Lisa Monteggia

Lisa M. Monteggia es una neurocientífica estadounidense, profesora del Departamento de Farmacología, Psiquiatría y Psicología, así como directora de la familia Barlow del Instituto del Cerebro de Vanderbilt en la Universidad de Vanderbilt en Nashville , Tennessee. Monteggia investiga los mecanismos moleculares que subyacen a los trastornos psiquiátricos y ha realizado descubrimientos críticos sobre el papel de las neurotrofinas en la eficacia de los antidepresivos, los mecanismos antidepresivos de la ketamina , así como la regulación epigenética de la transmisión sináptica por MeCP2 .

Vida temprana y educación

Monteggia realizó sus estudios universitarios en la Universidad de Illinois en Urbana-Champaign. ^[1] En 1989, completó una licenciatura en ciencias en microbiología y luego completó una maestría en ciencias en biología en la Universidad de Illinois también. ^[1] En 1991, Monteggia se trasladó a trabajar para la compañía farmacéutica Abbott Laboratories , en Abbott Park, Illinois, ^[2] donde ocupó el puesto de científica asociada de 1991 a 1994, y luego fue ascendida a científica en 1994. ^[3]

Monteggia comenzó su doctorado en la Escuela de Medicina de Chicago en la Universidad Rosalind Franklin ^[1] bajo la tutoría de Marina Wolf , investigando la neurobiología del abuso de drogas en roedores, específicamente el papel del glutamato en las neuroadaptaciones. ^[3] Monteggia descubrió que la expresión del receptor de glutamato NMDAR1 disminuye drásticamente en el mesencéfalo ventral, el núcleo accumbens y la corteza prefrontal dos semanas después del inicio de la abstinencia de drogas. ^[4] Para su disertación, titulada "Receptores de glutamato y sensibilización a las anfetaminas", Monteggia descubrió que después de 14 días de abstinencia después de la administración crónica de anfetamina, la expresión del receptor de glutamato en el área tegmental ventral (VTA) no cambió, pero la expresión del receptor de glutamato en la sustancia negra disminuyó. ^[5] Estos hallazgos indican que el aumento del impulso excitatorio de las neuronas dopaminérgicas del VTA después de la administración crónica de anfetamina debe ser el resultado de mecanismos alternativos a la modulación de la expresión del receptor de glutamato. ^[5]

Monteggia realizó su formación postdoctoral en la Universidad de Yale bajo la tutela de Eric J. Nestler en el Departamento de Psiquiatría. ^[3] Durante sus estudios postdoctorales, Monteggia publicó un artículo como primera autora en el que clonaba y caracterizaba la expresión de varios canales marcapasos neuronales denominados canales 1-4 activados por hiperpolarización y regulados por nucleótidos cíclicos (HCN1-4). ^[6] Los distintos patrones de expresión de estos canales en las distintas regiones podrían poner de relieve las formas únicas en las que las células marcapasos neuronales afectan a diferentes sistemas cerebrales. ^[6]

Carrera e investigación

Monteggia fue reclutada para UT Southwestern en Dallas, Texas como Profesora Asistente de Investigación en el Departamento de Psiquiatría. ^[2] Ocupó este puesto desde 2000 hasta 2002, cuando fue promovida a profesora asistente del Departamento de Psiquiatría. ^[2] Monteggia construyó su programa de investigación en torno a la exploración de los efectos de las neurotrofinas en las conductas antidepresivas, así como el papel de la proteína de unión a metil-CpG 2 (MeCP2) en la plasticidad sináptica. ^[2] Se sabe que el gen |MeCP2 está vinculado al síndrome de Rett . En 2014, Monteggia y su laboratorio utilizaron un nuevo sistema de knockout inducible para eliminar selectivamente el factor neurotrófico derivado del cerebro en los prosencéfalos de ratones para explorar el papel del BDNF en conductas complejas. ^[7] Encontraron que el agotamiento de BDNF perjudicaba el aprendizaje hipocampal y la potenciación a largo plazo y que una pérdida de BDNF también perjudicaba los efectos del antidepresivo desipramina . ^[7] El grupo de Monteggia luego demostró que la pérdida selectiva de BDNF en la región del giro dentado del hipocampo, pero no en la región CA1, atenúa los efectos de los antidepresivos desipramina y citalopram durante la prueba de natación forzada. ^[8] Sus hallazgos sugieren que las acciones de los antidepresivos específicamente en la región del giro dentado del hipocampo median sus efectos terapéuticos. ^[8]

En 2006, Monteggia descubrió que MeCP2 actúa como un silenciador transcripcional para controlar la transmisión sináptica en las membranas presinápticas excitatorias. ^[9] En 2009, Monteggia y su laboratorio realizaron un seguimiento crítico de este estudio. Dado que se cree que MeCP2 efectúa su silenciamiento transcripcional junto con las histonas desacetilasas (HDAC), inhibieron crónicamente las HDAC en la amígdala basolateral y encontraron efectos conductuales similares a los que se producen cuando inactivan MeCP2. ^[10] Estos hallazgos resaltan el papel de MeCP2 en el silenciamiento transcripcional y, además, que su pérdida de función en la BLA podría ser responsable de los comportamientos asociados con el síndrome de Rett . ^[10]

En 2009, Monteggia fue promovida a profesora asociada titular y en 2010 fue honrada con la Cátedra Ginny y John Eulich en Trastornos del Espectro Autista. ^[2] En 2013, Monteggia fue promovida a profesora titular y permaneció en UT Southwestern hasta 2018. ^[1] Monteggia continuó investigando las funciones de MeCP2 en el sistema nervioso central (SNC), así como explorando más a fondo los mecanismos de acción del BDNF en la mediación de los efectos de los antidepresivos. Informó sobre la eficacia y validez del uso de modelos de ratones transgénicos en el estudio de trastornos neuropsiquiátricos, como ratones knock out de MeCP2 para estudiar el síndrome de Rett. ^[11] Monteggia también comenzó a explorar los rápidos efectos antidepresivos de la ketamina y por qué la memantina no tiene estos mismos efectos. ^[12] Además de validar los hallazgos clínicos de estos fármacos en modelos animales, demostró que sus efectos sobre la neurotransmisión mediada por NMDAR y las vías de señalización intracelular difieren. ^[12] Monteggia y Ege Kavalali descubrieron que la ketamina modula la plasticidad homeostática en el hipocampo, lo que se correlaciona fuertemente con los efectos antidepresivos y se ha propuesto que media los efectos conductuales. Propusieron la novedosa hipótesis de que la plasticidad sináptica homeostática puede ser un objetivo para el tratamiento de los trastornos del estado de ánimo basándose en su trabajo con ketamina y litio. ^[13]

En 2018, Monteggia fue reclutada por la Universidad de Vanderbilt en Nashville, Tennessee, para convertirse en la directora de la familia Barlow del Instituto del Cerebro de Vanderbilt, así como profesora de Farmacología, Psiquiatría y Psicología. ^[14] También es investigadora del Centro Kennedy de Vanderbilt en base a su trabajo para dilucidar el papel de MeCP2 en el trastorno del desarrollo neurológico, el síndrome de Rett. ^[15] El laboratorio de Monteggia continúa estudiando las neurotrofinas y sus efectos sobre la eficacia antidepresiva, las rápidas acciones antidepresivas de la ketamina, así como la regulación epigenética de la función de la sinapsis, que incluye más investigaciones del depresor transcripcional MeCP2 y su papel en la manifestación del síndrome de Rett. ^[14]

Monteggia es editor asociado de Neuropsychopharmacology , miembro de los consejos editoriales de Journal of Neuroscience , Journal of Biological Chemistry y Biological Psychiatry , y editor revisor de eLife . ^[2]

Premios

Premio a jóvenes investigadores 2001, 2003 de la Alianza Nacional para la Investigación sobre Esquizofrenia y Depresión ^[16]
Premio Daniel X. Freedman 2005 de NARSAD por investigación destacada ^[2]
Premio al Investigador Independiente 2010, NARSAD ^[2]
Premio Estrella en Ascenso 2011 de la Organización Internacional de Investigación en Salud Mental ^[17]
Premio de investigación Daniel H. Efron 2011 por investigación básica y traslacional destacada del Colegio Americano de Neuropsicofarmacología ^[17]
Premio al Investigador Distinguido 2014, NARSAD ^[18]
2022 Elegido miembro de la Academia Nacional de Medicina ^[19]
2022 Se le otorgó el Premio Anna-Monika por avances significativos en neurobiología y tratamiento de trastornos depresivos ^[20]

Publicaciones seleccionadas

Lin PY, Kavalali ET, Monteggia LM (2018) Disección genética de la señalización presináptica y postsináptica de BDNF-TrkB en la eficacia sináptica de las sinapsis CA3-CA1. Cell Reports, en prensa. ^[21]
Monteggia LM, Lin PY, Adachi M, Kavalali ET (2018) Análisis del comportamiento de la haploinsuficiencia de SNAP-25 y sinaptobrevina-2 en ratones. Neuroscience, en prensa. ^[21]
Horvath PM, Monteggia LM (2017) Ingeniería de MeCP2 para espiar a sus objetivos. Nature Medicine 41(2):72-74. ^[21]
Gideons ES, Lin PY, Mahgoub M, Kavalali ET, Monteggia LM (2017) El tratamiento crónico con litio produce sus efectos antimaníacos a través de la reducción de escala sináptica dependiente de BDNF-TrkB. eLife 6. Pii: e25480. ^[21]
Suzuki K, Nosyreva E, Hunt KW, Kavalali ET, Monteggia LM (2017) El metabolito de la ketamina, hidroxinorketamina, afecta la señalización descendente a través de la inhibición del receptor NMDA. Nature 546(7659):E1-E3. ^[21]
Mahgoub M, Adachi M, Suzuki K, Liu X, Kavalali ET, Chahrour M, Monteggia LM (2016) MeCP2 y las histonas desacetilasas 1 y 2 en el cuerpo estriado dorsal suprimen colectivamente los comportamientos repetitivos. Nature Neurosci (en prensa). ^[21]
Acciones antidepresivas de la ketamina: desde los mecanismos moleculares hasta la práctica clínica. Current Opinion in Neurobiology 30:139-143. ^[21]
Monteggia LM, Malenka RC, Deisseroth K (2014) Depresión: la mejor manera de avanzar. Nature 515:200-201. ^[21]
Gideons ES, Kavalali ET, Monteggia LM (2014) Mecanismos que subyacen a la eficacia diferencial de la memantina y la ketamina en las respuestas antidepresivas rápidas. Proc Natl Acad Sci, 111(23):8649-8655. ^[21]
Morris MJ, Na ES, Adachi M, Monteggia LM (2014) Función selectiva de DNMT3a en el aprendizaje y la memoria. Neurobiol Learn Mem S1074-7427(14)00119-1. ^[21]
Mahgoub M, Monteggia LM (2014) El papel de las histonas desacetilasas en los mecanismos celulares y conductuales que subyacen al aprendizaje y la memoria. Learn Mem 21(10):564-568. ^[21]
Costa-Mattioli M, Monteggia LM (2013) Complejos mTOR en trastornos neuropsiquiátricos y del desarrollo neurológico Nature Neuroscience 16(11):1537-1543. ^[21]
Monteggia LM, Kavalali ET (2013) Escopolamina y ketamina: ¿evidencia de convergencia? Biological Psychiatry 74(10):712-713. ^[21]
Morris MJ, Na ES, Mahgoub M, Pranav H, Monteggia LM (2013) La pérdida de la histona desacetilasa 2 mejora la memoria de trabajo y acelera el aprendizaje por extinción. J Neurosci. 33(15):6401-6411. ^[21]
Na ES, Nelson ED, Adachi M, Autry AE, Mahgoub MA, Jaenisch R, Kavalali ET, Monteggia LM (2012) Un modelo de ratón para el síndrome de duplicación de MeCP2: la sobreexpresión de MeCP2 afecta el aprendizaje, la memoria y la transmisión sináptica. J Neuroscience 32(9):3109-3117. ^[21]
Autry AE, Adachi M., Nosyreva E, Na ES, Los MF, Cheng P, Kavalali, ET, Monteggia LM (2011) El bloqueo del receptor NMDA en reposo desencadena respuestas rápidas a los antidepresivos conductuales. Naturaleza 275(7354):91-95. ^[21]
Nelson ED, Kavalali ET, Monteggia LM (2011) Impacto selectivo de MeCP2 y desacetilasas de histonas asociadas en la dinámica de la neurotransmisión excitatoria evocada. J Neurophysiol 106(1):193-201. ^[21]
Autry AE, Adachi M, Cheng P, Monteggia LM (2009) Impacto específico de género de la señalización BDNF en el comportamiento similar a la depresión inducida por estrés. Biol Psychiatry, 66(1):84-90. ^[21]
Adachi M, Autry AE, Covington HE 3rd, Monteggia LM (2009) La represión de la transcripción mediada por MeCP2 en la amígdala basolateral puede ser la base de una mayor ansiedad en un modelo murino del síndrome de Rett. J Neurosci 29(13):4218-4227. ^[21]
Adachi M, Barrot M, Autry A, Theobald D, Monteggia LM (2008) La pérdida selectiva del factor neurotrófico derivado del cerebro en el giro dentado atenúa la eficacia de los antidepresivos. Biol Psychiatry 63:642-649. ^[21]
Monteggia LM, Luikart B, Barrot M, Nef S, Parada LF, Nestler EJ. (2007) Los knockouts condicionales de BDNF muestran diferencias de género en conductas relacionadas con la depresión. Biol Psychiatry, 61(2):187-197. ^[21]
Monteggia LM, Barrot M, Powell C, Berton O, Galanis V, Nagy A, Greene RW, Nestler EJ (2004) Papel esencial del BDNF en la función y la depresión del hipocampo en adultos. Proc Natl Acad Sci, 101(29):10827-10832. ^[21]

Referencias

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