La adaptación a las grandes altitudes en los seres humanos es un ejemplo de modificación evolutiva en ciertas poblaciones humanas, incluidas las del Tíbet en Asia, los Andes de América y Etiopía en África, que han adquirido la capacidad de sobrevivir en altitudes superiores a los 2.500 metros (8.200 pies). ). [1] Esta adaptación significa respuestas fisiológicas irreversibles a largo plazo a entornos de gran altitud, asociadas con cambios genéticos y de comportamiento hereditarios . Mientras que el resto de la población humana sufriría graves consecuencias para la salud, los habitantes indígenas de estas regiones prosperan bien en las partes más altas del mundo. Estos humanos han sufrido extensos cambios fisiológicos y genéticos, particularmente en los sistemas reguladores de la respiración de oxígeno y la circulación sanguínea , en comparación con la población general de las tierras bajas. [2] [3]
Alrededor de 81,6 millones de seres humanos (aproximadamente el 1,1% de la población humana mundial) viven permanentemente en altitudes superiores a los 2500 metros (8200 pies cuadrados), [4] poniendo a estas poblaciones en riesgo de sufrir mal de montaña crónico (CMS) . [1] Sin embargo, las poblaciones de gran altitud en América del Sur, África Oriental y el Sur de Asia lo han hecho durante milenios sin complicaciones aparentes. [5] Esta adaptación especial ahora se reconoce como un ejemplo de selección natural en acción. [6] La adaptación de los tibetanos es el ejemplo más rápido conocido de evolución humana , ya que se estima que ocurrió alrededor del año 1000 a.C. [7] [8] [9] al 7.000 a. C. [10] [11]
Los humanos están naturalmente adaptados a ambientes de tierras bajas donde abunda el oxígeno. [12] En altitudes superiores a los 2.500 metros (8.200 pies), los humanos experimentan el mal de altura , que es un tipo de hipoxia , un síndrome clínico de falta grave de oxígeno. Algunos humanos contraen la enfermedad incluso a más de 1.500 metros (5.000 pies). [13] Los síntomas incluyen fatiga , mareos , dificultad para respirar, dolores de cabeza , insomnio , malestar general , náuseas , vómitos , dolor corporal , pérdida de apetito , zumbidos en los oídos , ampollas y color púrpura en las manos y los pies , y vasos sanguíneos dilatados . [14] [15] [16]
La enfermedad se ve agravada por síntomas relacionados, como edema cerebral (inflamación del cerebro) y edema pulmonar (acumulación de líquido en los pulmones) . [17] [18] Durante varios días, el afectado respirará excesivamente y quemará energía extra , incluso cuando el cuerpo está relajado . Luego, la frecuencia cardíaca disminuye gradualmente. La hipoxia es una de las principales causas de muerte entre los montañeros. [19] [20] En las mujeres, el embarazo puede verse gravemente afectado, como el desarrollo de presión arterial alta , llamada preeclampsia , que provoca parto prematuro , bajo peso de los bebés al nacer y, a menudo, complicarse con sangrado profuso , convulsiones o muerte del feto. madre . [2] [21]
Se estima que 81,6 millones de seres humanos viven a una altura superior a 2.500 metros (8.200 pies) sobre el nivel del mar, de los cuales 21,7 millones residen en Etiopía , 12,5 millones en China , 11,7 millones en Colombia , 7,8 millones en Perú y 6,2 millones en Bolivia . [4] Ciertos nativos del Tíbet, Etiopía y los Andes han estado viviendo en estas altas altitudes durante generaciones y son resistentes a la hipoxia como consecuencia de una adaptación genética. [5] [14] Se estima que a 4.000 metros (13.000 pies), cada bocanada de aire solo tiene el 60% de las moléculas de oxígeno que tienen los humanos al nivel del mar. [22] Por lo tanto, los montañeses están constantemente expuestos a un ambiente con poco oxígeno, pero viven sin ningún problema debilitante. [23] Uno de los efectos mejor documentados de la gran altitud es la reducción progresiva del peso al nacer . Se sabe que las mujeres de la población que reside desde hace mucho tiempo en zonas de gran altitud no se ven afectadas. Se sabe que estas mujeres dan a luz bebés de mayor peso que las mujeres de los habitantes de las tierras bajas. Esto es particularmente cierto entre los bebés tibetanos, cuyo peso promedio al nacer es entre 294 y 650 (~470) g más que el de la población china circundante ; y su nivel de oxígeno en sangre es considerablemente mayor. [24]
La primera investigación científica sobre la adaptación a las grandes altitudes fue realizada por A. Roberto Frisancho de la Universidad de Michigan a finales de los años 1960 entre el pueblo quechua del Perú. [25] [26] Paul T. Baker , de la Universidad Penn State , (en el Departamento de Antropología) también llevó a cabo una cantidad considerable de investigaciones sobre la adaptación humana a las grandes altitudes y asesoró a los estudiantes que continuaron esta investigación. [27] Uno de estos estudiantes, la antropóloga Cynthia Beall de la Universidad Case Western Reserve , comenzó a realizar investigaciones sobre la adaptación a la gran altitud entre los tibetanos a principios de la década de 1980, y continúa haciéndolo hasta el día de hoy. [28]
Los científicos comenzaron a notar el extraordinario rendimiento físico de los tibetanos desde el comienzo de la era de la escalada del Himalaya a principios del siglo XX. La hipótesis de una posible adaptación genética evolutiva tiene sentido. [29] La meseta tibetana tiene una elevación promedio de 4.000 metros (13.000 pies) sobre el nivel del mar y, con una superficie de más de 2,5 millones de km 2 , es la meseta más alta y más grande del mundo. En 1990, se estimó que 4.594.188 tibetanos vivían en la meseta, y el 53% vivía a una altitud superior a los 3.500 metros (11.500 pies). Un número bastante grande (aproximadamente 600.000) vive a una altitud superior a los 4.500 metros (14.800 pies) en el área de Chantong-Qingnan. [30] Donde viven los montañeses tibetanos, el nivel de oxígeno es sólo alrededor del 60% del nivel del mar. Los tibetanos, que han vivido en esta región durante 3.000 años, no exhiben concentraciones elevadas de hemoglobina para hacer frente a la deficiencia de oxígeno como se observa en otras poblaciones que se han trasladado temporal o permanentemente a grandes altitudes. En cambio, los tibetanos inhalan más aire con cada respiración y respiran más rápidamente que las poblaciones al nivel del mar o los andinos. Los tibetanos tienen una mejor oxigenación al nacer, mayores volúmenes pulmonares a lo largo de su vida y una mayor capacidad de ejercicio . Muestran un aumento sostenido en el flujo sanguíneo cerebral , una menor concentración de hemoglobina y menos susceptibilidad al mal de montaña crónico que otras poblaciones, debido a su historia más larga de habitar en altitudes elevadas. [31] [32]
Los individuos pueden desarrollar tolerancia a corto plazo con una cuidadosa preparación física y un seguimiento sistemático de sus movimientos, pero los cambios biológicos son temporales y reversibles cuando regresan a las tierras bajas. [33] Además, a diferencia de los pueblos de las tierras bajas que sólo experimentan un aumento de la respiración durante unos días después de entrar en grandes altitudes, los tibetanos conservan esta respiración rápida y una capacidad pulmonar elevada durante toda su vida. [34] Esto les permite inhalar mayores cantidades de aire por unidad de tiempo para compensar los bajos niveles de oxígeno. Además, tienen niveles altos (en su mayoría el doble) de óxido nítrico en la sangre, en comparación con los habitantes de las tierras bajas, y esto probablemente ayuda a que sus vasos sanguíneos se dilaten para mejorar la circulación sanguínea . [35] Además, su nivel de hemoglobina no es significativamente diferente (promedio 15,6 g/dl en hombres y 14,2 g/dl en mujeres), [36] de los de los humanos que viven a baja altitud. (Normalmente, los montañeros experimentan un aumento >2 g/dl en el nivel de Hb en el campamento base del Monte Everest en dos semanas. [37] ) De esta manera pueden evadir tanto los efectos de la hipoxia como el mal de montaña durante toda la vida. Incluso cuando escalaron las cumbres más altas como el Monte Everest, mostraron un consumo regular de oxígeno, mayor ventilación, respuestas ventilatorias hipóxicas más enérgicas, mayores volúmenes pulmonares, mayores capacidades de difusión, peso corporal constante y mejor calidad del sueño, en comparación con la gente de las tierras bajas. [38]
A diferencia de los tibetanos, que han vivido a gran altura durante no más de 11.000 años, los montañeses andinos muestran diferentes patrones de adaptación de la hemoglobina. Su concentración de hemoglobina es más alta que la de la población de las tierras bajas, lo que también les sucede a los habitantes de las tierras bajas que se trasladan a grandes altitudes. Cuando pasan algunas semanas en las tierras bajas, su hemoglobina cae al promedio de otros humanos. Esto muestra sólo una aclimatación temporal y reversible. Sin embargo, a diferencia de los habitantes de las tierras bajas, tienen niveles elevados de oxígeno en su hemoglobina, es decir, más oxígeno por volumen de sangre que otros humanos. Esto le confiere la capacidad de transportar más oxígeno en cada glóbulo rojo, haciendo que el transporte de oxígeno en su cuerpo sea más efectivo mientras su respiración sea al mismo ritmo. [34] Esto les permite superar la hipoxia y reproducirse normalmente sin riesgo de muerte para la madre o el bebé. Los montañeses andinos saben por los misioneros del siglo XVI que su reproducción siempre había sido esperada, sin ningún efecto sobre el parto ni el riesgo de pérdida prematura del embarazo, común al estrés hipóxico. [39] Durante el desarrollo, han adquirido un mayor volumen pulmonar residual y su aumento asociado en el área alveolar , que se complementan con un mayor espesor del tejido y un aumento moderado de los glóbulos rojos . Aunque el crecimiento físico del tamaño corporal se retrasa , el cambio en el volumen pulmonar se acelera. [40] Una adaptación incompleta, como los niveles elevados de hemoglobina, todavía los deja en riesgo de sufrir mal de montaña con la vejez.
Entre el pueblo quechua del Altiplano , existe una variación significativa en NOS3 (el gen que codifica la óxido nítrico sintasa endotelial , eNOS), que se asocia con niveles más altos de óxido nítrico en altitudes elevadas. [41] Los niños Nuñoa de ascendencia quechua exhiben un mayor contenido de oxígeno en sangre (91,3) y una frecuencia cardíaca más baja (84,8) que sus homólogos escolares de diferentes etnias, que tienen un promedio de 89,9 de oxígeno en sangre y 88-91 de frecuencia cardíaca. [42] Las hembras de origen quechua nacidas y criadas en altitudes elevadas tienen un volumen pulmonar comparativamente mayor para aumentar la respiración. [43]
Las comparaciones de perfiles sanguíneos muestran que entre los andinos, los montañeses aymaras están mejor adaptados a las tierras altas que los quechuas. [44] [45] Entre el pueblo aymara boliviano , la ventilación en reposo y la respuesta ventilatoria hipóxica fueron bastante bajas (aproximadamente 1,5 veces más bajas), en contraste con las de los tibetanos. La variación genética intrapoblacional fue relativamente menor entre el pueblo aymara. [46] [47] Además, en comparación con los tibetanos, el nivel de hemoglobina en sangre en altitudes elevadas entre los aymaras es notablemente más alto, con un promedio de 19,2 g/dl para los hombres y 17,8 g/dl para las mujeres. [36] Entre las diferentes poblaciones nativas de las tierras altas, las respuestas fisiológicas subyacentes a la adaptación difieren. Por ejemplo, entre cuatro características cuantitativas, como la ventilación en reposo, la respuesta ventilatoria hipóxica, la saturación de oxígeno y la concentración de hemoglobina, los niveles de variaciones son significativamente diferentes entre los tibetanos y los aymaras. [48] La metilación también influye en la oxigenación. [49]
Los humanos de las tierras altas de Etiopía también viven en altitudes extremadamente altas, alrededor de 3.000 metros (9.800 pies) a 3.500 metros (11.500 pies). Los etíopes de las tierras altas exhiben niveles elevados de hemoglobina, como los andinos y los humanos de las tierras bajas en grandes altitudes, pero no exhiben el aumento de los andinos en el contenido de oxígeno de la hemoglobina. [50] Entre los individuos sanos, las concentraciones promedio de hemoglobina son 15,9 y 15,0 g/dl para hombres y mujeres, respectivamente (que es más baja de lo normal, casi similar a la de los tibetanos), y una saturación promedio de oxígeno de la hemoglobina es del 95,3% (que es superior al promedio, como los andinos). [51] Además, los montañeses etíopes no exhiben ningún cambio significativo en la circulación sanguínea del cerebro, lo que se ha observado entre los montañeses peruanos (y se ha atribuido a sus frecuentes enfermedades relacionadas con la altitud). [52] Sin embargo, al igual que los andinos y los tibetanos, los montañeses etíopes son inmunes a los peligros extremos que plantea el entorno de gran altitud, y su patrón de adaptación es definitivamente único del de otros pueblos de las tierras altas. [22]
La evolución molecular subyacente de la adaptación a las grandes altitudes se ha explorado y comprendido bastante recientemente. [23] Dependiendo de las presiones geográficas y ambientales, la adaptación a gran altitud implica diferentes patrones genéticos, algunos de los cuales han evolucionado bastante recientemente. Por ejemplo, las adaptaciones tibetanas prevalecieron en los últimos 3.000 años, un ejemplo rápido de la evolución humana reciente . A principios del siglo XXI, se informó que la composición genética de los componentes respiratorios de las poblaciones tibetana y etíope era significativamente diferente. [48]
Hay evidencia sustancial en los montañeses tibetanos que sugiere que la variación en los niveles de hemoglobina y oxígeno en sangre es adaptativa como aptitud darwiniana . Se ha documentado que las mujeres tibetanas con una alta probabilidad de poseer uno o dos alelos para un alto contenido de oxígeno en la sangre (lo cual es raro en otras mujeres) tuvieron más hijos sobrevivientes; cuanto mayor es la capacidad de oxígeno, menor es la mortalidad infantil. [53] En 2010, por primera vez, se identificaron los genes responsables de los rasgos adaptativos únicos tras la secuenciación del genoma de 50 tibetanos y 40 chinos han de Beijing . Inicialmente, la señal más fuerte de selección natural detectada fue un factor de transcripción involucrado en la respuesta a la hipoxia, llamado proteína 1 del dominio endotelial Per-Arnt-Sim (PAS) ( EPAS1 ). Se descubrió que un polimorfismo de un solo nucleótido (SNP) en EPAS1 muestra una diferencia de frecuencia del 78% entre muestras tibetanas y de China continental, lo que representa el cambio genético más rápido observado en cualquier gen humano hasta la fecha. Por lo tanto, la adaptación tibetana a la gran altitud se convierte en el proceso más rápido de evolución fenotípica observable en los humanos, [54] que se estima que ocurrió hace unos miles de años, cuando los tibetanos se separaron de la población de China continental. El tiempo de divergencia genética se ha estimado de diversas formas en hace 2.750 (estimación original), [9] 4.725, [11] 8.000, [55] o 9.000 [10] años. Las mutaciones en EPAS1 , con mayor frecuencia en los tibetanos que en sus vecinos han, se correlacionan con una disminución de las concentraciones de hemoglobina entre los tibetanos, que es el sello distintivo de su adaptación a la hipoxia. Simultáneamente, también se identificó que dos genes, por ejemplo el nueve homólogo 1 ( EGLN1 ) (que inhibe la producción de hemoglobina en altas concentraciones de oxígeno) y el receptor alfa activado por el proliferador de peroxisomas ( PPARA ), fueron seleccionados positivamente sobre la naturaleza disminuida de la hemoglobina en los tibetanos. [56]
De manera similar, los sherpas , conocidos por su resistencia al Himalaya, exhiben patrones similares en el gen EPAS1 , lo que refuerza aún más el hecho de que el gen está bajo selección para adaptarse a la vida a gran altitud de los tibetanos. [57] Un estudio realizado en 2014 indica que el gen EPAS1 mutante podría haber sido heredado de homínidos arcaicos , los denisovanos . [58] EPAS1 y EGLN1 son definitivamente los genes principales para rasgos adaptativos únicos en comparación con los de los chinos y japoneses. [59] El análisis comparativo del genoma en 2014 reveló que los tibetanos heredaron una mezcla igual de genomas de los sherpas nepaleses y Hans, y adquirieron los genes adaptativos del linaje sherpa. Además, se estima que la división de la población ocurrió hace alrededor de 20.000 a 40.000 años, un rango de los cuales respalda la evidencia arqueológica, del ADN de las mitocondrias y del cromosoma Y de una colonización inicial de la meseta tibetana hace unos 30.000 años. [60]
Los genes ( EPAS1 , EGLN1 y PPARA ) funcionan en conjunto con otro gen llamado factores inducibles por hipoxia ( HIF ), que a su vez es un regulador principal de la producción de glóbulos rojos ( eritropoyesis ) en respuesta al metabolismo del oxígeno. [61] [62] [63] Los genes están asociados no solo con niveles reducidos de hemoglobina, sino también con la regulación del metabolismo energético. EPAS1 se asocia significativamente con una mayor concentración de lactato (el producto de la glucólisis anaeróbica ) y PPARA se correlaciona con una disminución en la actividad de oxidación de ácidos grasos . [64] EGLN1 codifica una enzima, la prolil hidroxilasa 2 (PHD2), implicada en la eritropoyesis. Entre los tibetanos, una mutación en EGLN1 (específicamente en la posición 12, donde la citosina se reemplaza por guanina, y en 380, donde G se reemplaza por C) da como resultado un PHD2 mutante (el ácido aspártico en la posición 4 se convierte en glutamina y la cisteína en 127 se convierte en serina) y esta mutación inhibe la eritropoyesis. Se estima que la mutación ocurrió hace unos 8.000 años. [65] Además, los tibetanos están enriquecidos en genes de la clase de enfermedad de la reproducción humana (como genes de los grupos de genes DAZ , BPY2 , CDY y HLA-DQ y HLA-DR ) y categorías de procesos biológicos de respuesta al daño del ADN. estímulo y reparación del ADN (como RAD51 , RAD52 y MRE11A ), que están relacionados con los rasgos adaptativos de alto peso al nacer y tono de piel más oscuro y probablemente se deben a una adaptación local reciente. [66]
Los patrones de adaptación genética entre los andinos son en gran medida distintos de los de los tibetanos, y ambas poblaciones muestran evidencia de selección natural positiva en diferentes genes o regiones genéticas. Para los genes de la vía HIF, EGLN1 es el único caso en el que se observa evidencia de selección positiva tanto en tibetanos como en andinos. [67] Incluso entonces, el patrón de variación de este gen difiere entre las dos poblaciones. [6] Además, no existen asociaciones significativas entre los genotipos SNP EPAS1 o EGLN1 y la concentración de hemoglobina entre los andinos, que ha sido característica de los tibetanos. [68] El patrón andino de adaptación se caracteriza por la selección de varios genes implicados en el desarrollo y la función cardiovascular (como BRINP3 , EDNRA , NOS2A ). [69] [70] Esto sugiere que la selección en los andinos, en lugar de apuntar a la vía HIF como en los tibetanos, se centró en adaptaciones del sistema cardiovascular para combatir enfermedades crónicas a gran altitud. El análisis de genomas andinos antiguos, algunos de hace 7000 años, descubrió la selección en DST , un gen implicado en la función cardiovascular. [71] Las secuencias completas del genoma de 20 andinos (la mitad de ellos con mal crónico de montaña) revelaron que dos genes, SENP1 (un regulador de la eritropoyesis) y ANP32D (un oncogén) desempeñan papeles vitales en su débil adaptación a la hipoxia. [72]
El mecanismo de adaptación de los montañeses etíopes es bastante diferente. Probablemente esto se deba a que su migración a las tierras altas fue relativamente temprana; por ejemplo, los Amhara han habitado altitudes superiores a los 2.500 metros (8.200 pies) durante al menos 5.000 años y longitudes de alrededor de 2.000 metros (6.600 pies) a 2.400 metros (7.900 pies) durante más de 70.000 años. [73] El análisis genómico de dos grupos étnicos, Amhara y Oromo , reveló que las variaciones genéticas asociadas con la diferencia de hemoglobina entre los tibetanos u otras variantes en la ubicación exacta del gen no influyen en la adaptación en los etíopes. [74] Se han identificado varios genes candidatos como posibles explicaciones para la adaptación de los etíopes, incluidos CBARA1 , VAV3 , ARNT2 y THRB . Se sabe que dos de estos genes ( THRB y ARNT2 ) desempeñan un papel en la vía HIF-1 , una vía implicada en trabajos previos informados en estudios tibetanos y andinos. Esto apoya la hipótesis de que la adaptación a la gran altitud surgió de forma independiente entre diferentes poblaciones de montañeses como resultado de una evolución convergente . [75]
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