La amlodipina fue patentada en 1982 y aprobada para uso médico en 1990. [12] Está en la Lista de Medicamentos Esenciales de la Organización Mundial de la Salud . [13] Está disponible como medicamento genérico . [10] [14] En 2022, fue el quinto medicamento más recetado en los Estados Unidos, con más de 70 millones de recetas. [15] [16] En Australia, fue uno de los 10 medicamentos más recetados entre 2017 y 2023. [17]
Usos médicos
La amlodipina se utiliza para el tratamiento de la hipertensión (presión arterial alta) [18] y la enfermedad de las arterias coronarias en personas con angina estable (donde el dolor en el pecho se presenta principalmente después de estrés físico o emocional) [19] o angina vasoespástica (donde se presenta en ciclos) y sin insuficiencia cardíaca . Se puede utilizar como monoterapia o terapia combinada para el tratamiento de la hipertensión o la enfermedad de las arterias coronarias. La amlodipina se puede administrar a adultos y a niños de 6 a 17 años de edad. [7]
Los bloqueadores de los canales de calcio, incluido el amlodipino, pueden proporcionar una mayor protección contra el accidente cerebrovascular que los betabloqueantes . [20] [21] La evidencia de dos metanálisis no ha informado de diferencias significativas entre los bloqueadores de los canales de calcio, los inhibidores de la ECA , los diuréticos [22] [20] y los bloqueadores del receptor de angiotensina [22] en la protección contra el accidente cerebrovascular, mientras que un metanálisis de 2015 ha sugerido que los bloqueadores de los canales de calcio ofrecen una mayor protección contra el accidente cerebrovascular que otras clases de antihipertensivos . [21]
La amlodipina junto con otros bloqueadores de los canales de calcio se consideran la primera opción en el tratamiento farmacológico del fenómeno de Raynaud . [23] [24]
Terapia combinada
La amlodipina se puede administrar como terapia combinada con una variedad de medicamentos: [10] [25]
Amlodipino/atorvastatina : el amlodipino se administra para la hipertensión o la enfermedad coronaria y la atorvastatina previene los eventos cardiovasculares, o si la persona también tiene colesterol alto.
Amlodipino/valsartán o amlodipino/valsartán/hidroclorotiazida, donde valsartán es un antagonista del receptor de angiotensina II.
Contraindicaciones
La única contraindicación absoluta de la amlodipina es la alergia a la amlodipina o a cualquier otra dihidropiridina. [7]
Sin embargo, existen otras situaciones en las que generalmente no se debe utilizar amlodipino. En pacientes con shock cardiogénico , donde los ventrículos del corazón no pueden bombear suficiente sangre, los bloqueadores de los canales de calcio agravan la situación al impedir el flujo de iones de calcio a las células cardíacas, que es necesario para que el corazón bombee. [26] Si bien el uso en pacientes con estenosis aórtica (estrechamiento de la aorta donde se encuentra con el ventrículo izquierdo ), dado que no inhibe la función del ventrículo, generalmente es seguro, aún puede causar colapso en casos de estenosis grave. [27] En la angina inestable (excluyendo la angina variante ), el amlodipino puede causar un aumento reflejo de la contractilidad cardíaca (qué tan fuerte se aprietan los ventrículos) y la frecuencia cardíaca , que en conjunto aumentan la demanda de oxígeno por parte del propio corazón. [28] Los pacientes con hipotensión grave pueden ver exacerbada su presión arterial baja, y los pacientes con insuficiencia cardíaca pueden sufrir edema pulmonar . Las personas con deterioro de la función hepática no pueden metabolizar la amlodipina en toda su extensión, lo que le confiere una vida media más larga de lo habitual. [7] [6]
Las personas que padecen insuficiencia cardíaca o han tenido recientemente un ataque cardíaco deben tomar amlodipino con precaución. [29]
Efectos adversos
Amlodipin Sandoz, frasco y pastillas en Suecia
Algunos efectos adversos comunes dependientes de la dosis de amlodipino incluyen efectos vasodilatadores, edema periférico , mareos , palpitaciones y sofocos . [7] [30] El edema periférico (acumulación de líquido en los tejidos) ocurre a una tasa del 10,8% con una dosis de 10 mg (frente al 0,6% para placebos), y es tres veces más probable en mujeres que en hombres. [7] Provoca más dilatación en las arteriolas y vasos precapilares que en los vasos y vénulas poscapilares. La mayor dilatación permite que circule más sangre, que no puede llegar a las vénulas y vasos poscapilares relativamente constreñidos; la presión hace que gran parte del plasma se desplace hacia el espacio intersticial . [31] El edema asociado con amlodipino se puede evitar añadiendo inhibidores de la ECA o antagonistas del receptor de angiotensina II. [10] De los otros efectos secundarios dependientes de la dosis, las palpitaciones (4,5% con 10 mg frente a 0,6% en placebos) y el enrojecimiento (2,6% frente a 0%) ocurrieron con mayor frecuencia en mujeres; los mareos (3,4% frente a 1,5%) no tuvieron sesgo de sexo. [7]
El crecimiento excesivo de las encías asociado con la amlodipina es un efecto secundario relativamente común con la exposición a la amlodipina. [34] La mala salud dental y la acumulación de placa dental son factores de riesgo. [34]
La amlodipina puede aumentar el riesgo de empeoramiento de la angina o del infarto agudo de miocardio, especialmente en pacientes con enfermedad coronaria obstructiva grave , al iniciar o aumentar la dosis. Sin embargo, dependiendo de la situación, la amlodipina inhibe la constricción y restablece el flujo sanguíneo en las arterias coronarias como resultado de su acción directa sobre el músculo liso vascular , lo que provoca una reducción de la resistencia vascular periférica y una consiguiente reducción de la presión arterial. [10]
La amlodipina y otros bloqueadores de los canales de calcio dihidropiridínicos están asociados con el glaucoma primario de ángulo abierto . [35]
Sobredosis
Aunque es poco frecuente, [36] la toxicidad por sobredosis de amlodipino puede provocar ensanchamiento de los vasos sanguíneos, presión arterial baja grave y frecuencia cardíaca rápida. [37] La toxicidad generalmente se controla con reposición de líquidos [38] controlando los resultados del ECG , los signos vitales, la función del sistema respiratorio, los niveles de glucosa, la función renal, los niveles de electrolitos y la producción de orina. También se administran vasopresores cuando la presión arterial baja no se alivia con la reanimación con líquidos. [7] [37]
Interacciones
Varios fármacos interactúan con la amlodipina para aumentar sus niveles en el cuerpo. Los inhibidores de CYP3A, por la naturaleza de inhibir la enzima que metaboliza la amlodipina, CYP3A4 , son una de esas clases de fármacos. Otros incluyen el bloqueador de los canales de calcio diltiazem , el antibiótico claritromicina y posiblemente algunos antimicóticos. [7] La amlodipina hace que varios fármacos aumenten los niveles, incluyendo ciclosporina , simvastatina y tacrolimus (el aumento de este último es más probable en personas con polimorfismos genéticos CYP3A5*3). [39] Cuando se administran más de 20 mg de simvastatina, un agente reductor de lípidos , con amlodipina, aumenta el riesgo de miopatía . [40] La FDA emitió una advertencia para limitar la simvastatina a una dosis máxima de 20 mg si se toma con amlodipina basándose en la evidencia del ensayo SEARCH. [41] Administrar amlodipino con Viagra aumenta el riesgo de hipotensión. [7] [10]
Farmacología
La amlodipina es un antagonista de los canales de calcio de acción prolongada que inhibe selectivamente la entrada de iones de calcio a través de las membranas celulares. [42] Se dirige a los canales de calcio de tipo L en las células musculares y a los canales de calcio de tipo N en el sistema nervioso central que están involucrados en la señalización nociceptiva y la percepción del dolor. [43] [44] La amlodipina tiene un efecto inhibidor sobre la entrada de calcio en las células del músculo liso para inhibir la contracción. [ cita requerida ]
La amlodipina termina reduciendo significativamente la resistencia vascular total sin disminuir el gasto cardíaco expresado por el producto presión-frecuencia y la contractibilidad cardíaca en comparación con el verapamilo , un fármaco no dihidropiridínico. [45] A su vez, tras un tratamiento de un mes de duración, con amlodipina, el gasto cardíaco mejora significativamente. [45] A diferencia del verapamilo, que tiene eficacia en la moderación de la excitación emocional y reduce la carga cardíaca sin disminuir las demandas del gasto cardíaco, la amlodipina aumenta la respuesta del gasto cardíaco concomitantemente con el aumento de la carga cardíaca funcional. [45]
Mecanismo de acción
La amlodipina es un bloqueador angioselectivo de los canales de calcio que inhibe el movimiento de iones de calcio hacia las células musculares lisas vasculares y cardíacas , lo que inhibe la contracción de las células musculares lisas vasculares y cardíacas. La amlodipina inhibe la entrada de iones de calcio a través de las membranas celulares, con un mayor efecto sobre las células musculares lisas vasculares. Esto provoca vasodilatación y una reducción de la resistencia vascular periférica , lo que reduce la presión arterial. Sus efectos sobre el músculo cardíaco también previenen la constricción excesiva en las arterias coronarias . [10]
Se pueden detectar efectos inotrópicos negativos in vitro , pero no se han observado tales efectos en animales intactos a dosis terapéuticas. Entre los dos estereoisómeros [ R (+), S (–)], se ha informado que el isómero (–) es más activo que el isómero (+). [46] La concentración sérica de calcio no se ve afectada por la amlodipina. E inhibe específicamente las corrientes de los canales Cav1.3 de tipo L en la zona glomerulosa de la glándula suprarrenal . [47] [48]
Los mecanismos por los cuales la amlodipina alivia la angina son:
Angina estable : la amlodipina reduce la resistencia periférica total (poscarga) contra la cual trabaja el corazón y reduce el producto frecuencia-presión , disminuyendo así la demanda de oxígeno del miocardio, en cualquier nivel de ejercicio. [49]
Amlodipino y uno de sus principales metabolitos: el anillo que contiene nitrógeno se oxida y dos de las cadenas laterales se hidrolizan. [52]
La amlodipina se ha estudiado en voluntarios sanos tras la administración oral de un fármaco marcado con 14 C. [53] La amlodipina se absorbe bien por vía oral con una biodisponibilidad oral media de alrededor del 60%; la vida media de la amlodipina es de aproximadamente 30 h a 50 h, y las concentraciones plasmáticas en estado estacionario se alcanzan después de 7 a 8 días de dosificación diaria. [7] En la sangre tiene una alta unión a proteínas plasmáticas del 97,5%. [43] Su larga vida media y alta biodisponibilidad se deben en gran medida a su alto pKa (8,6); se ioniza a pH fisiológico y, por tanto, puede atraer fuertemente a las proteínas. [7] Se metaboliza lentamente en el hígado por CYP3A4 , oxidándose su grupo amina y hidrolizándose su cadena de éster lateral , lo que da como resultado un metabolito de piridina inactivo. [54] La eliminación renal es la principal vía de excreción; aproximadamente el 60% de la dosis administrada se recupera en la orina, principalmente como metabolitos inactivos de piridina. Sin embargo, la insuficiencia renal no influye significativamente en la eliminación de amlodipino. [55] Entre el 20 y el 25% del fármaco se excreta en las heces. [56]
Historia
La protección de la patente de Pfizer sobre Norvasc duró hasta 2007; la expiración total de la patente se produjo más tarde en 2007. [57] Hay varias versiones genéricas disponibles. En el Reino Unido, los comprimidos de amlodipino de diferentes proveedores pueden contener diferentes sales. La concentración de los comprimidos se expresa en términos de base de amlodipino, es decir, sin las sales. Por lo tanto, los comprimidos que contienen diferentes sales se consideran intercambiables. También están disponibles combinaciones de dosis fija de amlodipino y perindopril , un inhibidor de la enzima convertidora de angiotensina . [58]
En Estados Unidos, Norvasc es comercializado por Viatris después de que Upjohn se escindiera de Pfizer. [60] [61]
Uso veterinario
La amlodipina se utiliza con mayor frecuencia para tratar la hipertensión sistémica tanto en gatos como en perros. [62] En los gatos, es la primera línea de tratamiento debido a su eficacia y pocos efectos secundarios. [63] La hipertensión sistémica en gatos suele ser secundaria a otra anomalía, como la enfermedad renal crónica , por lo que la amlodipina se administra con mayor frecuencia a gatos con enfermedad renal . [64] Si bien la amlodipina se usa en perros con hipertensión sistémica, no es tan eficaz. La amlodipina también se usa para tratar la insuficiencia cardíaca congestiva debido a la regurgitación de la válvula mitral en perros. [65] Al disminuir la resistencia al flujo hacia adelante en la circulación sistémica, da como resultado una disminución del flujo regurgitante en la aurícula izquierda . [66] De manera similar, se puede usar en perros y gatos con lesiones de derivación de izquierda a derecha, como el defecto del tabique ventricular, para reducir la derivación. Los efectos secundarios son raros en los gatos. En los perros, el efecto secundario principal es la hiperplasia gingival . [67]
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