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Agonista del receptor GLP-1

Los agonistas del receptor del péptido similar al glucagón-1 (GLP-1) , también conocidos como análogos de GLP-1 , GLP-1DA o miméticos de incretina , [1] son ​​una clase de fármacos anoréxicos que reducen el azúcar en sangre y la ingesta de energía al activar el receptor de GLP-1 . Imitan las acciones de la hormona incretina endógena GLP-1 que se libera en el intestino después de comer.

Los agonistas de GLP-1 se desarrollaron inicialmente para la diabetes tipo 2. Los estándares de atención médica de la Asociación Estadounidense de Diabetes de 2022 recomiendan los agonistas de GLP-1 como terapia de primera línea para la diabetes tipo 2, específicamente en pacientes con enfermedad cardiovascular aterosclerótica u obesidad . También se observó que los medicamentos reducen la ingesta de alimentos y el peso corporal de manera significativa, y algunos también han sido aprobados para tratar la obesidad en ausencia de diabetes. También están en desarrollo para otras indicaciones, como la enfermedad del hígado graso no alcohólico , el síndrome de ovario poliquístico y las enfermedades del sistema de recompensa, como las adicciones .

Mecanismo de acción

Los agonistas de GLP-1 funcionan activando el receptor de GLP-1 . Retrasan el vaciamiento gástrico , inhiben la liberación de glucagón y estimulan la producción de insulina , reduciendo así la hiperglucemia en personas con diabetes tipo 2. También reducen la ingesta de alimentos y, por lo tanto, el peso corporal, lo que los convierte en un tratamiento eficaz para la obesidad. [2] Otra clase de medicamentos antidiabéticos, los inhibidores de DPP-4 , funcionan reduciendo la degradación de GLP-1 endógeno y, en general, se consideran menos potentes que los agonistas de GLP-1. [3] Algunos de los efectos metabólicos de los agonistas de GLP-1 en roedores están mediados por una mayor síntesis del factor de crecimiento de fibroblastos 21 ( FGF21 ). Las empresas farmacéuticas han desarrollado agonistas duales del receptor GLP-1/FGF21. [4]

Indicaciones

Diabetes tipo 2

Los agonistas de GLP-1 se desarrollaron inicialmente para la diabetes tipo 2. [5] Los estándares de atención médica en diabetes de la Asociación Estadounidense de Diabetes (ADA) de 2022 incluyen el agonista de GLP-1 o el inhibidor de SGLT2 como terapia farmacológica de primera línea para la diabetes tipo 2 en pacientes que tienen o tienen un alto riesgo de enfermedad cardiovascular aterosclerótica o insuficiencia cardíaca . También son un tratamiento de primera línea para personas con diabetes tipo 2 y enfermedad renal. Ambos tipos de medicamentos se pueden combinar con metformina . [6] [7] Una de las ventajas de los agonistas de GLP-1 sobre los secretagogos de insulina más antiguos , como las sulfonilureas o las meglitinidas , es que tienen un menor riesgo de causar hipoglucemia . [8] La ADA también recomienda el uso de agonistas de GLP-1 en lugar de iniciar insulina en personas con diabetes tipo 2 que necesitan un control adicional de la glucosa, excepto cuando hay catabolismo , hiperglucemia por encima de cierto umbral o se sospecha diabetes autoinmune . [6]

Un metaanálisis de 2021 encontró una reducción del 12 por ciento en la mortalidad por todas las causas cuando se utilizan análogos de GLP-1 en el tratamiento de la diabetes tipo 2, así como mejoras significativas en los resultados cardiovasculares y renales. [9] Un metaanálisis que incluyó 13 ensayos de resultados cardiovasculares encontró que los inhibidores de SGLT-2 reducen el riesgo de MACE de tres puntos , especialmente en sujetos con una tasa de filtración glomerular estimada (eGFR) por debajo de 60 ml/min, mientras que los agonistas del receptor de GLP-1 fueron más beneficiosos en personas con eGFR más alto. [10] Asimismo, la reducción del riesgo debido a los inhibidores de SGLT-2 fue mayor en poblaciones con una mayor proporción de albuminuria , pero esta relación no se observó para los agonistas del receptor de GLP-1. Esto sugiere un uso diferencial de las dos clases de sustancias en pacientes con función renal conservada y reducida o con y sin nefropatía diabética , respectivamente. [10] Los agonistas de GLP-1 y los inhibidores de SGLT2 actúan reduciendo la HbA1c mediante diferentes mecanismos y pueden combinarse para lograr un efecto mejorado. También es posible que proporcionen efectos cardioprotectores aditivos. [11]

Los agonistas de GLP-1 no están aprobados por la FDA para la diabetes tipo 1 , pero se pueden usar fuera de etiqueta además de la insulina para ayudar a los pacientes con diabetes tipo 1 a mejorar su peso corporal y el control de la glucosa. [6]

Enfermedad cardiovascular

Los agonistas de GLP-1 han demostrado un efecto cardioprotector cuando se utilizan para tratar la obesidad. [12]

Obesidad

Los agonistas de GLP-1 se recomiendan como terapia complementaria a la intervención en el estilo de vida (restricción calórica y ejercicio) en personas con un IMC superior a 30 o un IMC superior a 27 con al menos una comorbilidad relacionada con el peso. [13] Aunque algunos agonistas de GLP-1 como la semaglutida son más eficaces que otros medicamentos para bajar de peso, siguen siendo menos eficaces que la cirugía bariátrica para provocar la pérdida de peso. [14] Los efectos de reducción de peso de los agonistas de GLP-1 provienen de una combinación de efectos periféricos, así como de la actividad en el cerebro a través del sistema nervioso central . [15]

Enfermedad del hígado graso no alcohólico

Los agonistas de GLP-1 se están estudiando para el tratamiento de la enfermedad del hígado graso no alcohólico (NAFLD). Son al menos tan eficaces como los medicamentos que se utilizan actualmente, la pioglitazona y la vitamina E , y reducen significativamente la esteatosis, la necrosis balonizante, la inflamación lobulillar y la fibrosis según una revisión sistemática de 2023. [16] La semaglutida se encuentra en un estudio de fase III para la esteatohepatitis no alcohólica , la forma más grave de NAFLD, a partir de 2023. [17]

Síndrome de ovario poliquístico

Los agonistas del GLP-1 se recomiendan como tratamiento para el síndrome de ovario poliquístico , solos o en combinación con metformina . La terapia combinada ha demostrado una mayor eficacia para mejorar el peso corporal, la sensibilidad a la insulina, el hiperandrogenismo y las irregularidades del ciclo menstrual . [18] Este uso no está indicado en las indicaciones. [19]

Depresión

Los agonistas del GLP-1 han demostrado tener efectos antidepresivos y neuroprotectores . También pueden utilizarse como tratamiento para las consecuencias metabólicas negativas de los antipsicóticos de segunda generación , como la obesidad. [20] [21]

Trastornos del sistema de recompensa

Los agonistas del GLP-1 se encuentran en desarrollo para el trastorno por consumo de sustancias , una afección con pocas opciones de tratamiento farmacológico. Reducen la ingesta autoadministrada de drogas y alcohol en animales no humanos, aunque este efecto no se ha demostrado en humanos. Se desconoce el mecanismo de este efecto reductor de la adicción. [22] Los agonistas del GLP-1 también se encuentran en investigación para el tratamiento del trastorno por atracón , que es el trastorno alimentario más común. [23] [24]

Reducción del cáncer

En un estudio retrospectivo, la exposición a GLP-1 se asoció con menores riesgos de tipos específicos de cánceres asociados a la obesidad en comparación con la insulina o la metformina en pacientes con diabetes tipo 2. Los pacientes que tomaban agonistas de GLP-1 mostraron una reducción significativa del riesgo de cáncer de esófago, colorrectal, endometrio, vesícula biliar, riñón, hígado, ovario y páncreas, así como de meningioma y mieloma múltiple en comparación con las personas que usaban insulina. Los cánceres de riñón mostraron un mayor riesgo con el tratamiento con GLP-1 en relación con los tratados con metformina. [25]

Efectos adversos

Los efectos adversos más comunes de los agonistas del GLP-1 son gastrointestinales. [13] Estos efectos adversos limitan la dosis máxima tolerada y requieren un aumento gradual de la dosis. [26] Las náuseas, los vómitos, la diarrea y el estreñimiento son comunes. [13] Las náuseas están directamente relacionadas con la concentración sérica del agonista del GLP-1 y se informan en hasta tres cuartas partes de las personas que usan agonistas del GLP-1 de acción corta, pero en menos de las que usan agonistas de acción prolongada. Las reacciones en el lugar de la inyección también son comunes, especialmente con medicamentos de acción más corta. [27]

Los ensayos en humanos y los metanálisis no han encontrado asociación entre los fármacos y la pancreatitis o el cáncer de páncreas . Sin embargo, han surgido algunos informes de casos de pancreatitis en informes posteriores a la comercialización, y la Asociación Estadounidense de Endocrinólogos Clínicos recomienda precaución en personas con antecedentes de pancreatitis. Se recomienda suspender el tratamiento si se produce pancreatitis aguda. Se requiere una advertencia de recuadro negro de la FDA por el riesgo de tumores de células C de tiroides , y los fármacos están contraindicados si hay antecedentes familiares o personales de cáncer medular de tiroides o neoplasia endocrina múltiple tipo 2a o 2b . [6] En ratones, el uso a largo plazo de agonistas de GLP-1 estimula la secreción de calcitonina , lo que lleva a la hipertrofia de células C y un mayor riesgo de cáncer de tiroides. Sin embargo, no se ha observado un aumento de la secreción de calcitonina en humanos. [27]

Al igual que la insulina, los agonistas de GLP-1 pueden causar o exacerbar la retinopatía , pero se cree que esto es causado indirectamente por una caída rápida de la glucosa en lugar de un efecto directo. [6] Algunos pacientes desarrollan anticuerpos antidrogas , que son más comunes con exenatida (los anticuerpos fueron detectables en un tercio o más de los pacientes) que otros agonistas de GLP-1 y pueden disminuir la eficacia del fármaco. [27] Los agonistas de GLP-1 aumentan el riesgo de cálculos biliares cuando se usan para inducir una pérdida de peso rápida. [13]

Según informes de casos, los pacientes que toman agonistas del receptor del péptido similar al glucagón 1 (GLP-1) pueden tener un mayor riesgo de aspiración durante la anestesia, debido al retraso en el vaciamiento gástrico. En 2023, la Sociedad Estadounidense de Anestesiólogos sugirió suspender la administración de agonistas del GLP-1 el día del procedimiento o la cirugía o una semana antes. [28]

A partir de marzo de 2024, hay 58 demandas por lesiones personales por gastroparesia , íleo y bloqueo u obstrucción intestinal en MDL 3094 ante el juez Gene EK Pratter en el Distrito Este de Pensilvania. [29]

Un estudio publicado en JAMA Pediatrics sugiere que los medicamentos para bajar de peso que contienen GLP-1 no aumentan el riesgo de suicidio o de pensamientos suicidas en niños y adolescentes, contrariamente a algunas preocupaciones previas. [30] El estudio, que incluyó a más de 54.000 adolescentes estadounidenses, encontró una reducción del 33% en el riesgo de pensamientos e intentos suicidas entre los que usaban los medicamentos en comparación con los que no los usaban. [31] Además, aunque los adolescentes que tomaban medicamentos que contienen GLP-1 experimentaron más síntomas gastrointestinales, tuvieron un menor riesgo de pancreatitis aguda en comparación con el grupo de control. [32] Un estudio similar en adultos encontró resultados similares para la semaglutida. [33]

Entrega de medicamentos

El GLP-1 nativo es una hormona peptídica con una vida media de 2 minutos porque se elimina rápidamente por la enzima dipeptidil peptidasa-4 . [27] Como resultado, diferentes fármacos agonistas de GLP-1 se modifican de diversas formas para extender la vida media, lo que da como resultado fármacos que se pueden dosificar varias veces al día, diariamente, semanalmente o incluso con menor frecuencia. [27] La ​​mayoría de los agonistas sintéticos de GLP-1 se administran mediante inyección subcutánea , lo que es una barrera para su uso y motivo de interrupción. [34] La mayoría de los aprobados por la FDA de EE. UU. se venden como productos combinados de fármaco y dispositivo . [35] Los fármacos autoinyectados son especialmente difíciles para las personas con dificultades visuales o motoras, que son comunes en las personas con diabetes tipo 2. [27] Los intentos de desarrollar un agonista de GLP-1 biodisponible por vía oral, ya sea un péptido modificado, como en el caso de la semaglutida oral, [34] o un fármaco de molécula pequeña han producido candidatos a fármacos adicionales. [26] Otras empresas han probado la administración inhalada o transdérmica . [27]

Costo

Los agonistas de GLP-1 son más caros que otros tratamientos para la diabetes tipo 2. Un estudio comparó la relación coste-eficacia de los agonistas de GLP-1 con la insulina de acción prolongada en pacientes taiwaneses con diabetes tipo 2. En pacientes con ECV, se estimó que los agonistas de GLP-1 ahorraban dinero debido a menos incidentes cardiovasculares. En pacientes sin ECV, el coste por AVAC fue de 9.093 dólares. [36] En los Estados Unidos, el coste es la principal barrera para el uso de agonistas de GLP-1 y se informó como motivo de interrupción en el 48,6 por ciento de los pacientes estadounidenses que dejaron de usar los medicamentos. [37] Según otro estudio, los agonistas de GLP-1 no son rentables para la obesidad pediátrica en los Estados Unidos. [38]

Aprobado

Combinación y fármacos de objetivo múltiple

Algunos agonistas de GLP-1, como la tirzepatida , también son agonistas del receptor de GIP , del receptor de glucagón y/o del receptor de amilina . Se espera que estos objetivos adicionales mejoren la cantidad de pérdida de peso causada por los fármacos. [45] [26] Es probable que la combinación con el agonismo del glucagón haga que los fármacos sean más eficaces para la pérdida de peso, a expensas de un riesgo adicional y un índice terapéutico más bajo . [26]

Los agonistas de GLP-1 están disponibles como medicamentos combinados con insulina para tratar la diabetes tipo 2, aunque no está claro si estas fórmulas combinadas ofrecen una ventaja sobre la dosificación de insulina y agonistas de GLP-1 por separado. [27] [46] La fórmula experimental cagrilintida/semaglutida combina semaglutida con un agonista dual del receptor de amilina y calcitonina para una pérdida de peso adicional. [47]

Uso fuera de etiqueta y recreativo

Además de sus usos médicos, muchas personas también buscan agonistas de GLP-1 para la pérdida de peso cosmética, popularizados por influencers y celebridades . [48] Los vendedores del mercado gris ofrecen productos no autorizados que afirman ser agonistas de GLP-1 en línea. Esta práctica es ilegal en los EE. UU., pero algunos compradores recurren a minoristas no autorizados debido a que se les niega la cobertura del seguro y no pueden pagar el medicamento de marca. [49] [50] [51] [52] [53] Los compradores enfrentan riesgos debido a medicamentos falsificados o de calidad inferior vendidos por vendedores no autorizados. [54]

Historia

Durante la década de 1980, Jean-Pierre Raufman, de los Institutos Nacionales de Salud, investigó al monstruo de Gila porque tenía curiosidad por saber que solo come una o dos veces al año. [55] [56] Descubrió que el veneno del monstruo de Gila tenía moléculas biológicamente activas que provocaban inflamación del páncreas en animales de prueba. [55] [57]

En 1992, después de conocer los hallazgos de Raufman, John Eng del Centro Médico de la Administración de Veteranos de la ciudad de Nueva York utilizó la técnica de radioinmunoensayo que había aprendido de la premio Nobel Rosalyn Sussman Yalow para aislar una nueva sustancia del veneno del monstruo de Gila. [55] [56] [57] La ​​nueva sustancia, que Eng llamó exendina-4, era similar al GLP-1 en que reducía la glucosa en sangre en ratones diabéticos, pero la exendina-4 tenía una vida media mucho más larga que el GLP-1, cuya vida media extremadamente corta había derrotado los intentos anteriores de convertirla en un fármaco. [56] [57]

En 1993, Eng patentó la exendina-4, pero le llevó tres años encontrar un socio en la industria farmacéutica interesado en comercializar su descubrimiento. [55] [56] [57] En 1996, Amylin Pharmaceuticals licenció la patente de Eng, creó una versión sintética de la exendina-4 llamada exenatida y se asoció con Eli Lilly para llevar ese nuevo fármaco al mercado. [55] [56] [57] La ​​aprobación de la exenatida en 2005 por parte de la Administración de Alimentos y Medicamentos de los Estados Unidos fue un acontecimiento histórico que demostró que apuntar al receptor GLP-1 era una estrategia viable e inspiró a otras compañías farmacéuticas a centrar su investigación y desarrollo en ese receptor. [56]

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