La cronobiología es un campo de la biología que examina los procesos de sincronización , incluidos los fenómenos periódicos (cíclicos) en los organismos vivos, como su adaptación a los ritmos relacionados con el sol y la luna . [1] Estos ciclos se conocen como ritmos biológicos. La cronobiología proviene del griego antiguo χρόνος ( chrónos , que significa "tiempo"), y biología , que pertenece al estudio o ciencia de la vida . Los términos relacionados cronómica y cronoma se han utilizado en algunos casos para describir los mecanismos moleculares involucrados en los fenómenos cronobiológicos o los aspectos más cuantitativos de la cronobiología, particularmente cuando se requiere la comparación de ciclos entre organismos.
Los estudios cronobiológicos incluyen, entre otros, anatomía comparada , fisiología , genética , biología molecular y comportamiento de organismos relacionados con sus ritmos biológicos . [1] Otros aspectos incluyen la epigenética , el desarrollo, la reproducción, la ecología y la evolución.
La cronobiología estudia las variaciones del momento y la duración de la actividad biológica en los organismos vivos que ocurren en muchos procesos biológicos esenciales. Estos ocurren (a) en animales (comiendo, durmiendo, apareándose, hibernando, migración, regeneración celular, etc.), (b) en plantas (movimientos de hojas, reacciones fotosintéticas , etc.) y en organismos microbianos como hongos y protozoos. . Incluso se han encontrado en bacterias , especialmente entre las cianobacterias (también conocidas como algas verdiazules, ver ritmos circadianos bacterianos ). El ritmo mejor estudiado en cronobiología es el ritmo circadiano , un ciclo de aproximadamente 24 horas mostrado por procesos fisiológicos en todos estos organismos. El término circadiano proviene del latín circa , que significa "alrededor" y dies , "día", que significa "aproximadamente un día". Está regulado por relojes circadianos .
El ritmo circadiano se puede dividir además en ciclos rutinarios durante el día de 24 horas: [2]
Si bien los ritmos circadianos se definen como regulados por procesos endógenos , otros ciclos biológicos pueden estar regulados por señales exógenas. En algunos casos, los sistemas multitróficos pueden exhibir ritmos impulsados por el reloj circadiano de uno de los miembros (que también puede verse influenciado o reiniciado por factores externos). Los ciclos endógenos de las plantas pueden regular la actividad de la bacteria controlando la disponibilidad del fotosintato producido por las plantas.
También se estudian muchos otros ciclos importantes, entre ellos:
Dentro de cada ciclo, el periodo de tiempo durante el cual el proceso es más activo se denomina acrofase . [4] Cuando el proceso es menos activo, el ciclo se encuentra en su batifase o fase valle . El momento particular de mayor actividad es el pico o máximo ; el punto más bajo es el nadir .
Un ciclo circadiano fue observado por primera vez en el siglo XVIII en el movimiento de las hojas de las plantas por el científico francés Jean-Jacques d'Ortous de Mairan . [5] [6] En 1751, el botánico y naturalista sueco Carl Linnaeus (Carl von Linné) diseñó un reloj de flores utilizando ciertas especies de plantas con flores . Al disponer las especies seleccionadas en un patrón circular, diseñó un reloj que indicaba la hora del día mediante las flores que estaban abiertas a cada hora determinada. Por ejemplo, entre los miembros de la familia de las margaritas , utilizó la planta barba de halcón que abría sus flores a las 6:30 am y la halcón que no abría sus flores hasta las 7 am. [7]
El simposio de 1960 en el Laboratorio Cold Spring Harbor sentó las bases para el campo de la cronobiología. [8]
También fue en 1960 cuando Patricia DeCoursey inventó la curva de respuesta de fase , una de las principales herramientas utilizadas en este campo desde entonces.
Franz Halberg de la Universidad de Minnesota , quien acuñó la palabra circadiano , es ampliamente considerado el "padre de la cronobiología estadounidense". Sin embargo, fue Colin Pittendrigh y no Halberg quien fue elegido para dirigir la Sociedad para la Investigación de Ritmos Biológicos en la década de 1970. Halberg quería más énfasis en las cuestiones humanas y médicas, mientras que Pittendrigh tenía más experiencia en evolución y ecología. Con Pittendrigh como líder, los miembros de la Sociedad realizaron investigaciones básicas sobre todo tipo de organismos, tanto plantas como animales. Más recientemente ha sido difícil conseguir financiación para este tipo de investigaciones en otros organismos que no sean ratones, ratas, seres humanos [9] [10] y moscas de la fruta .
En 2002, Hattar y sus colegas demostraron que la melanopsina desempeña un papel clave en una variedad de respuestas fóticas, incluido el reflejo pupilar a la luz y la sincronización del reloj biológico con los ciclos diarios de luz y oscuridad. También describió el papel de la melanopsina en las ipRGC . Utilizando un gen de melanopsina de rata, un anticuerpo específico de melanopsina e inmunocitoquímica fluorescente , el equipo concluyó que la melanopsina se expresa en algunas CGR. Utilizando un ensayo de beta-galactosidasa , descubrieron que estos axones de las RGC salen de los ojos junto con el nervio óptico y se proyectan al núcleo supraquiasmático (SCN), el principal marcapasos circadiano en los mamíferos . También demostraron que las CGR que contenían melanopsina eran intrínsecamente fotosensibles. Hattar concluyó que la melanopsina es el fotopigmento de un pequeño subconjunto de CGR que contribuye a la fotosensibilidad intrínseca de estas células y participa en sus funciones no formadoras de imágenes, como el arrastre fótico y el reflejo luminoso pupilar. [11]
Hattar, armado con el conocimiento de que la melanopsina era el fotopigmento responsable de la fotosensibilidad de las ipRGC, se propuso estudiar el papel exacto de la ipRGC en el fotoentrenamiento. En 2008, Hattar y su equipo de investigación trasplantaron genes de la toxina diftérica en el locus del gen de la melanopsina de ratón para crear ratones mutantes que carecían de ipRGC. El equipo de investigación descubrió que, si bien los mutantes tenían pocas dificultades para identificar objetivos visuales, no podían adaptarse a los ciclos de luz y oscuridad. Estos resultados llevaron a Hattar y su equipo a concluir que los ipRGC no afectan la visión que forma imágenes, pero afectan significativamente las funciones que no forman imágenes, como el fotoentrenamiento. [11]
Investigaciones adicionales han demostrado que los ipRGC se proyectan a diferentes núcleos cerebrales para controlar las funciones de formación de imágenes y no de formación de imágenes. [12] Estas regiones del cerebro incluyen el SCN, donde la entrada de las ipRGC es necesaria para fotoentrenar los ritmos circadianos, y el núcleo olivar pretectal (OPN), donde la entrada de las ipRGC controla el reflejo pupilar a la luz. [13] Hattar y sus colegas realizaron una investigación que demostró que los ipRGC se proyectan a estructuras hipotalámicas, talámicas, estratales, del tronco encefálico y límbicas. [14] Aunque los ipRGC se consideraron inicialmente como una población uniforme, investigaciones posteriores revelaron que existen varios subtipos con morfología y fisiología distintas. [12] Desde 2011, el laboratorio de Hattar [15] ha contribuido a estos hallazgos y ha distinguido con éxito subtipos de ipRGC. [13]
Hattar y las universidades utilizaron estrategias basadas en Cre para etiquetar ipRGC para revelar que hay al menos cinco subtipos de ipRGC que se proyectan a varios objetivos centrales. [13] Hasta la fecha se han caracterizado en roedores cinco clases de ipRGC, M1 a M5. Estas clases difieren en morfología, localización dendrítica, contenido de melanopsina, perfiles electrofisiológicos y proyecciones. [12]
Hattar y sus colaboradores descubrieron que, incluso entre los subtipos de ipRGC, pueden existir conjuntos designados que controlen de manera diferencial el comportamiento circadiano versus el pupilar. En experimentos con ipRGC M1, descubrieron que el factor de transcripción Brn3b se expresa en los ipRGC M1 que se dirigen al OPN, pero no en los que se dirigen al SCN. Utilizando este conocimiento, diseñaron un experimento para cruzar ratones Melanopsin- Cre con ratones que expresaban condicionalmente una toxina del locus Brn3b. Esto les permitió realizar una ablación selectiva solo del OPN que proyecta M1 ipRGCS, lo que resultó en una pérdida de los reflejos pupilares. Sin embargo, esto no afectó el arrastre de fotografías circadianas. Esto demostró que M1 ipRGC consiste en subpoblaciones molecularmente distintas que inervan diferentes regiones del cerebro y ejecutan funciones específicas inducidas por la luz. [13] Este aislamiento de una 'línea etiquetada' que consta de diferentes propiedades moleculares y funcionales en un subtipo de ipRGC altamente específico fue una novedad importante en este campo. También subrayó hasta qué punto se pueden utilizar firmas moleculares para distinguir entre poblaciones de RGC que de otro modo parecerían iguales, lo que a su vez facilita una mayor investigación sobre sus contribuciones específicas al procesamiento visual. [13]
Estudios anteriores en biología circadiana han establecido que la exposición a la luz durante horas anormales provoca falta de sueño y alteraciones del sistema circadiano, lo que afecta el estado de ánimo y el funcionamiento cognitivo . Si bien se había corroborado esta relación indirecta, no se había trabajado mucho para examinar si existía una relación directa entre la exposición irregular a la luz, el estado de ánimo aberrante, la función cognitiva, los patrones normales de sueño y las oscilaciones circadianas. En un estudio publicado en 2012, el Laboratorio Hattar pudo demostrar que los ciclos de luz desviados inducen directamente síntomas similares a los de la depresión y conducen a problemas de aprendizaje en ratones, independientemente del sueño y las oscilaciones circadianas. [dieciséis]
Los ipRGC se proyectan a áreas del cerebro que son importantes para regular el ritmo circadiano y el sueño, en particular el SCN , el núcleo subparaventricular y el área preóptica ventrolateral. Además, los ipRGC transmiten información a muchas áreas del sistema límbico , que está fuertemente ligado a las emociones y la memoria. Para examinar la relación entre la exposición a la luz desviada y el comportamiento, Hattar y sus colegas estudiaron ratones expuestos a períodos alternos de luz y oscuridad de 3,5 horas (ratones T7) y los compararon con ratones expuestos a períodos alternos de luz y oscuridad de 12 horas (ratones T24). . En comparación con un ciclo T24, los ratones T7 durmieron la misma cantidad de sueño total y su expresión circadiana de PER2 , un elemento del marcapasos SCN, no se vio alterada. A lo largo del ciclo T7, los ratones estuvieron expuestos a la luz en todas las fases circadianas. Los pulsos de luz presentados durante la noche conducen a la expresión del factor de transcripción c-Fos en la amígdala , la habénula lateral y el núcleo subparaventricular, lo que implica aún más la posible influencia de la luz en el estado de ánimo y otras funciones cognitivas. [17]
Los ratones sometidos al ciclo T7 mostraron síntomas similares a los de la depresión, mostrando una menor preferencia por la sacarosa (anhedonia de sacarosa) y mostrando más inmovilidad que sus homólogos T24 en la prueba de natación forzada (FST) . Además, los ratones T7 mantuvieron ritmicidad en la corticosterona sérica , sin embargo, los niveles estaban elevados en comparación con los ratones T24, una tendencia que se asocia con la depresión. La administración crónica del antidepresivo fluoxetina redujo los niveles de corticosterona en ratones T7 y redujo el comportamiento similar a la depresión sin afectar sus ritmos circadianos. [dieciséis]
El hipocampo es una estructura del sistema límbico que recibe proyecciones de los ipRGC. Es necesario para la consolidación de recuerdos a corto plazo en recuerdos a largo plazo , así como para la orientación espacial y la navegación. La depresión y los niveles elevados de corticosterona sérica están relacionados con un deterioro del aprendizaje del hipocampo. Hattar y su equipo analizaron los ratones T7 en el laberinto acuático de Morris (MWM) , una tarea de aprendizaje espacial que coloca a un ratón en un pequeño charco de agua y prueba la capacidad del ratón para localizar y recordar la ubicación de una plataforma de rescate ubicada justo debajo del línea del agua. En comparación con los ratones T24, los ratones T7 tardaron más en encontrar la plataforma en ensayos posteriores y no mostraron preferencia por el cuadrante que contenía la plataforma. Además, los ratones T7 mostraron una potenciación a largo plazo (LTP) del hipocampo alterada cuando se los sometió a estimulación theta burst (TBS). La memoria de reconocimiento también se vio afectada, ya que los ratones T7 no mostraron preferencia por objetos novedosos en la prueba de reconocimiento de objetos novedosos. [18]
Los ratones sin Opn4 aDTA/aDTA no son susceptibles a los efectos negativos de un ciclo de luz aberrante, lo que indica que la información luminosa transmitida a través de estas células juega un papel importante en la regulación del estado de ánimo y las funciones cognitivas como el aprendizaje y la memoria. [19]
Más recientemente, Alfred J. Lewy ( OHSU ), Josephine Arendt ( Universidad de Surrey , Reino Unido) y otros investigadores han explorado la fototerapia y la administración de melatonina como un medio para restablecer los ritmos circadianos de animales y humanos. Además, la presencia de poca luz durante la noche acelera el reenganche circadiano de los hámsteres de todas las edades en un 50%; Se cree que esto está relacionado con la simulación de la luz de la luna. [20]
En la segunda mitad del siglo XX, europeos como Jürgen Aschoff y Colin Pittendrigh hicieron contribuciones y formalizaciones sustanciales , que defendieron puntos de vista diferentes pero complementarios sobre el fenómeno del arrastre del sistema circadiano por la luz (paramétrica, continua, tónica, gradual). versus no paramétrico, discreto, fásico, instantáneo, respectivamente [21] ).
Los seres humanos pueden tener una propensión a ser personas mañaneras o vespertinas; Estas preferencias de comportamiento se denominan cronotipos para los cuales existen diversos cuestionarios de evaluación y correlaciones de marcadores biológicos. [22]
También existe un reloj biológico que se puede controlar mediante alimentos, que no se limita al núcleo supraquiasmático. La ubicación de este reloj ha sido objeto de controversia. Sin embargo, trabajando con ratones, Fuller et al. Llegó a la conclusión de que el reloj de arrastre de alimentos parece estar situado en el hipotálamo dorsomedial . Durante la alimentación restringida, asume el control de funciones como el momento de la actividad, lo que aumenta las posibilidades de que el animal localice con éxito los recursos alimentarios. [23]
En 2018, un estudio publicado en PLoS ONE mostró cómo 73 indicadores psicométricos medidos en el contenido de Twitter siguen un patrón diurno. [24] Un estudio de seguimiento aparecido en Chronobiology International en 2021 mostró que estos patrones no fueron interrumpidos por el cierre del Reino Unido de 2020. [25]
En 2021, los científicos informaron sobre el desarrollo de un modulador de los ritmos circadianos de los tejidos que responde a la luz y dura varios días mediante la inhibición de Ck1 . Estos moduladores pueden resultar útiles para la investigación cronobiológica y la reparación de órganos que no están "sincronizados". [26] [27]
La cronobiología es un campo de investigación interdisciplinario. Interactúa con la medicina y otros campos de investigación como la medicina del sueño , la endocrinología , la geriatría , la medicina deportiva , la medicina espacial y el fotoperiodismo . [28] [29] [30]
Disponible bajo CC BY 4.0.