbonílicos α,β-insaturados .
Los ciclopropanos se pueden obtener mediante una variedad de reacciones de ciclización intramolecular . Un método simple es utilizar haloalcanos primarios que tienen grupos atractores de electrones colocados apropiadamente. El tratamiento con una base fuerte generará un carbanión que se ciclará de manera 3-exo-trig , con desplazamiento del haluro. Los ejemplos incluyen la formación de cianuro de ciclopropilo [18] y ciclopropilacetileno [19]. Este mecanismo también forma la base de la transposición de Favorskii .
Un proceso relacionado es la ciclización del 1,3-dibromopropano mediante un acoplamiento de Wurtz . Este fue utilizado para la primera síntesis de ciclopropano por August Freund en 1881. Originalmente, esta reacción se realizaba utilizando sodio, [20] sin embargo, el rendimiento se puede mejorar intercambiando este por zinc . [21]
Aunque los ciclopropanos son relativamente raros en bioquímica, se han identificado muchas vías de ciclopropanación en la naturaleza. Las vías más comunes involucran reacciones de cierre de anillo de carbocationes en terpenoides . Los ácidos grasos de ciclopropano se derivan del ataque de S-adenosilmetionina (SAM) sobre ácidos grasos insaturados. El precursor de la hormona etileno , ácido 1-aminociclopropano-1-carboxílico , se deriva directamente de SMM a través del desplazamiento nucleofílico intramolecular del grupo SMe 2 posterior a la condensación con fosfato de piridoxal . [23] La transferencia directa de carbenos de diazoésteres a olefinas también se ha logrado a través de biocatálisis in vitro utilizando variantes diseñadas de la enzima citocromo P450 de Bacillus megaterium que se optimizaron mediante evolución dirigida . [24]