La vancomicina fue aprobada para uso médico en los Estados Unidos en 1958. [12] Está en la Lista de Medicamentos Esenciales de la Organización Mundial de la Salud . [13] [14] La Organización Mundial de la Salud clasifica a la vancomicina como de importancia crítica para la medicina humana. [15] Está disponible como medicamento genérico. [9] La vancomicina es producida por la bacteria del suelo Amycolatopsis orientalis . [7]
Usos médicos
La vancomicina está indicada para el tratamiento de infecciones graves y potencialmente mortales causadas por bacterias grampositivas de tipo aeróbico y anaeróbico , [16] que no responden a otros antibióticos. [17] [18] [19]
Tratamiento de infecciones en personas con alergia grave a las penicilinas.
tratamiento de la colitis pseudomembranosa causada por C. difficile ; en particular, en casos de recaída o cuando la infección no responde al tratamiento con metronidazol (para esta indicación, la vancomicina se administra por vía oral, en lugar de por su vía intravenosa habitual),
Tratamiento de infecciones causadas por microorganismos grampositivos en pacientes con alergias graves a los antimicrobianos betalactámicos, [21]
Profilaxis antibacteriana para la endocarditis después de ciertos procedimientos en individuos hipersensibles a la penicilina con alto riesgo, [21]
Profilaxis quirúrgica para procedimientos mayores que implican la implantación de prótesis en instituciones con una alta tasa de SAMR o SEMR, [21]
al principio del tratamiento como antibiótico empírico para una posible infección por SAMR mientras se espera la identificación del organismo infectante mediante cultivo,
detener la progresión de la colangitis esclerosante primaria y prevenir los síntomas; la vancomicina no cura al paciente y el éxito es limitado,
Tratamiento de la endoftalmitis mediante inyección intravítrea para la cobertura de bacterias Gram-positivas; [22] se ha utilizado para prevenir la enfermedad, sin embargo, no se recomienda debido al riesgo de efectos secundarios. [23]
S. aureus (resistente a la meticilina o SAMR): 1 μg/mL a 138 μg/mL
S. epidermidis : ≤0,12 μg/ml a 6,25 μg/ml
Efectos secundarios
Administración oral
Los efectos secundarios comunes asociados con la administración oral de vancomicina (utilizada para tratar infecciones intestinales) [25] incluyen:
efectos adversos gastrointestinales (como dolor abdominal y náuseas); [25]
disgeusia (alteración del sentido del gusto), en caso de administración de solución oral de vancomicina, pero no en caso de cápsulas de vancomicina. [25]
Administración intravenosa
Los niveles séricos de vancomicina pueden ser monitoreados en un esfuerzo por reducir los efectos secundarios. [26] Aun así, el valor de tal monitoreo ha sido cuestionado. [27] Los niveles pico y mínimo son usualmente monitoreados, y para propósitos de investigación, el área bajo la curva de concentración también es usada a veces. [28] La toxicidad es mejor monitoreada mirando los valores mínimos. [28]
Los inmunoensayos son usados comúnmente para medir los niveles de vancomicina. [26]
Las reacciones adversas comunes a medicamentos (≥1 % de los pacientes) asociadas con la vancomicina intravenosa (IV) incluyen:
Dolor, enrojecimiento o hinchazón en el lugar de la inyección; [29]
síndrome de rubor por vancomicina (VFS), anteriormente conocido como síndrome del hombre rojo (o "síndrome de Redman"); [25]
tromboflebitis, que es común cuando se administra a través de catéteres periféricos pero no cuando se utilizan catéteres venosos centrales, aunque los catéteres venosos centrales son un factor predisponente para la trombosis venosa profunda de las extremidades superiores. [30]
Los daños a los riñones ( nefrotoxicidad ) y a la audición ( ototoxicidad ) fueron efectos secundarios de las primeras versiones impuras de la vancomicina, y fueron prominentes en los ensayos clínicos realizados a mediados de la década de 1950. [12] [31] Ensayos posteriores que utilizaron formas más puras de vancomicina encontraron que la nefrotoxicidad es un efecto adverso poco frecuente (0,1% a 1% de los pacientes), pero esto se acentúa en presencia de aminoglucósidos . [32]
Históricamente, la vancomicina se ha considerado un fármaco nefrotóxico y ototóxico, según numerosos informes de casos en la literatura médica tras la aprobación inicial por parte de la FDA en 1958. Sin embargo, a medida que el uso de vancomicina aumentó con la propagación del SAMR a partir de la década de 1970, se reevaluaron los riesgos de toxicidad. Con la eliminación de las impurezas presentes en las formulaciones anteriores del fármaco, [12] y con la introducción de la monitorización terapéutica del fármaco , se ha reducido el riesgo de toxicidad grave.
Nefrotoxicidad
El grado de nefrotoxicidad de la vancomicina sigue siendo controvertido. [35] En la década de 1980, la vancomicina con una pureza > 90% estaba disponible, y la toxicidad renal definida por un aumento de la creatinina sérica de al menos 0,5 mg/dl, se produjo solo en alrededor del 5% de los pacientes. [35] Sin embargo, las pautas de dosificación desde la década de 1980 hasta 2008 recomendaban concentraciones mínimas de vancomicina entre 5 y 15 μg/mL. [36] La preocupación por los fracasos del tratamiento impulsó las recomendaciones de dosis más altas (mínimos de 15 a 20 μg/mL) para infecciones graves, y las tasas de lesión renal aguda (LRA) atribuibles a la vancomicina aumentaron. [37]
Es importante destacar que el riesgo de IRA aumenta con la administración concomitante de otras nefrotoxinas conocidas, en particular, los aminoglucósidos. Además, el tipo de infecciones tratadas con vancomicina también pueden causar IRA y la sepsis es la causa más común de IRA en pacientes en estado crítico. Finalmente, los estudios en humanos son principalmente estudios de asociación donde la causa de IRA suele ser multifactorial. [ cita requerida ]
Los estudios en animales han demostrado que dosis más altas y una mayor duración de la exposición a la vancomicina se correlacionan con un mayor daño histopatológico y elevaciones en los biomarcadores urinarios de IRA.37-38 [38] El daño es más frecuente en el túbulo proximal, lo que está respaldado además por biomarcadores urinarios, como la molécula de lesión renal-1 (KIM-1), clusterina y osteopontina (OPN), [39]
y en humanos, la proteína de unión al factor de crecimiento similar a la insulina 7 (IGFBP7) como parte de la prueba nephrocheck. [40]
Los mecanismos que subyacen a la patogenia de la nefrotoxicidad por vancomicina son multifactoriales, pero incluyen nefritis intersticial, lesión tubular debida al estrés oxidativo y formación de cilindros. [37]
En niños, la administración concomitante de vancomicina y piperacilina/tazobactam se ha asociado con una incidencia elevada de IRA, en relación con otros regímenes antibióticos. [41]
Ototoxicidad
Los intentos de establecer las tasas de ototoxicidad inducida por vancomicina son aún más difíciles debido a la escasez de evidencia de calidad. El consenso actual es que los casos claramente relacionados de ototoxicidad por vancomicina son raros. [42] [43] La asociación entre los niveles séricos de vancomicina y la ototoxicidad también es incierta. Si bien se han notificado casos de ototoxicidad en pacientes cuyo nivel sérico de vancomicina excedió los 80 μg/mL, [44] también se han notificado casos en pacientes con niveles terapéuticos. Por lo tanto, todavía no se ha demostrado si la monitorización farmacológica terapéutica de la vancomicina con el fin de mantener los niveles "terapéuticos" evitará la ototoxicidad. [44] Aun así, la monitorización farmacológica terapéutica se puede utilizar durante la terapia con vancomicina para minimizar el riesgo de ototoxicidad asociada con la exposición excesiva al fármaco. [26]
Interacciones con otras nefrotoxinas
Otra área de controversia e incertidumbre se refiere a la cuestión de si la vancomicina aumenta la toxicidad de otras nefrotoxinas y, en caso afirmativo, en qué medida. Los estudios clínicos han arrojado resultados variables, pero los modelos animales indican que probablemente se produzca un aumento del efecto nefrotóxico cuando se añade vancomicina a nefrotoxinas como los aminoglucósidos. Sin embargo, no se ha establecido una relación dosis-efecto o nivel sérico. [ cita requerida ]
Reacción de enrojecimiento por vancomicina (también conocida como "síndrome del hombre rojo")
Se recomienda administrar vancomicina en una solución diluida lentamente, durante al menos 60 min (velocidad máxima de 10 mg/min para dosis >500 mg) [20] debido a la alta incidencia de dolor y tromboflebitis y para evitar una reacción a la infusión conocida como reacción de enrojecimiento por vancomicina. Este fenómeno se ha denominado a menudo clínicamente como "síndrome del hombre rojo". La reacción suele aparecer entre 4 y 10 min después del inicio o poco después de la finalización de una infusión y se caracteriza por enrojecimiento y/o erupción eritematosa que afecta la cara, el cuello y la parte superior del torso, atribuida a la liberación de histamina de los mastocitos. Esta reacción es causada por la interacción de la vancomicina con MRGPRX2 , un GPCR que media la desgranulación de los mastocitos independiente de IgE. [45] Con menor frecuencia, también pueden producirse hipotensión y angioedema . Los síntomas se pueden tratar o prevenir con antihistamínicos , incluida la difenhidramina , y es menos probable que se produzcan con una infusión lenta. [46] [47]
Consideraciones sobre la dosificación
La dosis intravenosa recomendada en adultos es de 500 mg cada 6 horas o 1000 mg cada 12 horas, con modificaciones para alcanzar un rango terapéutico según sea necesario. La dosis oral recomendada en el tratamiento de la enterocolitis pseudomembranosa inducida por antibióticos es de 125 a 500 mg cada 6 horas durante 7 a 10 días. [48]
La optimización de la dosis y la consecución de los objetivos de vancomicina en niños implica ajustar la dosis del antibiótico para maximizar su eficacia y minimizar el riesgo de efectos adversos, en concreto, la lesión renal aguda. La optimización de la dosis se consigue mediante la monitorización terapéutica de fármacos (TDM), que permite medir los niveles de vancomicina en sangre y adaptar la dosis en consecuencia. Se recomienda la TDM utilizando una dosificación guiada por el área bajo la curva (AUC), preferiblemente con previsión bayesiana, para garantizar que la relación AUC0-24h/concentración inhibitoria mínima (CIM) se mantenga por encima de un determinado umbral (400-600) asociado a una eficacia óptima. [49]
La vancomicina debe administrarse por vía intravenosa (IV) para la terapia sistémica, ya que se absorbe mal en el intestino. Es una molécula hidrófila grande que se distribuye mal a través de la mucosa gastrointestinal . Debido a su corta vida media, a menudo se inyecta dos veces al día. [50]
Oral
La única indicación aprobada para la terapia oral con vancomicina es el tratamiento de la colitis pseudomembranosa, en la que debe administrarse por vía oral para alcanzar el sitio de la infección en el colon. Después de la administración oral, la concentración fecal de vancomicina es de alrededor de 500 μg/mL [51] (las cepas sensibles de Clostridium difficile tienen una concentración inhibitoria media de ≤2 μg/mL [52] ).
Inhalado (fuera de etiqueta)
La vancomicina inhalada también se puede utilizar fuera de etiqueta , [53] a través de un nebulizador , para el tratamiento de diversas infecciones del tracto respiratorio superior e inferior. [54] [55] [56] [57] [58]
La monitorización de los niveles plasmáticos de vancomicina es necesaria debido a la distribución biexponencial del fármaco, su hidrofilicidad intermedia y su potencial de ototoxicidad y nefrotoxicidad, especialmente en poblaciones con una función renal deficiente o una mayor propensión a las infecciones bacterianas. Se considera que la actividad de la vancomicina depende del tiempo, es decir, la actividad antimicrobiana depende de la duración en la que la concentración sérica del fármaco supera la concentración inhibitoria mínima del organismo diana. Por tanto, no se ha demostrado que los niveles séricos máximos se correlacionen con la eficacia o la toxicidad; de hecho, la monitorización de la concentración es innecesaria en la mayoría de los casos. Las circunstancias en las que se justifica la monitorización terapéutica del fármaco incluyen: pacientes que reciben terapia concomitante con aminoglucósidos, pacientes con parámetros farmacocinéticos (potencialmente) alterados , pacientes en hemodiálisis , pacientes a los que se les administra un tratamiento prolongado o de dosis alta y pacientes con una función renal deteriorada. En tales casos, se miden las concentraciones mínimas. [20] [27] [59] [60]
La monitorización terapéutica de fármacos también se utiliza para optimizar la dosis de vancomicina en el tratamiento de niños. [49]
Los rangos objetivo para las concentraciones séricas de vancomicina han cambiado a lo largo de los años. Los primeros autores sugirieron niveles máximos de 30 a 40 mg/L y niveles mínimos de 5 a 10 mg/L, [61]
pero las recomendaciones actuales son que no es necesario medir los niveles máximos y que los niveles mínimos de 10 a 15 mg/L o de 15 a 20 mg/L, dependiendo de la naturaleza de la infección y las necesidades específicas del paciente, pueden ser apropiados. [62] [63] El uso de concentraciones medidas de vancomicina para calcular las dosis optimiza la terapia en pacientes con aclaramiento renal aumentado . [64]
La vancomicina presenta atropisomería , es decir, posee múltiples rotámeros químicamente distintos debido a la restricción rotacional de algunos de los enlaces. La forma presente en el fármaco es el confórmero termodinámicamente más estable . [ cita requerida ]
Figura 1: Módulos y dominios del ensamblaje de vancomicina
La biosíntesis de vancomicina ocurre principalmente a través de tres síntesis de proteínas no ribosómicas (NRPS, por sus siglas en inglés): VpsA, VpsB y VpsC. [65] Las enzimas determinan la secuencia de aminoácidos durante su ensamblaje a través de sus 7 módulos. Antes de que la vancomicina se ensamble a través de NRPS, primero se sintetizan los aminoácidos no proteinogénicos. La L -tirosina se modifica para convertirse en los residuos de β-hidroxitirosina (β-HT) y 4-hidroxifenilglicina (4-Hpg). El anillo de 3,5 dihidroxifenilglicina (3,5-DPG) se deriva del acetato. [66]
Figura 2: Heptapéptido lineal, que consta de anillos aromáticos modificados
La síntesis de péptidos no ribosómicos se produce a través de módulos distintos que pueden cargar y extender la proteína con un aminoácido por módulo mediante la formación de enlaces amida en los sitios de contacto de los dominios activadores. [67] Cada módulo consta típicamente de un dominio de adenilación (A), un dominio de proteína transportadora de peptidilo (PCP) y un dominio de condensación (C). En el dominio A, el aminoácido específico se activa convirtiéndose en un complejo enzimático de aminoaciladenilato unido a un cofactor 4'fosfopanteteína mediante tioesterificación. [68] [69] Luego, el complejo se transfiere al dominio PCP con la expulsión de AMP. El dominio PCP utiliza el grupo prostético 4'-fosfopanteteína unido para cargar la cadena peptídica en crecimiento y sus precursores. [70] La organización de los módulos necesarios para biosintetizar vancomicina se muestra en la Figura 1. En la biosíntesis de vancomicina, están presentes dominios de modificación adicionales, como el dominio de epimerización (E), que isomeriza el aminoácido de una estereoquímica a otra, y un dominio de tioesterasa (TE) se utiliza como catalizador para la ciclización y liberación de la molécula a través de una escisión de tioesterasa . [ cita requerida ]
Figura 3: Modificaciones necesarias para que la vancomicina se vuelva biológicamente activa
Un conjunto de enzimas NRPS (péptido sintasa VpsA, VpsB y VpsC) son responsables de ensamblar el heptapéptido. (Figura 2). [67] VpsA codifica los módulos 1, 2 y 3. VpsB codifica los módulos 4, 5 y 6, y VpsC codifica el módulo 7. La aglicona de vancomicina contiene 4 D-aminoácidos, aunque las NRPS solo contienen 3 dominios de epimerización. Se desconoce el origen de D-Leu en el residuo 1. Las tres síntesis de péptidos se encuentran al inicio de la región del genoma bacteriano vinculada con la biosíntesis de antibióticos y abarcan 27 kb. [67]
La β-hidroxitirosina (β-HT) se sintetiza antes de su incorporación a la cadena principal del heptapéptido. La L-tirosina se activa y se carga en el NRPS VpsD, se hidroxila mediante OxyD y se libera mediante la tioesterasa Vhp. [71] El momento de la cloración por la halogenasa VhaA durante la biosíntesis no se ha determinado actualmente, pero se propone que ocurre antes del ensamblaje completo del heptapéptido. [72]
Después de que se sintetiza la molécula de heptapéptido lineal, la vancomicina tiene que sufrir modificaciones adicionales, como reticulación oxidativa y glicosilación , en trans [ aclaración necesaria ] por enzimas distintas, denominadas enzimas de adaptación, para volverse biológicamente activa (Figura 3). Para convertir el heptapéptido lineal en vancomicina reticulada y glicosilada, se requieren seis enzimas. Las enzimas OxyA, OxyB, OxyC y OxyD son enzimas del citocromo P450. OxyB cataliza la reticulación oxidativa entre los residuos 4 y 6, OxyA entre los residuos 2 y 4, y OxyC entre los residuos 5 y 7. Esta reticulación ocurre mientras el heptapéptido está unido covalentemente al dominio PCP del séptimo módulo NRPS. Estos P450 son reclutados por el dominio X presente en el módulo 7.º NRPS, que es exclusivo de la biosíntesis de antibióticos glicopeptídicos. [73] El heptapéptido reticulado se libera luego por la acción del dominio TE y la metiltransferasa Vmt N -metila el residuo terminal de leucina. A continuación, GtfE une la D-glucosa al oxígeno fenólico del residuo 4, seguido de la adición de vancosamina catalizada por GtfD. [ cita requerida ]
Algunas de las glicosiltransferasas capaces de glicosilar vancomicina y péptidos no ribosómicos relacionados muestran una notable permisividad y se han empleado para generar bibliotecas de análogos glicosilados diferencialmente a través de un proceso conocido como glicoaleatorización . [74] [75] [76]
Síntesis total
Tanto la aglicona de vancomicina [77] [78] como la molécula completa de vancomicina [79] han sido objetivos alcanzados con éxito mediante síntesis total . El objetivo fue alcanzado por primera vez por David Evans en octubre de 1998, KC Nicolaou en diciembre de 1998, Dale Boger en 1999 y sintetizado de nuevo de forma más selectiva por Dale Boger en 2020. [77] [80] [81]
Mecanismo de acción
Estructura cristalina de un péptido corto L -Lys- D -Ala- D -Ala (precursor de la pared celular bacteriana, en verde) unido a vancomicina (azul) a través de enlaces de hidrógeno [82]
La vancomicina tiene como objetivo la síntesis de la pared celular bacteriana al unirse al bloque de construcción básico de la pared celular bacteriana de las bacterias Gram-positivas, ya sea de tipo aeróbico o anaeróbico . [16] Específicamente, la vancomicina forma enlaces de hidrógeno con el motivo peptídico D -alanil- D -alanina ( D -Ala- D -Ala) del precursor del peptidoglicano, un componente crucial de la pared celular bacteriana. [17]
El peptidoglicano es un polímero que proporciona soporte estructural a la pared celular bacteriana. El precursor del peptidoglicano se sintetiza en el citoplasma y luego se transporta a través de la membrana citoplasmática hasta el espacio periplásmico, donde se ensambla para formar la pared celular. El proceso de ensamblaje implica dos actividades enzimáticas: transglicosilación y transpeptidación. La transglicosilación implica la polimerización del precursor del peptidoglicano en cadenas largas, mientras que la transpeptidación implica la reticulación de estas cadenas para formar una estructura tridimensional similar a una malla. [17]
La vancomicina inhibe la síntesis de la pared celular bacteriana al unirse al motivo peptídico D -Ala- D -Ala del precursor del peptidoglicano, impidiendo así su procesamiento por la transglicosilasa; por lo tanto, la vancomicina altera la actividad de transglicosilación del proceso de síntesis de la pared celular. La alteración conduce a una pared celular incompleta y corrupta, lo que hace que las bacterias que se replican sean vulnerables a fuerzas externas como la presión osmótica, de modo que las bacterias no pueden sobrevivir y son eliminadas por el sistema inmunológico. [17]
Las bacterias gramnegativas son insensibles a la vancomicina debido a la diferente morfología de su pared celular. La membrana externa de las bacterias gramnegativas contiene lipopolisacárido, que actúa como barrera a la penetración de la vancomicina. Por ello, la vancomicina se utiliza principalmente para tratar infecciones causadas por bacterias grampositivas [17] (excepto algunas especies no gonocócicas de Neisseria ). [83] [84]
Esta unión de la vancomicina al D -Ala- D -Ala impide la síntesis de la pared celular de los polímeros largos de ácido N -acetilmurámico (NAM) y N -acetilglucosamina (NAG) que forman las cadenas principales de la pared celular bacteriana, y evita que los polímeros principales se entrecrucen entre sí. [85]
Mecanismo de acción y resistencia a la vancomicina: Este diagrama muestra sólo una de las dos formas en que la vancomicina actúa contra las bacterias (inhibición de la reticulación de la pared celular) y sólo una de las muchas formas en que las bacterias pueden volverse resistentes a ella.
La vancomicina se añade al entorno bacteriano mientras esta intenta sintetizar una nueva pared celular. En este caso, las hebras de la pared celular se han sintetizado, pero aún no se han reticulado.
La vancomicina reconoce y se une a los dos residuos D -ala en el extremo de las cadenas peptídicas. Sin embargo, en las bacterias resistentes, el último residuo D -ala ha sido reemplazado por un D -lactato, por lo que la vancomicina no puede unirse.
En las bacterias resistentes, los enlaces cruzados se forman con éxito; sin embargo, en las bacterias no resistentes (sensibles), la vancomicina unida a las cadenas peptídicas les impide interactuar adecuadamente con la enzima de reticulación de la pared celular.
En las bacterias resistentes se forman enlaces cruzados estables, mientras que en las sensibles no se pueden formar enlaces cruzados y la pared celular se desintegra.
Cultivo de tejidos vegetales
La vancomicina es uno de los pocos antibióticos que se utilizan en cultivos de tejidos vegetales para eliminar infecciones bacterianas grampositivas. Tiene una toxicidad relativamente baja para las plantas. [86] [87]
Resistencia a los antibióticos
Resistencia intrínseca
Unas pocas bacterias Gram-positivas son intrínsecamente resistentes a la vancomicina: especies de Leuconostoc y Pediococcus , pero estos organismos rara vez causan enfermedades en humanos. [88] La mayoría de las especies de Lactobacillus también son intrínsecamente resistentes a la vancomicina, [88] con la excepción de L. acidophilus y L. delbrueckii , que son sensibles. [89] Otras bacterias Gram-positivas con resistencia intrínseca a la vancomicina incluyen Erysipelothrix rhusiopathiae , Weissella confusa y Clostridium innocuum . [90] [91] [92]
La mayoría de las bacterias gramnegativas son intrínsecamente resistentes a la vancomicina porque sus membranas externas son impermeables a las moléculas de glucopéptidos grandes [93] (con la excepción de algunas especies de Neisseria no gonocócicas ). [94]
Resistencia adquirida
La evolución de la resistencia microbiana a la vancomicina es un problema creciente, en particular, en los centros sanitarios como los hospitales. Aunque existen alternativas más nuevas a la vancomicina, como la linezolida (2000) y la daptomicina (2003), el uso generalizado de la vancomicina hace que la resistencia al fármaco sea una preocupación importante, especialmente para pacientes individuales si las infecciones resistentes no se identifican rápidamente y el paciente continúa con el tratamiento ineficaz. El Enterococcus resistente a la vancomicina surgió en 1986. [95] La resistencia a la vancomicina evolucionó en organismos patógenos más comunes durante los años 1990 y 2000, incluidos S. aureus intermediario de vancomicina (VISA) y S. aureus resistente a la vancomicina (VRSA). [96] [97] El uso agrícola de avoparcina , otro antibiótico glucopeptídico similar, puede haber contribuido a la evolución de organismos resistentes a la vancomicina. [98] [99] [100] [101]
Un mecanismo de resistencia a la vancomicina implica la alteración de los residuos de aminoácidos terminales de las subunidades del péptido NAM/NAG, en condiciones normales, D -alanil- D -alanina, a las que se une la vancomicina. La variación D -alanil- D -lactato da como resultado la pérdida de una interacción de enlace de hidrógeno (4, en contraposición a 5 para D -alanil- D -alanina) posible entre la vancomicina y el péptido. Esta pérdida de solo un punto de interacción da como resultado una disminución de 1000 veces en la afinidad. La variación D -alanil- D -serina causa una pérdida de seis veces de afinidad entre la vancomicina y el péptido, probablemente debido al impedimento estérico. [102]
En los enterococos, esta modificación parece deberse a la expresión de una enzima que altera el residuo terminal. Hasta la fecha se han caracterizado tres variantes de resistencia principales entre las poblaciones resistentes de Enterococcus faecium y E. faecalis :
VanA: resistencia enterocócica a la vancomicina y la teicoplanina ; inducible por exposición a estos agentes
VanB: resistencia enterocócica de nivel inferior; inducible por vancomicina, pero las cepas pueden seguir siendo susceptibles a la teicoplanina
VanC: menos importante clínicamente; enterococos resistentes sólo a la vancomicina; resistencia constitutiva
Se ha probado una variante de vancomicina que se une a la variante resistente del ácido D-láctico en las paredes celulares bacterianas resistentes a la vancomicina y también se une bien al objetivo original (bacterias sensibles a la vancomicina). [103] [104]
La vancomicina "recuperada"
En 2020, un equipo del Hospital Universitario de Heidelberg (Alemania) recuperó el poder antibacteriano de la vancomicina modificando la molécula con un oligopéptido catiónico . El oligopéptido consta de seis unidades de arginina en la posición VN . En comparación con la vancomicina sin modificar, la actividad contra las bacterias resistentes a la vancomicina podría mejorarse en un factor de 1000. [105] [106] Este fármaco todavía está en desarrollo preclínico .
Historia
La vancomicina fue aislada por primera vez en 1953 por Edmund Kornfeld (que trabajaba en Eli Lilly ) a partir de una bacteria en una muestra de suelo recogida en las selvas interiores de Borneo por un misionero, William M. Bouw (1918-2006). [107] El organismo que la produjo finalmente se denominó Amycolatopsis orientalis . [12] La indicación original de la vancomicina era para el tratamiento del Staphylococcus aureus resistente a la penicilina . [12] [31]
El compuesto se denominó inicialmente compuesto 05865, pero finalmente se le dio el nombre genérico vancomicina, derivado del término "vanquish". [12] Una ventaja que se hizo evidente rápidamente fue que los estafilococos no desarrollaron una resistencia significativa, a pesar del pasaje seriado en medios de cultivo que contenían vancomicina. El rápido desarrollo de la resistencia a la penicilina por parte de los estafilococos llevó a que se acelerara su aprobación por parte de la Administración de Alimentos y Medicamentos . En 1958, Eli Lilly comercializó por primera vez el clorhidrato de vancomicina bajo el nombre comercial Vancocin. [31]
La vancomicina nunca se convirtió en el tratamiento de primera línea para S. aureus por varias razones:
Posee baja biodisponibilidad oral, por lo que debe administrarse por vía intravenosa para la mayoría de las infecciones.
Posteriormente se desarrollaron penicilinas semisintéticas resistentes a la β-lactamasa, como la meticilina (y sus sucesoras, la nafcilina y la cloxacilina ), que tienen mejor actividad contra estafilococos no SAMR.
Los primeros ensayos utilizaron formas primitivas e impuras del fármaco ("barro del Mississippi"), que resultaron ser tóxicas para el oído interno y los riñones; [108] estos hallazgos llevaron a que la vancomicina fuera relegada a la posición de fármaco de último recurso. [31]
En 2004, Eli Lilly otorgó la licencia de Vancocin a ViroPharma en los EE. UU., Flynn Pharma en el Reino Unido y Aspen Pharmacare en Australia. La patente había expirado a principios de la década de 1980 y la FDA autorizó la venta de varias versiones genéricas en los EE. UU., incluidas las de los fabricantes Bioniche Pharma, Baxter Healthcare , Sandoz , Akorn - Strides y Hospira . [109]
Investigación
La combinación de polvo de vancomicina y lavado con povidona yodada puede reducir el riesgo de infección articular periprotésica en artroplastias de cadera y rodilla. [110]
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