La leucemia mielógena crónica ( LMC ), también conocida como leucemia mieloide crónica , es un cáncer de los glóbulos blancos . Es una forma de leucemia caracterizada por el crecimiento aumentado y desregulado de células mieloides en la médula ósea y la acumulación de estas células en la sangre. La LMC es un trastorno clonal de células madre de la médula ósea en el que se encuentra una proliferación de granulocitos maduros ( neutrófilos , eosinófilos y basófilos ) y sus precursores; El aumento característico de los basófilos es clínicamente relevante. Es un tipo de neoplasia mieloproliferativa asociada a una translocación cromosómica característica llamada cromosoma Filadelfia .
La leucemia mieloide crónica se trata en gran medida con medicamentos dirigidos llamados inhibidores de la tirosina quinasa (ITC), que han mejorado drásticamente las tasas de supervivencia a largo plazo desde 2001. Estos medicamentos han revolucionado el tratamiento de esta enfermedad y permiten que la mayoría de los pacientes tengan una buena calidad de vida en comparación con ellos. a los antiguos medicamentos de quimioterapia. En los países occidentales, la CML representa entre el 15% y el 25% de todas las leucemias en adultos y el 14% de las leucemias en general (incluida la población pediátrica, donde la CML es menos común). [3]
La forma en que se presenta la CML depende de la etapa de la enfermedad en el momento del diagnóstico, ya que se sabe que en algunos casos se saltan etapas. [4]
La mayoría de los pacientes (~90%) son diagnosticados durante la etapa crónica, que suele ser asintomática. En estos casos, se puede diagnosticar incidentalmente con un recuento elevado de glóbulos blancos en una prueba de laboratorio de rutina. También puede presentarse con síntomas indicativos de hepatoesplenomegalia y el dolor resultante en el cuadrante superior izquierdo que esto causa. El bazo agrandado puede ejercer presión sobre el estómago provocando pérdida de apetito y, como resultado, pérdida de peso. También puede presentarse con fiebre leve y sudores nocturnos debido a un nivel basal elevado de metabolismo. [4]
Algunos (<10%) se diagnostican durante la etapa acelerada que presenta con mayor frecuencia sangrado, petequias y equimosis . [4] En estos pacientes, la fiebre suele ser el resultado de infecciones oportunistas. [4]
A algunos pacientes se les diagnostica inicialmente en la fase blástica , en la que lo más probable es que los síntomas sean fiebre, dolor de huesos y un aumento de la fibrosis de la médula ósea. [4]
En la mayoría de los casos, no se puede aislar ninguna causa obvia de la leucemia mieloide crónica. [5]
La leucemia mieloide crónica es más común en hombres que en mujeres (una proporción entre hombres y mujeres de 1,4:1) y aparece con mayor frecuencia en personas de edad avanzada con una edad promedio en el momento del diagnóstico de 65 años. [5] La exposición a la radiación ionizante parece ser un factor de riesgo, basándose en una incidencia 50 veces mayor de leucemia mieloide crónica en los supervivientes de los bombardeos nucleares de Hiroshima y Nagasaki. [5] La tasa de leucemia mieloide crónica en estos individuos parece alcanzar su punto máximo aproximadamente 10 años después de la exposición. [5]
La leucemia mieloide crónica fue el primer cáncer relacionado con una anomalía genética clara, la translocación cromosómica conocida como cromosoma Filadelfia . Esta anomalía cromosómica recibe su nombre porque fue descubierta y descrita por primera vez en 1960 por dos científicos de Filadelfia, Pensilvania , EE. UU.: Peter Nowell de la Universidad de Pensilvania y David Hungerford del Fox Chase Cancer Center . [6]
En esta translocación, partes de dos cromosomas (el 9 y el 22) cambian de lugar. Como resultado, parte del gen BCR ("región de grupo de punto de ruptura") del cromosoma 22 se fusiona con el gen ABL en el cromosoma 9. Este gen de "fusión" anormal genera una proteína de peso p210 o, a veces, p185 (p210 es la abreviatura de 210 proteína kDa , una abreviatura utilizada para caracterizar proteínas basándose únicamente en su tamaño). Debido a que abl lleva un dominio que puede agregar grupos fosfato a residuos de tirosina (una tirosina quinasa ), el producto del gen de fusión bcr-abl también es una tirosina quinasa. [7] [8]
La proteína BCR-ABL fusionada interactúa con la subunidad del receptor de interleucina 3beta (c) . La transcripción BCR-ABL está continuamente activa y no requiere activación por parte de otras proteínas de mensajería celular. A su vez, BCR-ABL activa una cascada de proteínas que controlan el ciclo celular , acelerando la división celular. Además, la proteína BCR-ABL inhibe la reparación del ADN , provocando inestabilidad genómica y haciendo que la célula sea más susceptible a desarrollar nuevas anomalías genéticas. La acción de la proteína BCR-ABL es la causa fisiopatológica de la leucemia mielógena crónica. Con una mejor comprensión de la naturaleza de la proteína BCR-ABL y su acción como tirosina quinasa, se han desarrollado terapias dirigidas (la primera de las cuales fue imatinib ) que inhiben específicamente la actividad de la proteína BCR-ABL. Estos inhibidores de la tirosina quinasa pueden inducir remisiones completas en la leucemia mieloide crónica, lo que confirma la importancia central de bcr-abl como causa de la leucemia mieloide crónica. [8]
La leucemia mieloide crónica a menudo se sospecha sobre la base de un hemograma completo , que muestra un aumento de granulocitos de todo tipo, que generalmente incluyen células mieloides maduras . Los basófilos y eosinófilos aumentan casi universalmente; esta característica puede ayudar a diferenciar la CML de una reacción leucemoide . A menudo se realiza una biopsia de médula ósea como parte de la evaluación de la leucemia mieloide crónica, y la leucemia mieloide crónica se diagnostica mediante citogenética que detecta la translocación t(9;22)(q34;q11.2) que involucra el gen ABL1 en el cromosoma 9 y el gen BCR. en el cromosoma 22. [9] Como resultado de esta translocación, el cromosoma parece más pequeño que su cromosoma homólogo, y esta apariencia se conoce como anomalía cromosómica del cromosoma Filadelfia . Así, esta anomalía puede detectarse mediante citogenética de rutina , y los genes implicados BCR-ABL1 pueden detectarse mediante hibridación fluorescente in situ , así como mediante PCR . [10]
Existe controversia sobre la llamada LMC Ph negativa , o casos de sospecha de LMC en los que no se puede detectar el cromosoma Filadelfia. De hecho, muchos de estos pacientes tienen anomalías cromosómicas complejas que enmascaran la translocación (9;22), o tienen evidencia de la translocación mediante FISH o RT-PCR a pesar del cariotipo de rutina normal. [11] El pequeño subconjunto de pacientes sin evidencia molecular detectable de fusión BCR-ABL1 puede clasificarse mejor como con un trastorno mielodisplásico/mieloproliferativo indiferenciado , ya que su curso clínico tiende a ser diferente al de los pacientes con leucemia mieloide crónica. [12]
La LMC debe distinguirse de una reacción leucemoide, que puede tener una apariencia similar en un frotis de sangre . [10]
La leucemia mieloide crónica a menudo se divide en tres fases según las características clínicas y los hallazgos de laboratorio. En ausencia de intervención, la leucemia mieloide crónica generalmente comienza en la fase crónica y, en el transcurso de varios años, progresa a una fase acelerada y, en última instancia, a una crisis explosiva . La crisis blástica es la fase terminal de la CML y clínicamente se comporta como una leucemia aguda . El tratamiento farmacológico suele detener esta progresión si es temprano. Uno de los factores que impulsan la progresión desde la fase crónica hasta la aceleración y la crisis blástica es la adquisición de nuevas anomalías cromosómicas (además del cromosoma Filadelfia). [7] Es posible que algunos pacientes ya se encuentren en la fase acelerada o crisis blástica en el momento en que se les diagnostica. [10]
Aproximadamente el 85% de los pacientes con leucemia mieloide crónica se encuentran en la fase crónica en el momento del diagnóstico. Durante esta fase, los pacientes suelen estar asintomáticos o sólo presentan síntomas leves de fatiga, dolor en el lado izquierdo, dolor en las articulaciones y/o cadera o plenitud abdominal. La duración de la fase crónica es variable y depende de qué tan temprano se diagnosticó la enfermedad y de las terapias utilizadas. En ausencia de tratamiento, la enfermedad progresa a una fase acelerada. [10] La estadificación precisa del paciente basada en marcadores clínicos y perfil genómico personal probablemente resultará beneficiosa en la evaluación de la historia de la enfermedad con respecto al riesgo de progresión. [13]
Los criterios para diagnosticar la transición a la fase acelerada son algo variables; Los criterios más utilizados son los propuestos por los investigadores del MD Anderson Cancer Center , [14] por Sokal et al., [15] y la Organización Mundial de la Salud . [12] [16] Los criterios de la OMS [17] son quizás los más utilizados y definen la fase acelerada por la presencia de ≥1 de los siguientes criterios hematológicos/citogenéticos o criterios provisionales relacionados con la respuesta a la terapia con inhibidores de la tirosina quinasa (ITC)
Se considera que el paciente está en fase acelerada si se presenta alguno de los anteriores. La fase acelerada es importante porque indica que la enfermedad está progresando y que la transformación en una crisis explosiva es inminente. El tratamiento farmacológico a menudo se vuelve menos eficaz en las etapas avanzadas. [12]
La crisis blástica es la fase final en la evolución de la LMC, y se comporta como una leucemia aguda , con una progresión rápida y una supervivencia corta. [10] La crisis blástica se diagnostica si cualquiera de los siguientes está presente en un paciente con leucemia mieloide crónica: [18]
El único tratamiento curativo para la leucemia mieloide crónica es un trasplante de médula ósea o un alotrasplante de células madre. [19] Aparte de esto, existen cuatro pilares principales del tratamiento de la leucemia mieloide crónica: tratamiento con inhibidores de la tirosina quinasa, terapia mielosupresora o leucocitaféresis (para contrarrestar la leucocitosis durante el tratamiento temprano), esplenectomía y tratamiento con interferón alfa-2b . [19] Debido a la mediana de edad alta de los pacientes con leucemia mieloide crónica, es relativamente raro que se observe leucemia mieloide crónica en mujeres embarazadas; sin embargo, a pesar de esto, la leucemia mielógena crónica se puede tratar con relativa seguridad en cualquier momento durante el embarazo con la citocina interferón. alfa . [20]
En el pasado, los antimetabolitos (p. ej., citarabina , hidroxiurea ), agentes alquilantes , interferón alfa 2b y esteroides se usaban como tratamientos de la leucemia mieloide crónica en la fase crónica, pero desde la década de 2000 han sido reemplazados por inhibidores de la tirosina quinasa Bcr-Abl [21 ] medicamentos que se dirigen específicamente a BCR-ABL, la proteína de fusión de tirosina quinasa constitutivamente activada causada por la translocación del cromosoma Filadelfia . A pesar de la tendencia a reemplazar los antineoplásicos citotóxicos (medicamentos contra el cáncer estándar) con inhibidores de la tirosina quinasa, a veces todavía se usa hidroxiurea para contrarrestar los recuentos elevados de leucocitos que se encuentran durante el tratamiento con inhibidores de la tirosina quinasa como el imatinib; en estas situaciones puede ser el agente mielosupresor preferido debido a su relativa falta de efectos leucemogénicos y, por tanto, a la relativa falta de posibilidad de que el tratamiento produzca neoplasias malignas hematológicas secundarias. [22] IRIS, un estudio internacional que comparó la combinación de interferón/citarabina y el primero de estos nuevos medicamentos, imatinib, con un seguimiento a largo plazo, demostró la clara superioridad de la inhibición dirigida a la tirosina quinasa sobre los tratamientos existentes. [23]
El primero de esta nueva clase de fármacos fue el mesilato de imatinib (comercializado como Gleevec o Glivec), aprobado por la Administración de Drogas y Alimentos de los EE. UU. (FDA) en 2001. Se descubrió que el imatinib inhibía la progresión de la leucemia mieloide crónica en la mayoría de los pacientes (65– 75%) lo suficiente para lograr el nuevo crecimiento de su población normal de células madre de médula ósea (una respuesta citogenética) con proporciones estables de glóbulos blancos en maduración. Debido a que algunas células leucémicas (evaluadas mediante RT-PCR ) persisten en casi todos los pacientes, el tratamiento debe continuarse indefinidamente. Desde la llegada del imatinib, la CML se ha convertido en el primer cáncer en el que un tratamiento médico estándar puede proporcionar al paciente una esperanza de vida normal. [24]
Para superar la resistencia al imatinib y aumentar la capacidad de respuesta a los inhibidores de TK, posteriormente se desarrollaron cuatro agentes novedosos. El primero, dasatinib , bloquea varias proteínas oncogénicas adicionales, además de una inhibición más potente de la proteína BCR-ABL, y fue aprobado en 2007 por la Administración de Alimentos y Medicamentos de EE. UU. (FDA) para tratar la leucemia mieloide crónica en personas que eran resistentes a o intolerante al imatinib. La FDA aprobó un segundo inhibidor de TK, el nilotinib , para la misma indicación. En 2010, nilotinib y dasatinib también fueron aprobados como terapia de primera línea, lo que hizo que tres medicamentos de esta clase estuvieran disponibles para el tratamiento de la leucemia mieloide crónica recién diagnosticada. En 2012, radotinib se unió a la clase de agentes novedosos en la inhibición de la proteína BCR-ABL y fue aprobado en Corea del Sur para personas resistentes o intolerantes al imatinib. Bosutinib recibió la aprobación de la FDA de EE. UU. y de la Agencia Europea de Medicamentos de la UE el 4 de septiembre de 2012 y el 27 de marzo de 2013, respectivamente, para el tratamiento de adultos con leucemia mielógena crónica (LMC) con cromosoma Filadelfia positivo (Ph+) con resistencia o intolerancia a un tratamiento previo. [ cita necesaria ]
Asciminib (Scemblix) fue aprobado para uso médico en los Estados Unidos en octubre de 2021. [25]
Si bien son capaces de producir respuestas significativamente mejores en comparación con la acción del imatinib, ni dasatinib ni nilotinib pudieron superar la resistencia a los medicamentos causada por una mutación particular que se encuentra en la estructura de BCR-ABL1 conocida como mutación T315I (en otras palabras, donde se encuentra la mutación 315). aminoácido muta de un residuo de treonina a un residuo de isoleucina ). [ cita necesaria ] Como resultado, se desarrollaron dos enfoques para el tratamiento de la leucemia mieloide crónica:
En 2007, Chemgenex publicó los resultados de un estudio abierto de fase 2/3 (CGX-635-CML-202) que investigó el uso de omacetaxina , un agente no dirigido a BCR-ABL , administrado por vía subcutánea (debajo de la piel) en pacientes que tenían falló con imatinib y exhibió una mutación en el dominio quinasa T315I. [26] [27] Este es un estudio que estará en curso hasta 2014. [28] En septiembre de 2012, la FDA aprobó la omacetaxina para el tratamiento de la leucemia mieloide crónica en caso de resistencia a otros agentes quimioterapéuticos. [29] [30]
De forma independiente, los productos farmacéuticos ARIAD, adaptando las estructuras químicas de los inhibidores TK de primera y segunda generación, llegaron a un nuevo inhibidor pan-BCR-ABL1 que mostró (por primera vez) eficacia contra T315I, así como contra todas las demás mutaciones conocidas de la oncoproteína. . El fármaco ponatinib obtuvo la aprobación de la FDA en diciembre de 2012 para el tratamiento de pacientes con leucemia mieloide crónica resistente o intolerante. Al igual que con los inhibidores de TK de segunda generación, se está buscando una aprobación temprana para extender el uso de ponatinib también a la LMC recién diagnosticada. [ cita necesaria ]
En 2005, se informaron resultados alentadores pero mixtos de la vacunación con la proteína de fusión BCR/ABL1 p210 en pacientes con enfermedad estable, con GM-CSF como adyuvante. [31]
Antes de la llegada de los inhibidores de la tirosina quinasa, la mediana de supervivencia de los pacientes con leucemia mieloide crónica había sido de aproximadamente 3 a 5 años desde el momento del diagnóstico. [3]
Con el uso de inhibidores de la tirosina quinasa, las tasas de supervivencia han mejorado dramáticamente. Un seguimiento realizado en 2006 de 553 pacientes que usaban imatinib (Gleevec) encontró una tasa de supervivencia general del 89% después de cinco años. [32]
Un seguimiento realizado en 2011 de 832 pacientes que usaron imatinib y que lograron una respuesta citogenética estable encontró una tasa de supervivencia general del 95,2 % después de 8 años, que es similar a la tasa de la población general. Menos del 1% de los pacientes murieron debido a la progresión de la leucemia. [24]
La leucemia mieloide crónica representa el 8% de todas las leucemias en el Reino Unido, y en 2011 se diagnosticó la enfermedad a alrededor de 680 personas. [33]
La Sociedad Estadounidense del Cáncer estima que en 2014 se diagnosticaron alrededor de 5980 nuevos casos de leucemia mieloide crónica y alrededor de 810 personas murieron a causa de la enfermedad. Esto significa que un poco más del 10% de todos los casos de leucemia recién diagnosticados serán leucemia mieloide crónica. El riesgo promedio de que una persona contraiga esta enfermedad es de 1 en 588. La enfermedad es más común en hombres que mujeres y más común en blancos que en afroamericanos. La edad promedio en el momento del diagnóstico es 64 años y esta enfermedad rara vez se observa en niños. [34]
