La crioglobulinemia es una afección médica en la que la sangre contiene grandes cantidades de anticuerpos patológicos sensibles al frío llamados crioglobulinas : proteínas (en su mayoría inmunoglobulinas ) que se vuelven insolubles a temperaturas reducidas. [1] Esto debe contrastarse con las crioaglutininas , que causan la aglutinación de los glóbulos rojos .
Las crioglobulinas suelen precipitarse (agruparse) a temperaturas inferiores a la temperatura corporal normal (37 grados Celsius [99 grados Fahrenheit]) y se disolverán de nuevo si se calienta la sangre. La acumulación precipitada puede bloquear los vasos sanguíneos y provocar gangrena en los dedos de los pies y de las manos . Aunque en la literatura médica esta enfermedad se conoce comúnmente como crioglobulinemia, es mejor denominarla enfermedad crioglobulinémica por dos motivos: 1) la crioglobulinemia también se utiliza para indicar la circulación de crioglobulinas (normalmente en niveles bajos) en ausencia de cualquier síntoma o enfermedad y 2) las personas sanas pueden desarrollar crioglobulinemia asintomática transitoria tras ciertas infecciones. [2]
A diferencia de estos casos benignos de crioglobulinas circulantes, la enfermedad crioglobulinémica implica los signos y síntomas de la precipitación de crioglobulinas y se asocia comúnmente con varias enfermedades premalignas , malignas , infecciosas o autoinmunes que son la causa subyacente de la producción de crioglobulinas. [2] [3]
Desde la primera descripción de la crioglobulinemia en asociación con la tríada clínica de púrpura cutánea , dolor articular y debilidad por Meltzer et al. en 1966, [4] [5] el porcentaje de enfermedades crioglobulinémicas descritas como crioglobulinemia esencial o crioglobulinemia idiopática (es decir, enfermedad crioglobulinémica que no está asociada con un trastorno subyacente) ha disminuido. Actualmente, la mayoría de los casos de esta enfermedad se asocian con trastornos premalignos, malignos, infecciosos o autoinmunes que son las causas conocidas o presuntas de la producción de crioglobulinas. Esta forma de enfermedad crioglobulinémica no esencial o no idiopática se agrupa clásicamente en tres tipos según la clasificación de Brouet. [6] La clasificación distingue tres subtipos de enfermedades crioglobulinémicas basadas en dos factores, la clase de inmunoglobulinas en la crioglobulina y la asociación de la enfermedad crioglobulinémica con otros trastornos. En la siguiente tabla se enumeran estos tres tipos de enfermedad crioglobulinémica, caracterizados por la(s) inmunoglobulina(s) monoclonal(es) que comprenden la crioglobulina involucrada, el porcentaje del total de casos de enfermedad crioglobulinémica y la clase de trastornos asociados a cada tipo. [7] [8]
Las proteínas IgM monoclonales o policlonales implicadas en la enfermedad crioglobulinémica de tipos II y III tienen actividad de factor reumatoide . Es decir, se unen a inmunoglobulinas policlonales, activan el sistema del complemento sanguíneo y, por lo tanto, forman depósitos tisulares que contienen IgM, IgG (o, raramente, IgA) y componentes del sistema del complemento, incluido en particular el componente 4 del complemento . La deposición vascular de estos tipos de complejos inmunes y complementos que contienen crioglobulinas puede causar un síndrome clínico de vasculitis cutánea de vasos pequeños caracterizado por vasculitis sistémica e inflamación denominada vasculitis crioglobulinémica . [11] En consecuencia, las enfermedades crioglobulinémicas de tipo II y tipo III a menudo se agrupan juntas y se las denomina crioglobulinemia mixta o enfermedad crioglobulinémica mixta. [10] La IgM monoclonal implicada en las enfermedades crioglobulinémicas de tipo I carece de actividad de factor reumatoide. [11]
Los métodos de electroforesis de proteínas de alta resolución más recientes han detectado un pequeño componente de inmunoglobulina monoclonal en las crioglobulinas de tipo III y/o una composición microheterogénea de componentes de inmunoglobulina oligoclonal (es decir, más de un monoclonal) o inmunoglobulinas con estructuras que no encajan en ninguna clasificación en las crioglobulinas de aproximadamente el 10 % de los casos de enfermedad de tipo II y III. Se ha propuesto que estos casos se denominen una variante intermedia de tipo II-III de la enfermedad crioglobulinémica y que algunos de los casos de tipo III asociados con la expresión de niveles bajos de uno o más isotipos de inmunoglobulina(s) monoclonal(es) circulantes estén en transición a la enfermedad de tipo II. [9] [12]
Las características clínicas de la enfermedad crioglobulinémica pueden reflejar aquellas debidas no solo a la circulación de crioglobulinas sino también a cualquier trastorno hematológico premaligno o maligno subyacente, enfermedad infecciosa o síndrome autoinmune. Las siguientes secciones de características clínicas se centran en aquellas atribuidas a las crioglobulinas. Las crioglobulinas causan daño tisular por tres mecanismos; pueden: [ cita requerida ]
La púrpura observada en la crioglobulinemia también puede denominarse púrpura crioglobulinémica. [13]
Los signos y síntomas en los casos cada vez más raros de enfermedad crioglobulinémica que no pueden atribuirse a una enfermedad subyacente generalmente se parecen a los de los pacientes que sufren enfermedad crioglobulinémica tipo II y III (es decir, mixta). [11] [14]
Los signos y síntomas debidos a las crioglobulinas de la enfermedad de tipo I reflejan la hiperviscosidad y la deposición de crioglobulinas dentro de los vasos sanguíneos que reducen o detienen la perfusión de sangre a los tejidos. Estos eventos ocurren particularmente en casos donde los niveles de crioglobulina sanguínea de IgM monoclonal son altos en pacientes con MGUS IgM, macroglobulinemia de Waldenström latente o macroglobulinemia de Waldenström y en casos poco comunes donde los niveles de IgA monoclonal, IgG, cadenas ligeras κ libres o cadenas ligeras λ libres son extremadamente altos en pacientes con MGUS no IgM, mieloma múltiple latente no IgM o mieloma múltiple. La interrupción del flujo sanguíneo a los tejidos neurológicos puede causar síntomas de confusión, dolor de cabeza, pérdida de audición y neuropatía periférica . La interrupción del flujo sanguíneo a otros tejidos en la enfermedad de tipo I puede causar manifestaciones cutáneas de púrpura , coloración azulada de los brazos o piernas (acrocianosis) , necrosis, úlceras y livedo reticularis ; hemorragias nasales espontáneas , dolor en las articulaciones , glomerulonefritis membranoproliferativa ; y trastornos cardiovasculares como dificultad para respirar, niveles inadecuados de oxígeno en la sangre (hipoxemia) e insuficiencia cardíaca congestiva . [2] [11]
La enfermedad crioglobulinémica de tipos II y III (o mixta o variante) también puede presentarse con síntomas y signos de síndrome de hiperviscosidad sanguínea y depósito de crioglobulinas dentro de los vasos sanguíneos, pero también incluyen aquellos atribuibles a la vasculitis crioglobulinémica. La " tríada de Meltzer " de púrpura palpable , dolor articular y debilidad generalizada ocurre en aproximadamente el 33 % de los pacientes que presentan enfermedad de tipo II o tipo III. Una o más lesiones cutáneas que incluyen púrpura palpable, úlceras, gangrena digital y áreas de necrosis ocurren en el 69-89 % de estos casos de enfermedad mixta (ver fotografía adjunta); Los hallazgos menos comunes incluyen neuropatía periférica dolorosa (que a menudo se manifiesta como mononeuritis múltiple en el 19-44% de los casos), enfermedad renal (principalmente glomerulonefritis membranoproliferativa (30%), dolor en las articulaciones (28%) y, con menor frecuencia, síndrome del ojo seco , fenómeno de Raynaud (es decir, reducciones dolorosas episódicas en el flujo sanguíneo a los dedos de las manos y de los pies). [11] [15] Mientras que la glomerulonefritis que ocurre en la enfermedad mixta parece deberse a vasculitis inflamatoria, la glomerulonefritis que ocurre en la enfermedad tipo I parece deberse a la interrupción del flujo sanguíneo. [15] Las enfermedades hematológicas, infecciosas y autoinmunes subyacentes a la enfermedad crioglobulinémica tipo II y las enfermedades infecciosas y autoinmunes subyacentes a la enfermedad crioglobulinémica tipo III también son partes críticas de los hallazgos clínicos de la enfermedad. [ cita requerida ]
Las crioglobulinas constan de uno o más de los siguientes componentes: anticuerpos monoclonales o policlonales IgM , IgG e IgA , porciones monoclonales de cadena ligera libre κ o λ de estos anticuerpos y proteínas del sistema del complemento sanguíneo , en particular el componente 4 del complemento (C4). Los componentes particulares involucrados son un reflejo de los trastornos que se asocian con la enfermedad crioglobulinémica y se consideran su causa. [ cita requerida ] Las composiciones de crioglobulinas y las asociaciones de trastornos en la enfermedad crioglobulinémica son las siguientes:
La crioglobulinemia y la enfermedad crioglobulinémica deben distinguirse de la criofibrinogenemia o enfermedad crioglobulinémica, afecciones que implican la deposición intravascular inducida por el frío de fibrinógenos nativos circulantes. [16] [17] Estas moléculas precipitan a temperaturas más bajas (p. ej., 4 °C). Dado que los criofibrinógenos están presentes en el plasma pero muy disminuidos en el suero, las pruebas de precipitación para ellos son positivas en el plasma pero negativas en el suero. [17] La criofibrinogenemia se encuentra ocasionalmente en casos de enfermedad crioglobulinémica. [18] La enfermedad crioglobulinémica también debe distinguirse de la congelación, así como de muchas otras afecciones que tienen una presentación clínica (particularmente cutánea) similar a la enfermedad crioglobulinémica pero que no se ven exacerbadas por la temperatura fría, por ejemplo, disfibrinogenemia y enfermedad disfibrinogenémica (afecciones que implican la deposición intravascular de fibrinógenos circulantes genéticamente anormales), púrpura fulminante , embolias de colesterol , necrosis por warfarina , ectima gangrenoso y varios estados de hipercoagulabilidad . [18]
El factor reumatoide es una prueba sensible para la crioglobulinemia. Las crioglobulinas precipitadas se examinan mediante inmunoelectroforesis e inmunofijación para detectar y cuantificar la presencia de inmunoglobulinas monoclonales IgG, IgM, IgA, de cadena ligera κ o de cadena ligera λ. Otras pruebas de rutina incluyen la medición de los niveles sanguíneos de la actividad del factor reumatoide, el complemento C4, otros componentes del complemento y el antígeno hepático C. Las biopsias de las lesiones cutáneas y, cuando esté indicado, de los riñones u otros tejidos pueden ayudar a determinar la naturaleza de la enfermedad vascular (depósito de inmunoglobulina, vasculitis crioglobulinémica o, en los casos que muestran la presencia de criofibrinogenemia, depósito de fibrinógeno). En todos los casos, se realizan estudios adicionales para determinar la presencia de trastornos hematológicos, infecciosos y autoinmunes sobre la base de estos hallazgos, así como de los hallazgos clínicos de cada caso. [2] [15] [18]
A todos los pacientes con crioglobulinemia sintomática se les recomienda evitar o proteger sus extremidades de la exposición a temperaturas frías. Los refrigeradores, congeladores y aire acondicionado representan peligros de dicha exposición. [15] [16]
Las personas que tienen crioglobulinas circulantes pero no presentan signos ni síntomas de enfermedades crioglobulinémicas deben ser evaluadas para determinar la posibilidad de que su crioglobulinemia sea una respuesta transitoria a una infección reciente o en resolución. Las personas con antecedentes de infección reciente que también presentan una resolución espontánea y completa de su crioglobulinemia no necesitan tratamiento adicional. Las personas sin antecedentes de infección y que no muestran resolución de su crioglobulinemia deben ser evaluadas más a fondo. Sus crioglobulinas deben analizarse para determinar su composición de tipo(s) de inmunoglobulina y componente(s) del complemento y examinarse para determinar la presencia de enfermedades premalignas y malignas asociadas con la enfermedad de tipo I, así como las enfermedades infecciosas y autoinmunes asociadas con la enfermedad de tipo II y tipo III. [15] Un estudio realizado en Italia en >140 personas asintomáticas encontró cinco casos de crioglobulinemia relacionada con la hepatitis C y un caso de crioglobulinemia relacionada con la hepatitis B, lo que indica que un examen clínico completo de personas asintomáticas con crioglobulinemia ofrece un medio para encontrar personas con enfermedades graves pero potencialmente tratables e incluso curables. [19] Las personas que no muestran evidencia de una enfermedad subyacente a su crioglobulinemia y que permanecen asintomáticas deben ser seguidas de cerca para detectar cualquier cambio que pueda indicar el desarrollo de una enfermedad crioglobulinémica. [19]
Las personas afectadas por las complicaciones más graves, a menudo potencialmente mortales, de la enfermedad crioglobulinémica requieren plasmaféresis urgente y/o recambio plasmático para reducir rápidamente los niveles circulantes de sus crioglobulinas. Las complicaciones que comúnmente requieren esta intervención incluyen: enfermedad por hiperviscosidad con síntomas graves de trastornos neurológicos (p. ej. , accidente cerebrovascular , deterioro mental y mielitis ) y/o cardiovasculares (p. ej., insuficiencia cardíaca congestiva , infarto de miocardio ); isquemia intestinal provocada por vasculitis , perforación intestinal, colecistitis o pancreatitis , que causan dolor abdominal agudo, malestar general, fiebre y/o deposiciones con sangre ; trastornos pulmonares provocados por vasculitis (p. ej., tos con sangre , insuficiencia respiratoria aguda , evidencia radiográfica de infiltrados pulmonares difusos causados por hemorragia alveolar difusa ); y disfunción renal grave debido a depósito intravascular de inmunoglobulinas o vasculitis. Junto con este tratamiento urgente, a los pacientes con síntomas graves se les suele iniciar una terapia para tratar cualquier enfermedad subyacente; este tratamiento a menudo se complementa con medicamentos antiinflamatorios como corticosteroides (p. ej., dexametasona ) y/o medicamentos inmunosupresores . Los casos en los que no se conoce ninguna enfermedad subyacente también suelen tratarse con estos últimos medicamentos corticosteroides e inmunosupresores. [2] [9] [16]
El tratamiento de la enfermedad de tipo I generalmente se dirige a tratar el trastorno premaligno o maligno subyacente (ver discrasia de células plasmáticas , macroglobulinemia de Waldenström y leucemia linfocítica crónica ). Esto implica regímenes de quimioterapia adecuados que pueden incluir bortezomib (promueve la muerte celular por apoptosis en células que acumulan inmunoglobulinas) en pacientes con insuficiencia renal inducida por inmunoglobulina monoclonal y rituximab (anticuerpo dirigido contra linfocitos portadores del antígeno de superficie CD20 ) en pacientes con macroglobulinemia de Waldenström). [15] [16]
El tratamiento de la enfermedad crioglobulinémica mixta, de manera similar a la enfermedad de tipo I, está dirigido a tratar cualquier trastorno subyacente. Esto incluye enfermedades malignas (particularmente macroglobulinemia de Waldenström en la enfermedad de tipo II), infecciosas o autoinmunes en la enfermedad de tipo II y III. Recientemente, se ha informado evidencia de infección por hepatitis C en la mayoría de los casos de enfermedad mixta con tasas de 70-90% en áreas con alta incidencia [ ¿se escribe? ] de hepatitis C. [11] La terapia más efectiva para la enfermedad crioglobulinémica asociada a la hepatitis C consiste en una combinación de medicamentos antivirales, INFα pegilado y ribavirina ; el agotamiento de células B usando rituximab en combinación con terapia antiviral o usado solo en pacientes refractarios a la terapia antiviral también ha demostrado ser exitoso en el tratamiento de la enfermedad asociada a la hepatitis C. [2] [15] Los datos sobre el tratamiento de causas infecciosas distintas de la hepatitis C para la enfermedad mixta son limitados. Una recomendación actual trata la enfermedad subyacente con agentes antivirales, antibacterianos o antifúngicos apropiados, si están disponibles; en casos refractarios a un fármaco apropiado, la adición de fármacos inmunosupresores al régimen terapéutico puede mejorar los resultados. [15] La enfermedad crioglobulinémica mixta asociada con trastornos autoinmunes se trata con fármacos inmunosupresores: la combinación de un corticosteroide con ciclofosfamida , azatioprina o micofenolato o la combinación de un corticosteroide con rituximab se han utilizado con éxito para tratar la enfermedad mixta asociada con trastornos autoinmunes. [2] [15]
