Los inhibidores de SGLT2 (también llamados gliflozinas o flozinas ) son una clase de medicamentos que inhiben las proteínas transportadoras de sodio y glucosa en la nefrona (las unidades funcionales del riñón ), a diferencia de los inhibidores de SGLT1 que realizan una función similar en la mucosa intestinal . El principal efecto metabólico de esto es inhibir la reabsorción de glucosa en el riñón y, por lo tanto, reducir el azúcar en sangre . [1] Actúan inhibiendo el cotransportador de sodio/glucosa 2 (SGLT2). Los inhibidores de SGLT2 se utilizan en el tratamiento de la diabetes tipo 2. Además del control del azúcar en sangre, se ha demostrado que las gliflozinas proporcionan un beneficio cardiovascular significativo en personas con diabetes tipo 2. [2] [3] A partir de 2014 [actualizar], varios medicamentos de esta clase habían sido aprobados o estaban en desarrollo. [4] En estudios sobre canagliflozina , un miembro de esta clase, se descubrió que el medicamento mejoraba el control del azúcar en sangre y reducía el peso corporal y la presión arterial sistólica y diastólica . [5]
Una revisión sistemática y un metanálisis en red que comparan inhibidores de SGLT-2, agonistas de GLP-1 e inhibidores de DPP-4 demostraron que el uso de inhibidores de SGLT2 se asoció con una reducción del 20% en la muerte en comparación con placebo o ningún tratamiento. [7] Otra revisión sistemática analizó los mecanismos por los cuales los inhibidores de SGLT-2 mejoran la función cardiorrenal en pacientes con diabetes tipo 2, enfatizando los impactos en la mejora del tono neural. [8]
Un metaanálisis que incluyó 13 ensayos de resultados cardiovasculares encontró que los inhibidores de SGLT-2 reducen el riesgo de eventos cardiovasculares adversos mayores de tres puntos (MACE), especialmente en sujetos con una tasa de filtración glomerular estimada (eGFR) por debajo de 60 ml/min, mientras que los agonistas del receptor de GLP-1 fueron más beneficiosos en personas con eGFR más alto. [9] Asimismo, la reducción del riesgo debido a los inhibidores de SGLT-2 fue mayor en poblaciones con una mayor proporción de albuminuria , pero esta relación no se observó para los agonistas del receptor de GLP-1. Esto sugiere un uso diferencial de las dos clases de sustancias en pacientes con función renal conservada y reducida o con y sin nefropatía diabética , respectivamente. [9]
Dos revisiones han concluido que los inhibidores de SGLT2 benefician a los pacientes con eventos cardiovasculares adversos mayores ateroscleróticos. [10] [11] Uno de esos estudios definió MACE como el compuesto de infarto de miocardio , accidente cerebrovascular o muerte cardiovascular. [10]
En mayo de 2015, la FDA emitió una advertencia de que las gliflozinas pueden aumentar el riesgo de cetoacidosis diabética (CAD, una enfermedad grave en la que el cuerpo produce altos niveles de ácidos sanguíneos llamados cetonas). [12] Al reducir la circulación sanguínea de glucosa, las gliflozinas provocan una menor estimulación de la secreción de insulina endógena o una dosis más baja de insulina exógena que da lugar a la cetoacidosis diabética. Pueden causar específicamente CAD euglucémica (euDKA, CAD en la que el azúcar en sangre no está elevado) debido a la absorción tubular renal de cuerpos cetónicos. [13] Un período de riesgo particularmente alto para la cetoacidosis es el período perioperatorio. Es posible que sea necesario suspender los inhibidores de SGLT2 antes de la cirugía, y solo se recomiendan cuando alguien no está enfermo, está adecuadamente hidratado y puede consumir una dieta regular. [14] Los síntomas de la cetoacidosis incluyen náuseas, vómitos, dolor abdominal, cansancio y dificultad para respirar. [15] Para reducir el riesgo de desarrollar cetoacidosis después de la cirugía, la FDA ha aprobado cambios en la información de prescripción de medicamentos para la diabetes inhibidores de SGLT2 para recomendar que se suspendan temporalmente antes de la cirugía programada. La canagliflozina , la dapagliflozina y la empagliflozina deben suspenderse al menos tres días antes, y la ertugliflozina debe suspenderse al menos cuatro días antes de la cirugía programada. [15]
En septiembre de 2015, la FDA emitió una advertencia relacionada con la canagliflozina (Invokana) y la canagliflozina/metformina (Invokamet) debido a la disminución de la densidad mineral ósea y, por lo tanto, al aumento del riesgo de fracturas óseas. El uso de gliflozinas en terapia combinada con metformina puede reducir el riesgo de hipoglucemia en comparación con otros tratamientos para la diabetes tipo 2, como las sulfonilureas y la insulina. [12]
En agosto de 2018, la FDA emitió una advertencia sobre un mayor riesgo de gangrena de Fournier en pacientes que usan inhibidores de SGLT2. [18] El riesgo absoluto se considera muy bajo. [19]
En el Sistema de Notificación de Eventos Adversos de la FDA se informó un aumento en los eventos de lesión renal aguda asociados con inhibidores de SGLT2, [20] [21] aunque los datos de ensayos clínicos en realidad mostraron una reducción en dichos eventos con el tratamiento con SGLT-2. [22]
Interacciones
Las interacciones son importantes para los inhibidores de SGLT2 porque la mayoría de las personas con diabetes tipo 2 toman muchos otros medicamentos. Las gliflozinas parecen aumentar el efecto diurético de las tiazidas , los diuréticos de asa y los diuréticos relacionados y pueden aumentar el riesgo de deshidratación e hipotensión . [23] Es importante ajustar la dosis de los antidiabéticos si el tratamiento es una terapia combinada para evitar la hipoglucemia. Por ejemplo, las interacciones con sulfonilureas han provocado hipoglucemia grave presumiblemente debido al citocromo P450 . [24]
Miembros
Estos son los miembros conocidos de la clase gliflozina:
La bexagliflozina fue aprobada en los Estados Unidos bajo la marca Brenzavvy en enero de 2023. [25]
La canagliflozina fue el primer inhibidor de SGLT2 aprobado para su uso en los Estados Unidos. Se aprobó en marzo de 2013, bajo la marca Invokana y también se comercializó en toda la UE con el mismo nombre. [26] [27]
La dapagliflozina , aprobada bajo el nombre de Forxiga, fue aprobada por la UE en 2012, el primer inhibidor de SGLT2 aprobado en cualquier lugar. [28] Fue aprobado para su uso en los Estados Unidos bajo la marca Farxiga por la FDA en enero de 2014. [29] Fue el primer tratamiento oral, en combinación con insulina, para tratar la diabetes tipo 1 en el Reino Unido y la UE.
Empagliflozina , aprobada en Estados Unidos en agosto de 2014, bajo la marca Jardiance por Boehringer Ingelheim . [30] De las gliflozinas, la empagliflozina y la tofogliflozina tienen la mayor especificidad para la inhibición de SGLT2. [1] Se ha demostrado que este medicamento oral para la diabetes tipo 2 reduce el riesgo de muerte cardiovascular. [31]
Ertugliflozina fue aprobada en los Estados Unidos bajo la marca Steglatro en diciembre de 2017. [32]
Ipragliflozina , producida por la compañía japonesa Astellas Pharma Inc. bajo la marca Suglat, aprobada en Japón en enero de 2014. [33] [34]
La luseogliflozina , desarrollada por Taisho Pharmaceutical, fue aprobada en Japón en marzo de 2014 bajo la marca Lusefi. [35]
La sotagliflozina (Inpefa) es un inhibidor dual de SGLT1/SGLT2 aprobado por la FDA en mayo de 2023 para reducir el riesgo de muerte cardiovascular, hospitalización por insuficiencia cardíaca y visita urgente por insuficiencia cardíaca en adultos con insuficiencia cardíaca o diabetes tipo 2, enfermedad renal crónica y otros factores de riesgo cardiovascular. [37] [38]
Los cotransportadores de sodio y glucosa (SGLT) son proteínas que se encuentran principalmente en los riñones y desempeñan un papel importante en el mantenimiento del equilibrio de la glucosa en la sangre. [40] SGLT1 y SGLT2 son los dos SGLT más conocidos de esta familia. SGLT2 es la principal proteína de transporte y promueve la reabsorción de la glucosa de la filtración glomerular de regreso a la circulación y es responsable de aproximadamente el 90% de la reabsorción de glucosa del riñón. [1] SGLT2 se expresa principalmente en los riñones en las células epiteliales que recubren el primer segmento del túbulo contorneado proximal. Al inhibir SGLT2, las gliflozinas previenen la recaptación de glucosa por parte de los riñones del filtrado glomerular y, posteriormente, reducen el nivel de glucosa en la sangre y promueven la excreción de glucosa en la orina ( glucosuria ). [41] [42]
Reabsorción de glucosa en la nefrona
El mecanismo de acción a nivel celular no se conoce bien. Se está trabajando para definir este mecanismo como un prodiurético muy prometedor. Sin embargo, se ha demostrado que la unión de diferentes azúcares al sitio de la glucosa afecta la orientación del aglicón en el vestíbulo de acceso. Por lo tanto, cuando el aglicón se une, afecta a todo el inhibidor. Juntos, estos mecanismos conducen a una interacción sinérgica. Por lo tanto, las variaciones en la estructura tanto del azúcar como del aglicón son cruciales para el farmacóforo de los inhibidores de SGLT. [43]
La dapagliflozina es un ejemplo de un inhibidor de SGLT-2, es un inhibidor competitivo y altamente selectivo de SGLT. Actúa a través de la inhibición selectiva y potente de SGLT-2, y su actividad se basa en el control subyacente del azúcar en sangre y la función renal de cada paciente . Los resultados son una disminución de la reabsorción renal de glucosa, el efecto de la glucosuria aumenta con un nivel más alto de glucosa en la circulación sanguínea. Por lo tanto, la dapagliflozina reduce la concentración de glucosa en sangre con un mecanismo que es independiente de la secreción y sensibilidad a la insulina, a diferencia de muchos otros medicamentos antidiabéticos . Las células β pancreáticas funcionales no son necesarias para la actividad del medicamento, por lo que es conveniente para pacientes con una función disminuida de las células β. [41] [42]
El sodio y la glucosa son cotransportados por la proteína SGLT-2 hacia las células epiteliales tubulares a través de la membrana del borde en cepillo del túbulo contorneado proximal . Esto sucede debido al gradiente de sodio entre el túbulo y la célula y, por lo tanto, proporciona un transporte activo secundario de glucosa. La glucosa se reabsorbe posteriormente por transferencia pasiva de células endoteliales hacia la proteína transportadora de glucosa intersticial. [41] [42] [44]
Las proporciones de actividad entre SGLT1 y SGLT2 pueden ser útiles para definir la expresión.
En estudios realizados en personas sanas y personas con diabetes tipo 2, a quienes se les administró dapagliflozina en dosis única ascendente (SAD) o dosis múltiple ascendente (MAD), se obtuvieron resultados que confirmaron un perfil farmacocinético del medicamento. Con concentraciones dependientes de la dosis, la vida media es de aproximadamente 12-13 horas, el Tmax de 1-2 horas y se une a proteínas, por lo que el medicamento tiene una rápida absorción y una mínima excreción por el riñón . [49]
La disposición de dapagliflozina no se ve afectada evidentemente por el índice de masa corporal (IMC) o el peso corporal , por lo tanto, se espera que los hallazgos farmacocinéticos sean aplicables a pacientes con un IMC más alto. La dapagliflozina resultó en aumentos dependientes de la dosis en las excreciones de glucosa urinaria, hasta 47 g/d después de la administración de una dosis única, lo que se puede esperar de su mecanismo de acción , dapagliflozina. [50]
Algunos estudios han demostrado que la dapagliflozina está asociada con una disminución del peso corporal que es estadísticamente superior en comparación con el placebo u otros comparadores activos. [50] [44] Se asocia principalmente con la pérdida calórica en lugar de la pérdida de líquidos. [50] [44]
Las gliflozinas más comunes son la dapagliflozina, la empagliflozina y la canagliflozina. Las diferencias en las estructuras son relativamente pequeñas. La estructura general incluye un azúcar de glucosa con un grupo aromático en la posición β en el carbono anomérico . Además de la porción de azúcar de glucosa y el sustituyente arilo β-isomérico, el grupo arilo está compuesto por una estructura de diarilmetileno .
La síntesis de gliflozinas implica tres pasos generales. El primero es la construcción del sustituyente arilo, el siguiente es la introducción de la fracción arilo en el azúcar o la glucosilación del sustituyente arilo y el último es la desprotección y modificación del centro anomérico arilado del azúcar. [52]
La florizina fue el primer tipo de gliflozina y no era selectiva contra SGLT2/SGLT1. Es un glucósido O-arílico natural compuesto de una d-glucosa y una cetona aromática. [53] Sin embargo, la florizina es muy inestable, se degrada rápidamente por las glucosidasas en el intestino delgado, por lo que no se puede utilizar como medicamento de administración oral para tratar la diabetes. Se han realizado modificaciones estructurales para superar este problema de inestabilidad. La forma más eficiente fue conjugar la fracción arilo con la fracción glucosa, ya que los C-glucósidos son más estables en el intestino delgado que los derivados de O-glucósido (enlace CC en lugar de enlace COC). [54]
Florizina
En los análogos de azúcar de la dapagliflozina, la serie β-C es más activa que la serie α-C, por lo que es fundamental que la configuración β esté en C-1 para la actividad inhibidora. [55] Tanto la dapagliflozina como la empagliflozina contienen un átomo de cloro (Cl) en su estructura química. El Cl es un halógeno y tiene una alta electronegatividad . Esta electronegatividad retira electrones de los enlaces y, por lo tanto, reduce el metabolismo. El átomo de Cl también reduce el valor IC50 del medicamento, por lo que el medicamento tiene una mejor actividad. El enlace carbono-flúor (CF) también tiene una densidad electrónica muy baja . [55]
DapagliflozinaEmpagliflozina
Por ejemplo, en la estructura química de la canagliflozina, un átomo de flúor está conectado a un anillo aromático, lo que hace que el compuesto sea más estable y su metabolismo se reduce. La empagliflozina contiene un anillo de tetrahidrofurano, pero no la canagliflozina ni la dapagliflozina. [56]
Canagliflozina
En el desarrollo de las gliflozinas, el anillo distal contiene un anillo de tiofeno en lugar de un anillo aromático. Sin embargo, las estructuras químicas finales de las gliflozinas comercializadas no contienen este anillo de tiofeno. [57]
Historia
Investigación
Los inhibidores de SGLT2 aumentan las concentraciones de cuerpos cetónicos circulantes . [58] Los efectos cardioprotectores de los inhibidores de SGLT2 se han atribuido a los niveles elevados de cetonas. [59]
Se ha postulado que las gliflozinas exhiben efectos protectores sobre el corazón, el hígado, los riñones, antihiperlipidémicos, antiateroscleróticos , antiobesidad , efectos antineoplásicos en estudios in vitro , preclínicos y clínicos. Los efectos pleiotrópicos de esta clase se han atribuido a una variedad de sus acciones farmacodinámicas, como natriuresis, hemoconcentración, desactivación del sistema renina-angiotensina-aldosterona, formación de cuerpos cetónicos, alteraciones en la homeostasis energética , glucosuria , lipólisis , acciones antiinflamatorias y antioxidantes . [60] [3]
Los inhibidores de SGLT2 han demostrado efectos beneficiosos sobre la función hepática en ensayos clínicos en individuos con EHGNA y diabetes tipo 2, y también en aquellos sin diabetes tipo 2. [61] [62]
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Enlaces externos
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"Comunicado de seguridad de medicamentos de la FDA: los resultados provisionales de los ensayos clínicos encuentran un mayor riesgo de amputaciones de piernas y pies, que afectan principalmente a los dedos, con el medicamento para la diabetes canagliflozina (Invokana, Invokamet); la FDA investigará". Administración de Alimentos y Medicamentos de los Estados Unidos . 9 de mayo de 2017.
"Advertencia: uso de metformina en determinados pacientes con función renal reducida". Administración de Alimentos y Medicamentos de Estados Unidos . 14 de noviembre de 2017.
"Advertencia: infección de la zona genital con inhibidores de SGLT2 en la diabetes". Administración de Alimentos y Medicamentos de Estados Unidos . 7 de septiembre de 2018.
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