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Cantaridina

La cantaridina es una sustancia grasa incolora e inodora de la clase de los terpenoides , que es secretada por muchas especies de escarabajos vesiculosos . [a] Su principal uso actual en farmacología es el tratamiento tópico del molusco contagioso y las verrugas . [2] Es un agente quemagrasas y venenoso en grandes dosis, y se ha utilizado históricamente como afrodisíaco ( mosca española ). En su forma natural, la cantaridina es secretada por el escarabajo vesiculoso macho y se le da a la hembra como regalo copulatorio durante el apareamiento. Posteriormente, el escarabajo hembra cubre sus huevos con ella como defensa contra los depredadores.

La intoxicación por cantaridina es un problema veterinario importante, especialmente en caballos, pero también puede ser tóxica para los humanos si se ingiere (en cuyo caso la fuente suele ser la autoexposición experimental). Externamente, la cantaridina es un potente vesicante (agente vesicante), cuya exposición puede causar quemaduras químicas graves . Si se dosifica y aplica correctamente, las mismas propiedades también se han utilizado con fines terapéuticos, por ejemplo, para el tratamiento de afecciones cutáneas, como la infección cutánea por molusco contagioso .

La cantaridina está clasificada como una sustancia extremadamente peligrosa en los Estados Unidos y está sujeta a estrictos requisitos de notificación por parte de las instalaciones que la producen, almacenan o utilizan en cantidades significativas. [3]

Química

Estructura y nomenclatura

La cantaridina, del griego kantharis , escarabajo, [4] es un producto natural inodoro e incoloro con solubilidad en varios solventes orgánicos, [ especificar ] pero solo ligeramente solubilidad en agua. [5] Su esqueleto es tricíclico , formalmente, un esqueleto triciclo-[5.2.1.0 2,6 ]decano. Sus funcionalidades incluyen una subestructura de anhídrido de ácido carboxílico (−CO−O−CO−) en uno de sus anillos, así como un éter puente en su sistema de anillo bicíclico .

Biosíntesis del farnesol: los enlaces que se formarán y los átomos principales que se agregarán están en azul , mientras que los enlaces que se romperán y los átomos/segmentos estructurales que se eliminarán están en rojo .

Se desconoce el mecanismo completo de la biosíntesis de la cantaridina. Su estructura formalmente consta de dos unidades de isopreno . [6] Sin embargo, los estudios de alimentación indican que el proceso biosintético es más complicado y no un simple producto de pirofosfato de geranilo o una estructura parental relacionada de diez carbonos, como sugeriría la aparente naturaleza monoterpénica . En cambio, existe un precursor de farnesol (15 carbonos) del que luego se extraen ciertos segmentos de carbono. [7]

Distribución y disponibilidad

El nivel de cantaridina en los escarabajos vesiculosos puede ser bastante variable. Entre los escarabajos vesiculosos del género Epicauta en Colorado , E. pennsylvanica contiene alrededor de 0,2 mg, E. maculata contiene 0,7 mg y E. immaculata contiene 4,8 mg por escarabajo; los machos también contienen niveles más altos que las hembras. [8]

Los machos de Berberomeloe majalis tienen un nivel más alto de cantaridina por escarabajo: 64,22 ± 51,28 mg/g (peso seco) y 9,10 ± 12,64 mg/g (peso seco). El contenido de cantaridina en la hemolinfa también es mayor en los machos (80,9 ± 106,5 μg/g) que en las hembras (20,0 ± 41,5 μg/g). [9]

Historia

Lytta vesicatoria (también conocida como " mosca española "), un escarabajo que secreta cantaridina.

Preparaciones afrodisíacas

Las preparaciones hechas de escarabajos ampollados (particularmente " mosca española ") se han utilizado desde la antigüedad como afrodisíaco , posiblemente porque se percibía que sus efectos físicos imitaban los de la excitación sexual, [10] y porque pueden causar erección prolongada o priapismo en los hombres. [11] Estas preparaciones se conocían como cantáridas , de la palabra griega para "escarabajo".

Entre los ejemplos de dicho uso que se encuentran en fuentes históricas se incluyen:

Usos no afrodisíacos

Aislamiento farmacoquímico

La cantaridina fue aislada por primera vez como sustancia químicamente pura en 1810 por Pierre Robiquet , [23] un químico francés que vivía en París . Robiquet aisló la cantaridina como ingrediente activo en preparaciones farmacológicas de Lytta vesicatoria , también conocida como " mosca española ", una especie de escarabajo vesiculoso . Este fue uno de los primeros casos históricos de identificación y extracción de un principio activo simple de un medicamento complejo.

Robiquet descubrió que la cantaridina era un sólido inodoro e incoloro a temperatura ambiente . Demostró que era el principio activo responsable de las propiedades agresivamente vesicantes del recubrimiento de los huevos del gorgojo vesiculoso, y además estableció que la cantaridina tenía propiedades tóxicas comparables en grado a las de los venenos más virulentos conocidos en el siglo XIX, como la estricnina . [24]

Otros usos del aislado farmacológico

Cuestiones veterinarias

El envenenamiento por especies de Epicauta a partir de cantaridina es una preocupación veterinaria importante, especialmente en caballos; las especies que infestan las materias primas dependen de la región, por ejemplo, Epicauta pennsylvanica (escarabajo ampolla negro) en el medio oeste de EE. UU.; y E. occidentalis, temexia y especies de vittata (escarabajos ampolla rayados) en el suroeste de EE. UU., donde las concentraciones del agente en cada una pueden variar sustancialmente. [5] Los escarabajos se alimentan de malezas y, ocasionalmente, se trasladan a los campos de cultivo utilizados para producir alimentos para el ganado (por ejemplo, alfalfa ), donde se los encuentra agrupados y encuentran su camino hacia el heno empacado , por ejemplo, un solo copo (sección de 4 a 5 pulgadas [29] ) puede tener varios cientos de insectos, o ninguno en absoluto. [5] Los caballos son muy sensibles a la cantaridina producida por las infestaciones de escarabajos: la DL 50 para caballos es de aproximadamente 1 mg / kg del peso corporal del caballo. Los caballos pueden envenenarse accidentalmente si se les alimenta con fardos de forraje que contienen escarabajos ampollados. [30]

Las avutardas , una especie de ave fuertemente poligínica , [31] no son inmunes a la toxicidad de la cantaridina; se intoxican después de ingerir escarabajos vesiculosos. Sin embargo, la cantaridina también tiene actividad contra los parásitos que las infectan. [32] [33] Las avutardas pueden comer escarabajos vesiculosos tóxicos del género Meloe para aumentar la excitación sexual de los machos. [34]

Cuestiones médicas humanas

Riesgos generales

Como agente vesicante, la cantaridina tiene el potencial de causar efectos adversos cuando se usa con fines médicos; por este motivo, se ha incluido en una lista de "medicamentos problemáticos" utilizados por dermatólogos y personal de urgencias. [35] Sin embargo, esto hace referencia a fuentes no reguladas de cantaridina. [36] En julio de 2023, la FDA de EE. UU. aprobó una formulación tópica de cantaridina (Ycanth) para el tratamiento del molusco contagioso . [37]

Cuando es ingerida por humanos, la DL50 es de alrededor de 0,5 mg/kg, y una dosis de tan solo 10 mg puede ser potencialmente letal. La ingestión de cantaridina puede causar inicialmente daños graves en el revestimiento de los tractos gastrointestinal y urinario , y también puede causar daño renal permanente. Los síntomas de intoxicación por cantaridina incluyen sangre en la orina , dolor abdominal y (raramente) erecciones prolongadas . [36]

Riesgos del uso de afrodisíacos

La extrema toxicidad de la cantaridina hace que su uso como afrodisíaco sea sumamente peligroso. [38] [39] Como resultado, es ilegal vender (o usar) cantaridina o preparaciones que la contengan sin receta médica en muchos países. [35]

Investigación

Mecanismo de acción

La cantaridina tópica es absorbida por las membranas lipídicas de las células epidérmicas , lo que provoca la liberación de serina proteasas , enzimas que rompen los enlaces peptídicos de las proteínas. Esto provoca la desintegración de las placas desmosómicas , estructuras celulares implicadas en la adhesión entre células, lo que lleva al desprendimiento de los tonofilamentos que mantienen unidas a las células. El proceso conduce a la pérdida de conexiones celulares ( acantólisis ) y, en última instancia, da lugar a la formación de ampollas en la piel. Las lesiones se curan sin dejar cicatrices. [40] [41]

Uso farmacéutico

Se está estudiando VP-102, una combinación experimental de fármaco y dispositivo que incluye cantaridina administrada mediante un aplicador de un solo uso, para el tratamiento del molusco contagioso , las verrugas comunes y las verrugas genitales . [42]

Bioactividades

La cantaridina parece tener algún efecto en el tratamiento tópico de la leishmaniasis cutánea en modelos animales. [43] Además de las aplicaciones médicas tópicas, la cantaridina y sus análogos pueden tener actividad contra las células cancerosas. [44] [45] [46] Los estudios de laboratorio con células tumorales cultivadas sugieren que esta actividad puede ser el resultado de la inhibición de PP2A . [47] [48]

Notas

  1. ^ Incluye en general el género Epicauta , el género Berberomeloe y la especie Lytta vesicatoria (mosca española) . Los escarabajos falsos , los escarabajos cardenal y los escarabajos soldados también producen cantaridina.

Referencias

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