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Aciclovir

El aciclovir , también conocido como aciclovir , [4] es un medicamento antiviral . [5] Se utiliza principalmente para el tratamiento de infecciones por el virus del herpes simple , varicela y herpes zóster . [6] Otros usos incluyen la prevención de infecciones por citomegalovirus después del trasplante y complicaciones graves de la infección por el virus de Epstein-Barr . [6] [7] Se puede tomar por vía oral, aplicar como crema o inyectar . [6]

Los efectos secundarios comunes incluyen náuseas y diarrea. [6] Los efectos secundarios potencialmente graves incluyen problemas renales y plaquetas bajas . [6] Se recomienda mayor cuidado en aquellos con función hepática o renal deficiente. [6] En general, se considera seguro para su uso en el embarazo sin que se hayan observado daños. [6] [8] Parece ser seguro durante la lactancia . [9] [10] El aciclovir es un análogo de nucleósido que imita a la guanosina . [6] Funciona disminuyendo la producción del ADN del virus . [6]

El aciclovir fue patentado en 1974 por Burroughs Wellcome y aprobado para uso médico en 1981. [11] Está en la Lista de Medicamentos Esenciales de la Organización Mundial de la Salud . [12] Está disponible como medicamento genérico y se comercializa bajo muchas marcas en todo el mundo. [1] En 2022, fue el 134.º medicamento más recetado en los Estados Unidos, con más de 4  millones de recetas. [13] [14]

Uso médico

Pastillas de aciclovir de 400 mg

El aciclovir se utiliza para el tratamiento de las infecciones por el virus del herpes simple (VHS) y el virus varicela zóster , incluidos: [3] [15] [16]

Su eficacia en el tratamiento de las infecciones por el virus de Epstein-Barr es menos clara. [6] No se ha encontrado que sea útil para la mononucleosis infecciosa debida al virus de Epstein-Barr. [18] El valaciclovir y el aciclovir actúan inhibiendo la replicación del ADN viral, pero hasta 2016 había poca evidencia de que sean efectivos contra el virus de Epstein-Barr, son caros, corren el riesgo de causar resistencia a los agentes antivirales y (en el 1% al 10% de los casos) pueden causar efectos secundarios desagradables . [19]

El aciclovir tomado por vía oral no parece disminuir el riesgo de dolor después del herpes zóster. [20] En aquellos con herpes en el ojo, el aciclovir puede ser más eficaz y seguro que la idoxuridina . [21] No está claro si las gotas oftálmicas de aciclovir son más eficaces que las gotas oftálmicas de brivudina . [21]

El aciclovir intravenoso es eficaz para tratar afecciones médicas graves causadas por diferentes especies de la familia del virus del herpes, incluidas infecciones localizadas graves del virus del herpes, herpes genital grave, varicela y encefalitis por virus del herpes . También es eficaz en infecciones sistémicas o traumáticas por herpes, eczema herpético y meningitis por virus del herpes . Las revisiones de investigaciones que datan de la década de 1980 muestran que hay algún efecto en la reducción del número y la duración de las lesiones si se aplica aciclovir en una etapa temprana de un brote. [22] La investigación muestra la efectividad del aciclovir tópico tanto en las etapas tempranas como tardías del brote, además de mejorar metodológicamente y en términos de certeza estadística de estudios previos. [23] Los ensayos con aciclovir muestran que este agente no tiene ningún papel en la prevención de la transmisión del VIH , pero puede ayudar a retardar la progresión de la enfermedad por VIH en personas que no toman terapia antirretroviral (TAR) . Este hallazgo resalta la importancia de probar estrategias simples y económicas que no sean TAR, como aciclovir y cotrimoxazol , en personas con VIH. [24]

Embarazo

Los CDC y otros han declarado que durante los episodios graves recurrentes o primeros episodios de herpes genital, se puede utilizar aciclovir. [25] Para las infecciones graves por HSV (especialmente HSV diseminado), también se puede utilizar aciclovir IV. [26]

Los estudios en ratones, conejos y ratas (con dosis más de 10 veces el equivalente a la utilizada en humanos) administradas durante la organogénesis no han podido demostrar defectos de nacimiento. [27] Los estudios en ratas a las que se les administró el equivalente a 63 veces las concentraciones estándar en estado estacionario del fármaco en humanos [Nota 1] el día 10 de gestación mostraron anomalías en la cabeza y la cola. [27]

Los CDC recomiendan el aciclovir para el tratamiento de la varicela durante el embarazo, especialmente durante el segundo y tercer trimestre. [28]

El aciclovir se excreta en la leche materna, por lo que se recomienda precaución en mujeres que amamantan. Se ha demostrado en estudios de prueba limitados que el lactante está expuesto a aproximadamente 0,3 mg/kg/día tras la administración oral de aciclovir a la madre. Si las madres lactantes tienen lesiones herpéticas cerca o sobre el pecho, se debe evitar la lactancia. [29] [30]

Efectos adversos

Terapia sistémica

Las reacciones adversas frecuentes (≥1% de los pacientes) asociadas con la terapia sistémica con aciclovir (oral o IV) incluyen náuseas, vómitos, diarrea, encefalopatía (solo con uso IV), reacciones en el lugar de la inyección (solo con uso IV) y dolor de cabeza. En dosis altas, se han reportado alucinaciones . Los efectos adversos poco frecuentes (0,1–1% de los pacientes) incluyen agitación, vértigo , confusión, mareos, edema , artralgia , dolor de garganta, estreñimiento, dolor abdominal, pérdida de cabello, erupción cutánea y debilidad. Los efectos adversos raros (<0,1% de los pacientes) incluyen coma, convulsiones, neutropenia , leucopenia , cristaluria , anorexia , fatiga, hepatitis , síndrome de Stevens-Johnson , necrólisis epidérmica tóxica , púrpura trombocitopénica trombótica , anafilaxia , [15] y síndrome de Cotard .

El aciclovir intravenoso puede causar nefrotoxicidad reversible en hasta un 5% a 10% de los pacientes debido a la precipitación de cristales de aciclovir en el riñón. La nefropatía por cristales de aciclovir es más común cuando se administra aciclovir en infusión rápida y en pacientes con deshidratación e insuficiencia renal preexistente. Una hidratación adecuada, una velocidad de infusión más lenta y una dosificación basada en la función renal pueden reducir este riesgo. [31] [32] [33]

Se ha demostrado que el metabolito del aciclovir, 9-carboximetoximetilguanina (9-CMMG), desempeña un papel en los eventos adversos neurológicos, particularmente en personas mayores y en aquellas con función renal reducida. [34] [35] [36]

Terapia tópica

La crema tópica de aciclovir se asocia comúnmente (≥1 % de los pacientes) con: piel seca o descamada o sensaciones transitorias de escozor/quemazón. Los efectos adversos poco frecuentes incluyen eritema o picazón. [15] Cuando se aplica en el ojo, el aciclovir se asocia comúnmente (≥1 % de los pacientes) con escozor leve transitorio. Con poca frecuencia (0,1–1 % de los pacientes), el aciclovir oftálmico se asocia con queratitis puntiforme superficial o reacciones alérgicas. [15]

Interacciones farmacológicas

Ketoconazol : Los estudios de replicación in vitro han demostrado una actividad antiviral sinérgica y dependiente de la dosis contra el VHS-1 y el VHS-2 cuando se administra con aciclovir. Sin embargo, este efecto no se ha establecido clínicamente y es necesario realizar más estudios para evaluar el verdadero potencial de esta sinergia. [37]

Probenecid : Se han observado informes de un aumento de la vida media del aciclovir, así como una disminución de la excreción urinaria y del aclaramiento renal en estudios en los que se administra probenecid simultáneamente con aciclovir. [29]

Interferón : tiene efectos sinérgicos cuando se administra con aciclovir y se debe tener precaución al administrar aciclovir a pacientes que reciben interferón intravenoso. [38]

Zidovudina : aunque se administra a menudo con aciclovir en pacientes con VIH, se ha informado de neurotoxicidad en al menos un paciente que presentó somnolencia extrema y letargo 30 a 60 días después de recibir aciclovir IV; los síntomas se resolvieron cuando se suspendió el aciclovir. [39]

Detección en fluidos biológicos

El aciclovir se puede cuantificar en plasma o suero para controlar la acumulación del fármaco en pacientes con disfunción renal o para confirmar un diagnóstico de intoxicación en víctimas de sobredosis aguda. [40]

Mecanismo de acción

Comparación de las estructuras de la guanosina y el aciclovir
Mecanismos de acción del aciclovir (inhibición de la ADN polimerasa del VHS e incorporación del ADN del VHS)

El aciclovir es convertido por la timidina quinasa viral en monofosfato de aciclovir, que luego es convertido por las quinasas de la célula huésped en trifosfato de aciclovir (ACV-TP, también conocido como aciclo- GTP ). [27] El ACV-TP es un inhibidor muy potente de la replicación del ADN viral . El ACV-TP inhibe e inactiva competitivamente la ADN polimerasa viral . [41] Su forma monofosfato también se incorpora al ADN viral, lo que resulta en la terminación de la cadena . [27] [42] [43]

Resistencia

La resistencia al aciclovir es poco frecuente en personas con sistemas inmunitarios sanos, pero es más frecuente (hasta un 10 %) en personas con inmunodeficiencias que reciben profilaxis antiviral crónica (receptores de trasplantes, personas con síndrome de inmunodeficiencia adquirida debido a infección por VIH). Los mecanismos de resistencia en el VHS incluyen deficiencia de la timidina quinasa viral y mutaciones de la timidina quinasa viral o de la ADN polimerasa, que alteran la sensibilidad al sustrato. [44] [45]

Microbiología

Placas producidas por el virus de la varicela zóster en monocapas de células MRC-5 . Cuando el virus se estaba reproduciendo, cada pocillo contenía diferentes cantidades del fármaco antiviral aciclovir. Contando las placas (agujeros formados por el virus en la capa de células) se calculó la potencia del aciclovir sobre el virus.

El aciclovir es activo contra la mayoría de las especies de la familia de los herpesvirus . En orden descendente de actividad: [46] [47]

Farmacocinética

El aciclovir es poco soluble en agua y tiene una biodisponibilidad oral baja (15-30%), por lo que la administración intravenosa es necesaria si se requieren altas concentraciones. Cuando se administra por vía oral, la concentración plasmática máxima se produce después de 1-2 horas. Según el Sistema de Clasificación Biofarmacéutica, el aciclovir es un fármaco de clase III, es decir, soluble con baja permeabilidad intestinal. [48] El aciclovir tiene una alta tasa de distribución; se informa que la unión a proteínas varía del 9 al 33%. [49] La vida media de eliminación (t 1/2 ) del aciclovir depende del grupo de edad; los neonatos tienen a la mitad de 4 horas, los niños de 1 a 12 años tienen a la mitad de 2 a 3 horas, mientras que los adultos tienen a la mitad de 3 horas. [3]

Química

Los detalles de la síntesis del aciclovir fueron publicados por primera vez por científicos de la Universidad de Buffalo . [50]

En el primer paso mostrado, se alquiló 2,6-dicloro purina con 1-benzoiloxi-2-clorometoxietano. El grupo cloro en la posición 6 del anillo heterocíclico es más reactivo que el cloro en la posición 2, por lo que puede reemplazarse selectivamente por un grupo amino , que luego se convirtió en una amida utilizando ácido nitroso . Finalmente, el cloro restante se reemplazó por el grupo amino de aciclovir utilizando amoníaco en metanol. [51] Se han revisado esta síntesis y otros métodos para preparar el compuesto. [52]

Historia

El aciclovir fue visto como el comienzo de una nueva era en la terapia antiviral, ya que es extremadamente selectivo y tiene baja citotoxicidad . [5] Desde su descubrimiento a mediados de la década de 1970, se ha utilizado como un fármaco eficaz para el tratamiento de infecciones causadas por la mayoría de las especies conocidas de la familia del herpesvirus, incluidos los virus del herpes simple y la varicela zóster. Los nucleósidos aislados de una esponja del Caribe , Cryptotethya crypta , fueron la base para la síntesis de aciclovir. [53] [54] [55] Fue codescubierto por Howard Schaeffer después de su trabajo con Robert Vince , S. Bittner y S. Gurwara en el análogo de adenosina acicloadenosina que mostró una prometedora actividad antiviral. [50] Más tarde, Schaeffer se unió a Burroughs Wellcome y continuó el desarrollo de aciclovir con la farmacóloga Gertrude B. Elion . [56] En 1979 se emitió una patente estadounidense sobre aciclovir que incluía a Schaeffer como inventor. [57] Más tarde, Vince inventó el abacavir , un fármaco inhibidor no selectivo de la transcriptasa inversa para pacientes con VIH. [58] Elion recibió el Premio Nobel de Medicina en 1988 , en parte por el desarrollo del aciclovir. [59]

El valaciclovir , una forma de profármaco relacionada , comenzó a utilizarse con fines médicos en 1995. Se convierte en aciclovir en el cuerpo después de su absorción. [60]

En 2009, el aciclovir en combinación con crema de hidrocortisona, comercializado como Xerese, fue aprobado en los Estados Unidos para el tratamiento temprano del herpes labial recurrente (herpes labial) para reducir la probabilidad de herpes labial ulcerativo y acortar el tiempo de curación de la lesión en adultos y niños (de seis años de edad y mayores). [61] [62]

Sociedad y cultura

Nombres

Originalmente se comercializó como Zovirax; las patentes expiraron en la década de 1990 y desde entonces es genérico y se comercializa bajo muchas marcas en todo el mundo. [1]

Notas

  1. ^ Sujeto a las mismas condiciones que antes

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