El receptor del péptido similar al glucagón-1 ( GLP1R ) es un receptor acoplado a proteína G (GPCR) que se encuentra en las células beta del páncreas y en las neuronas del cerebro. Está involucrado en el control del nivel de azúcar en sangre al mejorar la secreción de insulina. En humanos es sintetizado por el gen GLP1R , que está presente en el cromosoma 6. [5] [6] Es un miembro de la familia de receptores de glucagón de GPCR. [7] GLP1R se compone de dos dominios, uno extracelular (ECD) que se une a la hélice C-terminal de GLP-1, [8] y un dominio transmembrana (TMD) [9] que se une a la región N-terminal de GLP-1. [10] [11] [12] En el dominio TMD hay un punto de apoyo de residuos polares que regula la señalización sesgada del receptor [10] mientras que los límites helicoidales transmembrana [13] y la superficie extracelular son un desencadenante del agonismo sesgado. [11]
El GLP1R se une al péptido similar al glucagón-1 (GLP1) y al glucagón como sus agonistas endógenos naturales. [14]
El receptor GLP-1 es una proteína transmembrana compuesta por siete dominios transmembrana alfa-helicoidales (TM1-TM7), un extremo N-terminal extracelular y un extremo C-terminal intracelular. Pertenece a la familia de receptores acoplados a proteína G de clase B, también conocidos como receptores tipo secretina. El extremo N-terminal del receptor es responsable de la unión de los ligandos del péptido tipo glucagón-1 (GLP-1), mientras que el extremo C-terminal intracelular interactúa con las proteínas de señalización intracelular para iniciar vías de señalización posteriores.
El extremo N-terminal extracelular contiene regiones clave que participan en el reconocimiento y la unión del ligando. Sufre cambios conformacionales tras la unión del ligando, lo que lleva a la activación de cascadas de señalización intracelular. El extremo C-terminal intracelular interactúa con proteínas G y otras moléculas de señalización para iniciar respuestas celulares.
El péptido similar al glucagón-1 (GLP-1) es una hormona que consta de 30 aminoácidos. Es liberada por las células L intestinales cuando se consumen nutrientes. El GLP-1 tiene múltiples efectos, entre ellos, mejorar la secreción de insulina de las células beta pancreáticas en respuesta a la glucosa , aumentar la expresión de insulina, prevenir la apoptosis de las células beta, promover la formación de nuevas células beta, reducir la secreción de glucagón, ralentizar el vaciado del estómago, promover la saciedad y mejorar la eliminación de glucosa en los tejidos periféricos. Debido a estos diversos efectos, ha habido un interés significativo en el desarrollo de agonistas de larga duración del receptor GLP-1 (GLP-1R) para el tratamiento de la diabetes tipo 2 (DT2).
El GLP1R también se expresa en el cerebro [19] , donde está involucrado en el control del apetito . [20] Además, los ratones que sobreexpresan GLP1R muestran una mejor memoria y aprendizaje. [21]
Las neuronas vagales sensibles al estiramiento en el estómago y los intestinos también expresan GLP1R. [22] Las neuronas GLP1R inervan particularmente y densamente el músculo del estómago y pueden comunicarse con sistemas de órganos adicionales modificando la respiración y la frecuencia cardíaca debido a la activación. [22]
Al unirse a su ligando GLP-1, el receptor GLP-1 activa las vías de señalización intracelular que regulan la secreción de insulina, el metabolismo de la glucosa y la saciedad. En las células beta pancreáticas, la activación del receptor GLP-1 mejora la secreción de insulina estimulada por la glucosa. Esto ocurre a través de la activación de la adenilil ciclasa, lo que conduce a un aumento de los niveles intracelulares de AMP cíclico (cAMP). El aumento de cAMP activa la proteína quinasa A (PKA), que promueve la exocitosis de insulina y mejora la supervivencia y proliferación de las células beta. La señalización del receptor GLP-1 en las células alfa pancreáticas reduce la secreción de glucagón, lo que contribuye aún más a la reducción de la glucosa. Al inhibir la liberación de glucagón, la activación del receptor GLP-1 ayuda a mantener la homeostasis de la glucosa. Otra función importante del receptor GLP-1 es la regulación del vaciado gástrico. La activación del receptor retrasa la velocidad a la que se vacía el estómago, lo que conduce a un aumento de la saciedad y una reducción de la ingesta de alimentos. Este efecto contribuye al control del peso y del apetito.
' Regulación del apetito y saciedad' : la señalización del receptor GLP-1 influye en el sistema nervioso central, en particular en las regiones implicadas en la regulación del apetito. La activación del receptor GLP-1 promueve la sensación de saciedad, lo que conduce a una reducción de la ingesta de alimentos y a un mejor control del peso.
Vaciamiento gástrico : la activación del receptor GLP-1 reduce la velocidad con la que el estómago vacía su contenido en el intestino delgado. Este retraso en el vaciamiento gástrico contribuye a la sensación de saciedad y ayuda a controlar los niveles de glucosa en sangre posprandial.
Control de la glucosa: el GLP-1 y sus agonistas mejoran el control de la glucosa al promover la secreción de insulina de las células beta pancreáticas de una manera dependiente de la glucosa. Esto significa que estimulan la liberación de insulina cuando los niveles de glucosa en sangre son elevados, lo que ayuda a mantener niveles normales de azúcar en sangre. Al imitar las acciones fisiológicas del GLP-1, los agonistas del receptor de GLP-1 reducen eficazmente los niveles de glucosa en sangre, en particular después de las comidas.
Control de peso: Se ha demostrado que el GLP-1 y sus agonistas pueden promover la pérdida de peso o la estabilización del peso. Estos agentes ayudan a reducir el apetito, retrasar el vaciamiento gástrico y mejorar la saciedad, lo que conduce a una menor ingesta de alimentos. El efecto de pérdida de peso es particularmente beneficioso para las personas con diabetes tipo 2 que a menudo luchan contra la obesidad o el sobrepeso.
Protección cardiovascular: Los agonistas del receptor GLP-1 han demostrado beneficios cardiovasculares potenciales más allá del control de la glucosa. Algunos estudios sugieren que estos agentes pueden reducir el riesgo de eventos cardiovasculares, como ataques cardíacos, accidentes cerebrovasculares y mortalidad relacionada con enfermedades cardiovasculares. Los efectos protectores cardiovasculares pueden estar relacionados con sus efectos favorables sobre la presión arterial, los perfiles lipídicos, la inflamación y la función endotelial.
Preservación de las células beta: se ha descubierto que el GLP-1 y sus agonistas ejercen efectos protectores sobre las células beta pancreáticas, que son responsables de producir insulina. Pueden mejorar la supervivencia de las células beta, promover la proliferación de las células beta e inhibir la apoptosis de las células beta, preservando así la función de las células beta a lo largo del tiempo.
Terapia combinada: Los agonistas del receptor GLP-1 se utilizan a menudo como parte de una terapia combinada en el tratamiento de la diabetes tipo 2. Se pueden recetar junto con otros medicamentos antidiabéticos orales, como metformina o sulfonilureas, para proporcionar un control glucémico adicional y mejorar los resultados generales del tratamiento.
Diferentes agonistas del receptor GLP-1 pasan por inactivación por enzimas dipeptidil peptidasa-4 (DPP-4) (el uso clínico de GLP-1 se ve obstaculizado por su corta vida media en la circulación (1-2 min), debido a su degradación proteolítica por las enzimas dipeptidil peptidasa-4 (DPP-4) y endopeptidasa neutra ). Una estrategia utilizada para superar este problema es sintetizar nuevos agonistas del receptor GLP-1 con una vida media circulante prolongada que mostrarán una degradación reducida por las enzimas DPP-4. Otra estrategia es inhibir las enzimas DPP-4.
El debate sobre cuál es el tratamiento para combatir la diabetes de tipo 2 aún continúa. Algunos estudios sugieren los agonistas del receptor GLP1 (GLP1RA), que han mostrado resultados significativos en comparación con el tratamiento con inhibidores de la DPP-4. Algunos estudios proporcionaron información sobre la reducción de los incidentes en las extremidades cuando se trató con GLP1RA. Otros estudios mostraron que los GLP1RA brindan un control glucémico y una pérdida de peso superiores en comparación con los inhibidores de la DPP-4 en pacientes con diabetes de tipo 2.
Conocido comercialmente como Ozempic ( semaglutida ), es un medicamento que pertenece a una clase de fármacos llamados agonistas del receptor del péptido similar al glucagón-1 (AR GLP-1). Se utiliza principalmente para el tratamiento de la diabetes tipo 2 y también ha demostrado beneficios potenciales para abordar la obesidad. La semaglutida tiene una vida media experimentada de 183 horas en comparación con la liraglutida (15 horas).
En cuanto a la obesidad , la semaglutida también ha demostrado ser eficaz en el tratamiento de la obesidad. En dosis más altas que las utilizadas para el tratamiento de la diabetes, puede ayudar a reducir el peso corporal. El mecanismo preciso por el cual la semaglutida induce la pérdida de peso no se entiende completamente, pero se cree que involucra varios factores. La semaglutida disminuye el apetito al actuar sobre los centros del cerebro responsables de la regulación del apetito, lo que produce una sensación de saciedad y una menor ingesta de alimentos. También ralentiza el vaciado del estómago, lo que puede contribuir a una menor ingesta calórica. Estos efectos combinados sobre el apetito y la digestión ayudan a las personas a perder peso.
El medicamento se administra mediante una inyección subcutánea una vez por semana. La dosis inicial suele ser baja y se aumenta gradualmente durante varias semanas para ayudar a minimizar los posibles efectos secundarios gastrointestinales, como las náuseas. La dosis óptima para cada persona la determina su médico en función de factores como los niveles de azúcar en sangre, la respuesta al tratamiento y la tolerabilidad.
Los ensayos clínicos han demostrado la eficacia de Ozempic para mejorar el control de la glucemia. El medicamento ha demostrado reducciones significativas en la HbA1c (una medida del control del azúcar en sangre a largo plazo), así como en los niveles de glucosa en ayunas y posprandial (después de las comidas).
Posibles efectos secundarios de semaglutida:
Al igual que cualquier medicamento, Ozempic puede causar efectos secundarios. Los efectos secundarios más comunes incluyen náuseas, vómitos, diarrea y estreñimiento. Estos efectos secundarios suelen ser temporales y tienden a disminuir con el tiempo. Los efectos secundarios poco frecuentes pero más graves pueden incluir pancreatitis, enfermedad de la vesícula biliar y reacciones alérgicas. Es fundamental analizar los posibles efectos secundarios y riesgos con un médico antes de comenzar a tomar Ozempic.
También se cree que las implicaciones diabéticas, pancreáticas y neuroprotectoras del GLP1R son terapias potenciales para tratar la diabetes y las anomalías del metabolismo energético asociadas con la enfermedad de Huntington que afectan el cerebro y la periferia. La exendina-4, un agonista del receptor del péptido similar al glucagón 1 (GLP-1) aprobado por la FDA y que tiene efecto antidiabético, se ha probado en ratones con la proteína huntingtina humana mutada y mostró cambios neurodegenerativos, disfunción motora, metabolismo energético deficiente y niveles elevados de glucosa en sangre. El tratamiento con exendina-4 (Ex-4) redujo la acumulación de agregados de proteína huntingtina humana mutada, mejoró la función motora, extendió el tiempo de supervivencia, mejoró la regulación de la glucosa y disminuyó la patología cerebral y pancreática. [23]
La exendina-4 aumenta la masa de células beta en los islotes pancreáticos para mejorar la liberación de insulina y, en última instancia, aumentar la captación de glucosa. El mecanismo relacionado con este aumento de insulina involucra a Ex-4 y GLP-1. Cuando los islotes del páncreas se exponen a GLP-1, hay una mayor expresión del gen antiapoptótico bcl-2 y una menor expresión de los genes proapoptóticos bax y caspasa-3 , lo que conduce a una mayor supervivencia celular. La unión de GLP-1 a su receptor acoplado a proteína G activa varias vías diferentes, incluido el receptor del factor de crecimiento, y está acoplado a vías que estimulan la mitogénesis . Algunas de estas vías incluyen Rap , Erk1/2 , MAPK , B-RAF , PI3-K , cAMP , PKA y TORC2 , que se activan para iniciar la exocitosis , la expresión y traducción del gen de proinsulina, aumentar la biosíntesis de insulina y aumentar genéticamente la proliferación y neogénesis de células beta. El GLP-1R es un receptor acoplado a la proteína G que depende de la glucosa y el GLP-1 es una hormona peptídica que actúa directamente sobre la célula beta para estimular la secreción de insulina activando la transducción de señales cuando hay glucosa presente. Cuando no hay glucosa presente, este receptor ya no se acopla para estimular la secreción de insulina con el fin de prevenir la hipoglucemia. [24]
Al relacionar el metabolismo de la glucosa y la sensibilidad a la insulina con la enfermedad de Huntington, el aumento de la liberación de insulina y la proliferación de células beta por un agonista de GLP-1, Ex-4, ayuda a combatir el daño causado por la htt mutante en los tejidos periféricos. La agregación de htt disminuye la masa de células beta y, por lo tanto, perjudica la liberación de insulina y aumenta los niveles de glucosa en sangre. La alteración de la homeostasis glucémica afecta la disponibilidad de nutrientes para las neuronas y altera la función neuronal, lo que contribuye a la neurodegeneración y los problemas motores observados en la enfermedad de Huntington. La salud del sistema nervioso está relacionada con la salud metabólica, por lo que un medicamento para la diabetes como tratamiento de la enfermedad de Huntington es un tratamiento potencial. Ex-4 cruza fácilmente la barrera hematoencefálica y se ha demostrado que GLP-1 y Ex-4 actúan sobre las neuronas del cerebro ejerciendo acciones neuroprotectoras. [23]
En estudios con ratones con enfermedad de Huntington, los tratamientos diarios de Ex-4 redujeron significativamente los niveles de glucosa en comparación con los ratones tratados con solución salina. También aumentó la sensibilidad a la insulina en aproximadamente un 50%, mejoró la captación de glucosa estimulada por insulina y protegió la función de las células beta pancreáticas. La enfermedad de Huntington también se ha relacionado con desequilibrios en los niveles de leptina y grelina . Ex-4 restauró los niveles de grelina y también redujo los niveles de leptina, lo que permitió a los ratones con enfermedad de Huntington comer más y contrarrestar la pérdida de peso sintomática. Este tratamiento restauró las células beta y la estructura de los islotes, redujo los agregados de huntingtina humana mutada en el cerebro y el páncreas y también mejoró la función motora observada por el mayor nivel de actividad de los ratones. Se encontraron mejoras en las áreas del cuerpo que expresaban GLP-1R. Además de sus otros efectos en el modelo de ratón con enfermedad de Huntington, el tratamiento diario de Ex-4, el agonista de GLP-1R, retrasó significativamente la aparición de la mortalidad y extendió la esperanza de vida aproximadamente un mes. [23]
IU*PHAR 2015 GLP-1fue invocada pero nunca definida (ver la página de ayuda ).