El cáncer medular de tiroides es una forma de carcinoma de tiroides que se origina en las células parafoliculares (células C), que producen la hormona calcitonina . [1] Los tumores medulares son el tercer cáncer de tiroides más común y en conjunto representan aproximadamente el 3 % de todos los casos de cáncer de tiroides. [2] MTC se caracterizó por primera vez en 1959. [3]
Aproximadamente el 25% de los casos de cáncer medular de tiroides son de naturaleza genética , causados por una mutación en el protooncogén RET . Cuando el MTC se presenta por sí solo, se denomina cáncer medular de tiroides esporádico . El cáncer medular de tiroides se observa en personas con neoplasia endocrina múltiple tipo 2A y 2B . Cuando el cáncer medular de tiroides debido a un trastorno genético hereditario ocurre sin otros tumores endocrinos, se denomina cáncer medular de tiroides familiar .
El síntoma clínico principal del carcinoma medular de tiroides metastásico es la diarrea ; ocasionalmente un paciente tendrá episodios de enrojecimiento . Ambos ocurren particularmente con metástasis hepáticas y cualquiera de los síntomas puede ser la primera manifestación de la enfermedad. El enrojecimiento que se produce en el carcinoma medular de tiroides es indistinguible del asociado con el síndrome carcinoide . En el MTC, el enrojecimiento, la diarrea y la picazón (prurito) son causados por niveles elevados de productos del gen de la calcitonina (calcitonina o péptido relacionado con el gen de la calcitonina ). [4] En comparación, el enrojecimiento y la diarrea que se observan en el síndrome carcinoide son causados por niveles elevados de serotonina circulante.
El carcinoma medular de tiroides también puede producir un nódulo tiroideo y ganglios linfáticos cervicales agrandados. [4]
Los sitios de diseminación del carcinoma medular de tiroides incluyen los ganglios linfáticos locales en el cuello, los ganglios linfáticos en la porción central del tórax ( mediastino ), el hígado, los pulmones y los huesos. Se produce propagación a otros sitios, como la piel o el cerebro, pero es poco común.
Las mutaciones (cambios en el ADN) en el protooncogén RET , ubicado en el cromosoma 10, conducen a la expresión de una proteína receptora tirosina quinasa mutada , denominada RET (REorganizada durante la transfección). RET participa en la regulación del crecimiento y desarrollo celular y su mutación de la línea germinal es responsable de casi todos los casos de carcinoma medular de tiroides hereditario o familiar. Su mutación de la línea germinal también puede ser responsable del desarrollo de hiperparatiroidismo y feocromocitoma . El cáncer medular de tiroides hereditario se hereda como un rasgo autosómico dominante, lo que significa que cada hijo de un padre afectado tiene un 50% de probabilidad de heredar el protooncogén RET mutante del padre afectado. El análisis de ADN permite identificar a los niños portadores del gen mutante; La extirpación quirúrgica de la tiroides en niños que portan el gen mutante es curativa si se extirpa toda la glándula tiroides a una edad temprana, antes de que se disemine el tumor. Los tumores de paratiroides y feocromocitomas se extirpan cuando causan sintomatología clínica. El carcinoma medular de tiroides hereditario o neoplasia endocrina múltiple ( MEN2 ) representa aproximadamente el 25% de todos los carcinomas medulares de tiroides.
El setenta y cinco por ciento del carcinoma medular de tiroides ocurre en individuos sin antecedentes familiares identificables y se le asigna el término "esporádico". Los individuos que desarrollan carcinoma medular de tiroides esporádico tienden a ser mayores y tener una enfermedad más extensa en el momento de la presentación inicial que aquellos con antecedentes familiares (es probable que la detección se inicie a una edad temprana en la forma hereditaria). Aproximadamente el 25-60% de los carcinomas medulares de tiroides esporádicos tienen una mutación somática (una que ocurre dentro de una sola célula "parafolicular") del protooncogén RET. Se presume que esta mutación es el evento iniciador, aunque podría haber otras causas aún no identificadas.
Si bien el aumento de la concentración sérica de calcitonina no es perjudicial, es útil como marcador que puede analizarse en sangre . [5]
Un segundo marcador, el antígeno carcinoembrionario (CEA), también producido por el carcinoma medular de tiroides, se libera en la sangre y es útil como marcador tumoral sérico o sanguíneo . En general, la medición del CEA sérico es menos sensible que la calcitonina sérica para detectar la presencia de un tumor, pero tiene menos variabilidad minuto a minuto y, por lo tanto, es útil como indicador de la masa tumoral.
El diagnóstico se realiza principalmente mediante aspiración con aguja fina de la lesión de la tiroides para distinguirla de otros tipos de lesiones de la tiroides. [6] El examen microscópico mostrará un estroma amiloide con hiperplasia de células parafoliculares.
Una revisión sistemática Cochrane reciente evaluó la precisión diagnóstica de la calcitonina basal y estimulada para el carcinoma medular de tiroides. [7] Aunque las pruebas de calcitonina basal y combinada, basal y estimulada, presentaron una alta precisión ( sensibilidad : entre 82% y 100%; especificidad : entre 97,2% y 100%), estos resultados tuvieron un alto riesgo de sesgo debido a fallas de diseño de los ensayos incluidos. estudios. [7] En general, el valor de las pruebas de rutina de calcitonina para el diagnóstico y pronóstico del carcinoma medular de tiroides sigue siendo incierto y cuestionable. [7]
La cirugía y la radioterapia han sido los principales tratamientos para el carcinoma medular de tiroides. Se debe verificar el nivel plasmático de metanefrinas antes de realizar una tiroidectomía quirúrgica para evaluar la presencia de feocromocitoma, ya que el 25% de las personas con cáncer medular de tiroides tienen la forma heredada del síndrome MEN2A . El feocromocitoma no diagnosticado conlleva un riesgo intraoperatorio muy alto de crisis hipertensiva y, potencialmente, muerte.
Una tiroidectomía total con disección bilateral del cuello es el estándar de oro para el tratamiento del cáncer medular de tiroides y es el medio más definitivo para lograr una cura en pacientes sin metástasis a distancia o afectación ganglionar extensa. Los riesgos de la cirugía incluyen pérdida del control vocal, daño nervioso irreparable, muerte o la necesidad de una segunda operación para limpiar los ganglios linfáticos enfermos residuales que quedan si la biopsia del ganglio centinela fue positiva para la propagación del cáncer. La cirugía extensa puede ser efectiva cuando la afección se detecta tempranamente, pero persiste el riesgo de recurrencia, particularmente en pacientes con múltiples ganglios linfáticos positivos o invasión extracapsular. [1] [8] Aproximadamente la mitad de los pacientes tienen metástasis en los ganglios linfáticos regionales en el momento del diagnóstico. [4]
La Sociedad Europea de Cirujanos Endocrinos ha publicado recomendaciones para el manejo de esta afección en portadores de genes. [9] El momento de la cirugía depende del tipo de mutación presente. Para aquellos en el grupo de mayor riesgo, se recomienda la cirugía en el primer año de vida. En casos de menor riesgo, la cirugía puede retrasarse hasta los diez años, dependiendo el momento preciso de la mutación y otros factores.
La radioterapia de haz externo se recomienda cuando existe un alto riesgo de recurrencia regional, incluso después de un tratamiento quirúrgico óptimo. [10] [11] En este estudio, los pacientes tratados con radiación de haz externo se compararon con un grupo de control. El control de la enfermedad con radiación fue muy superior en el grupo que recibió radiación. Los autores del estudio [14] escribieron: "en 40 pacientes de alto riesgo (enfermedad residual microscópica, invasión extraglandular o afectación de los ganglios linfáticos), la tasa libre de recaída local/regional fue del 86% a los 10 años con radiación de haz externo postoperatoria (25 pacientes), y el 52% para aquellos sin radiación externa postoperatoria (p = 0,049). Para optimizar el control tumoral local/regional, por lo tanto, seguimos recomendando la radiación de haz externo en pacientes con alto riesgo de recaída local/regional".
A diferencia de otros carcinomas diferenciados de tiroides, el tratamiento con yodo radiactivo no tiene ninguna función en la enfermedad de tipo medular. [12]
Los ensayos clínicos con inhibidores de la proteína quinasa , [13] que bloquean las proteínas quinasas anormales involucradas en el desarrollo y crecimiento de las células de cáncer medular, mostraron evidencia clara de respuesta en entre el 10% y el 30% de los pacientes. En la mayoría de los que respondieron ha habido una disminución de menos del 30% en la masa tumoral, pero las respuestas han sido duraderas; las respuestas se han mantenido estables durante períodos superiores a 3 años. Los principales efectos secundarios de esta clase de fármacos incluyen hipertensión, náuseas, diarrea, algunas anomalías eléctricas cardíacas y episodios trombóticos o hemorrágicos.
Vandetanib , nombre comercial Caprelsa, fue el primer fármaco (abril de 2011) aprobado por la Administración de Medicamentos y Alimentos de EE. UU. (FDA) para el tratamiento del cáncer medular de tiroides en etapa tardía (metastásico) en pacientes adultos que no son elegibles para cirugía. [14]
Cabozantinib , nombre comercial Cometriq, obtuvo la aprobación de comercialización (noviembre de 2012) por parte de la FDA de EE. UU. para esta indicación. [15] Cabozantinib, que es un potente inhibidor de RET, MET y VEGF, se evaluó en un ensayo doble ciego controlado con placebo. Se demostró que mejoraba la supervivencia general a los 5 meses para la cohorte tratada frente al placebo, lo cual no fue estadísticamente significativo. Sin embargo, cabozantinib fue particularmente eficaz en pacientes con la mutación RET M918T, extendiendo la supervivencia general en aproximadamente 2 años, duplicando la supervivencia en comparación con los pacientes no tratados (4 años versus 2 años). El tratamiento con cabozantinib requirió muchas reducciones de dosis para mitigar los efectos secundarios. Se ha sugerido que la dosis de prueba de 140 mg era excesiva, especialmente en pacientes con masa corporal más baja. Se han programado ensayos en curso para identificar regímenes de dosificación más óptimos. En la práctica se ha observado actividad a dosis de 1,2 mg/kg.
Dependiendo de la fuente, la tasa de supervivencia general a 5 años para el cáncer medular de tiroides es del 80 %, [16] 83 % [17] u 86 %, [6] y la tasa de supervivencia a 10 años es del 75 %. [dieciséis]
Según la clasificación general del cáncer en los estadios I a IV, la tasa de supervivencia a 5 años es del 100 % en el estadio I, del 98 % en el estadio II, del 81 % en el estadio III y del 28 % en el estadio IV. [18] El pronóstico del CMT es peor que el del cáncer de tiroides folicular y papilar cuando ha metastatizado (se ha diseminado) más allá de la glándula tiroides.
El valor pronóstico de medir las concentraciones de calcitonina y antígeno carcinoembrionario (CEA) en la sangre se estudió en 65 pacientes con MTC que tenían niveles anormales de calcitonina después de la cirugía (tiroidectomía total y disección de ganglios linfáticos). [19] El pronóstico se correlacionó con la velocidad a la que se duplica la concentración de calcitonina posoperatoria, denominada tiempo de duplicación de calcitonina (CDT), en lugar del nivel absoluto de calcitonina pre o posoperatorio:
El tiempo de duplicación de la calcitonina fue un mejor predictor de la supervivencia del MTC que el CEA [19], pero se recomienda realizar ambas pruebas. [10] [20]