Protein-coding gene in the species Homo sapiens
La proteína 1 que contiene el dominio PAS endotelial ( EPAS1 , también conocida como factor 2 alfa inducible por hipoxia (HIF-2α)) es una proteína codificada por el gen EPAS1 en mamíferos. Es un tipo de factor inducible por hipoxia , un grupo de factores de transcripción implicados en la respuesta fisiológica a la concentración de oxígeno. [5] [6] [7] [8] El gen está activo en condiciones hipóxicas . También es importante en el desarrollo del corazón y para mantener el equilibrio de catecolaminas necesario para la protección del corazón. La mutación a menudo conduce a tumores neuroendocrinos .
Sin embargo, varios alelos caracterizados de EPAS1 contribuyen a la adaptación a gran altitud en humanos . [9] [10] Se sabe que uno de esos alelos, que ha sido heredado de los homínidos arcaicos de Denisova , confiere un mayor rendimiento atlético en algunas personas y, por lo tanto, se lo conoce como el "gen del súper atleta". [11]
Función
El gen EPAS1 codifica una subunidad de un factor de transcripción implicado en la inducción de genes regulados por oxígeno y que se induce cuando disminuye la concentración de oxígeno (hipoxia). La proteína contiene un dominio básico de dimerización de proteínas hélice-bucle-hélice, así como un dominio que se encuentra en las proteínas de transducción de señales que responden a los niveles de oxígeno. EPAS1 participa en el desarrollo del corazón embrionario y se expresa en las células endoteliales que recubren las paredes de los vasos sanguíneos del cordón umbilical .
EPAS1 también es esencial para el mantenimiento de la homeostasis de las catecolaminas y la protección contra la insuficiencia cardíaca durante el desarrollo embrionario temprano. [8] Las catecolaminas reguladas por EPAS1 incluyen epinefrina y norepinefrina . Es fundamental que la producción de catecolaminas permanezca en condiciones homeostáticas para que tanto el delicado corazón fetal como el corazón adulto no se esfuercen demasiado e induzcan insuficiencia cardíaca. La producción de catecolaminas en el embrión está relacionada con el control del gasto cardíaco mediante el aumento de la frecuencia cardíaca fetal. [12]
Alelos
Un alto porcentaje de tibetanos porta un alelo de EPAS1 que mejora el transporte de oxígeno. El alelo beneficioso también se encuentra en el genoma extinto de Denisova , lo que sugiere que surgió en ellos y entró en la población humana moderna mediante hibridación . [13]
El lobo del Himalaya [14] y el mastín tibetano [15] han heredado un alelo del gen que se adapta a la altitud al cruzarse con una población fantasma de un cánido desconocido parecido a un lobo. Se sabe que el alelo EPAS1 confiere una ventaja adaptativa a los animales que viven a gran altitud. [14]
Significación clínica
Las mutaciones en el gen EPAS1 están relacionadas con tumores neuroendocrinos de aparición temprana como paragangliomas , somatostatinomas y/o feocromocitomas . Las mutaciones son comúnmente mutaciones somáticas sin sentido que se localizan en el sitio de hidroxilación primaria de HIF-2α, lo que altera el mecanismo de hidroxilación/degradación de proteínas y conduce a la estabilización de proteínas y a la señalización pseudohipóxica. Además, estos tumores neuroendocrinos liberan eritropoyetina (EPO) en la sangre circulante y provocan policitemia . [16] [17]
Las mutaciones en este gen están asociadas con eritrocitosis familiar tipo 4, [8] hipertensión pulmonar y mal de montaña crónico . [18] También hay evidencia de que ciertas variantes de este gen brindan protección a las personas que viven a gran altitud, como en el Tíbet. [9] [10] [19] El efecto es más profundo entre los tibetanos que viven en el Himalaya a una altitud de unos 4.000 metros sobre el nivel del mar, cuyo entorno es intolerable para otras poblaciones humanas debido a un 40% menos de oxígeno atmosférico.
Un estudio realizado por la Universidad de California en Berkeley identificó más de 30 factores genéticos que hacen que los cuerpos de los tibetanos sean adecuados para las grandes altitudes, incluido EPAS1. [20] Los tibetanos no sufren problemas de salud asociados con el mal de altura , sino que producen niveles bajos de pigmento sanguíneo ( hemoglobina ) suficiente para menos oxígeno, vasos sanguíneos más elaborados, [21] tienen una mortalidad infantil más baja, [22] y son más pesados al nacer. . [23]
EPAS1 es útil en altitudes elevadas como respuesta adaptativa a corto plazo. Sin embargo, EPAS1 también puede provocar una producción excesiva de glóbulos rojos, lo que provoca un mal de montaña crónico que puede provocar la muerte y una inhibición de la capacidad reproductiva. Algunas mutaciones que aumentan su expresión se asocian a un aumento de la hipertensión y al ictus a baja altura, con síntomas similares al mal de montaña. Las poblaciones que viven permanentemente en altitudes elevadas experimentan selección en EPAS1 para mutaciones que reducen las consecuencias negativas para la salud de la producción excesiva de glóbulos rojos. [19]
Interacciones
Se ha demostrado que EPAS1 interactúa con el translocador nuclear del receptor de hidrocarburos arilo [24] y ARNTL . [25]
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enlaces externos
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