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Bloqueador del receptor de angiotensina II

Losartán, el primer ARA II

Los bloqueadores de los receptores de angiotensina II ( BRA ), formalmente antagonistas del receptor de angiotensina II tipo 1 (AT 1 ) , [1] también conocidos como bloqueadores de los receptores de angiotensina , [2] [3] antagonistas del receptor de angiotensina II o antagonistas del receptor AT 1 , son un grupo de productos farmacéuticos que se unen e inhiben el receptor de angiotensina II tipo 1 (AT 1 ) y, por lo tanto, bloquean los efectos de la contracción arteriolar y la retención de sodio del sistema renina-angiotensina . [4]

Sus principales usos son en el tratamiento de la hipertensión (presión arterial alta), la nefropatía diabética ( daño renal debido a la diabetes ) y la insuficiencia cardíaca congestiva . Bloquean selectivamente la activación del receptor AT 1 , impidiendo la unión de la angiotensina II en comparación con los inhibidores de la ECA . [4]

Los BRA y los inhibidores de la ECA de atribuciones similares están indicados como antihipertensivos de primera línea en pacientes que desarrollan hipertensión junto con insuficiencia cardíaca izquierda . [5] Sin embargo, los BRA parecen producir menos efectos adversos en comparación con los inhibidores de la ECA. [5]

Usos médicos

Los bloqueadores de los receptores de angiotensina II se utilizan principalmente para el tratamiento de la hipertensión cuando el paciente es intolerante a la terapia con inhibidores de la ECA principalmente debido a tos persistente y/o seca . [6] No inhiben la degradación de bradicinina u otras cininas y, por lo tanto, rara vez se asocian con tos seca persistente y/o angioedema que limitan la terapia con inhibidores de la ECA. [ cita necesaria ] Más recientemente, se han utilizado para el tratamiento de la insuficiencia cardíaca en pacientes intolerantes a la terapia con inhibidores de la ECA, en particular candesartán . Irbesartán y losartán tienen datos de ensayos que muestran beneficios en pacientes hipertensos con diabetes tipo 2 , [ cita requerida ] y pueden retrasar la progresión de la nefropatía diabética . [ cita necesaria ] Un estudio doble ciego de 1998 encontró "que lisinopril mejoró la sensibilidad a la insulina mientras que losartán no la afectó". [7] Candesartán se utiliza experimentalmente en el tratamiento preventivo de la migraña . [8] [9] Se ha descubierto que lisinopril es menos eficaz que candesartán para prevenir la migraña. [10]

Los bloqueadores de los receptores de angiotensina II tienen diferentes potencias en relación con el control de la presión arterial, con efectos estadísticamente diferentes en las dosis máximas. [11] Cuando se utiliza en la práctica clínica, el agente particular utilizado puede variar según el grado de respuesta requerida.

Algunos de estos medicamentos tienen un efecto uricosúrico . [12] [13]

La angiotensina II, a través de la estimulación del receptor AT 1 , es una importante hormona del estrés y, debido a que los BRA bloquean estos receptores, además de provocar efectos antihipertensivos, puede considerarse para el tratamiento de trastornos relacionados con el estrés . [14]

En 2008, se informó que tenían una asociación negativa notable con la enfermedad de Alzheimer (EA). Un análisis retrospectivo de cinco millones de registros de pacientes con el sistema del Departamento de Asuntos de Veteranos de EE. UU. encontró que diferentes tipos de medicamentos antihipertensivos de uso común tenían resultados de EA muy diferentes. Los pacientes que tomaban bloqueadores de los receptores de angiotensina (BRA) tenían entre un 35 y un 40 por ciento menos de probabilidades de desarrollar EA que aquellos que usaban otros antihipertensivos. [15] [16]

Un estudio retrospectivo de 1968 pacientes con accidente cerebrovascular reveló que el tratamiento con BRA antes del accidente cerebrovascular puede estar asociado con una reducción de la gravedad del accidente cerebrovascular y mejores resultados. Este hallazgo concuerda con datos experimentales que sugieren que los BRA ejercen un efecto protector cerebral. [17]

Efectos adversos

Esta clase de fármacos suele ser bien tolerado. Las reacciones adversas a los medicamentos (RAM) comunes incluyen: mareos, dolor de cabeza y/o hiperpotasemia . Las reacciones adversas poco frecuentes asociadas con el tratamiento incluyen: hipotensión ortostática de primera dosis , erupción cutánea, diarrea, dispepsia , función hepática anormal, calambres musculares, mialgia , dolor de espalda, insomnio , disminución de los niveles de hemoglobina , insuficiencia renal , faringitis y/o congestión nasal. [18] Una revisión sistemática Cochrane de 2014 basada en ensayos controlados aleatorios informó que al comparar pacientes que tomaban inhibidores de la ECA con pacientes que tomaban BRA, menos pacientes con BRA se retiraron del estudio debido a eventos adversos en comparación con los pacientes con inhibidores de la ECA. [19]

Si bien una de las principales razones para el uso de esta clase es evitar la tos seca persistente y/o el angioedema asociados con la terapia con inhibidores de la ECA, en raras ocasiones aún pueden ocurrir. Además, también existe un pequeño riesgo de reactividad cruzada en pacientes que han experimentado angioedema con la terapia con inhibidores de la ECA. [18]

Infarto de miocardio

Actualmente se está investigando si los antagonistas de los receptores de angiotensina II aumentan ligeramente el riesgo de infarto de miocardio (IM o ataque cardíaco). Algunos estudios sugieren que los BRA pueden aumentar el riesgo de infarto de miocardio. [20] Sin embargo, otros estudios han encontrado que los BRA no aumentan el riesgo de infarto de miocardio. [21] Hasta la fecha, sin consenso sobre si los BRA tienen una tendencia a aumentar el riesgo de infarto de miocardio, se están realizando más investigaciones. [ necesita actualización ]

De hecho, como consecuencia del bloqueo de AT 1 , los BRA aumentan los niveles de angiotensina II varias veces por encima del valor inicial al desacoplar un circuito de retroalimentación negativa . Los niveles elevados de angiotensina II circulante dan como resultado una estimulación sin oposición de los receptores AT 2 , que, además, están regulados positivamente. Sin embargo, datos recientes sugieren que la estimulación del receptor AT 2 puede ser menos beneficiosa que lo propuesto anteriormente, e incluso puede ser perjudicial en determinadas circunstancias a través de la mediación de la promoción del crecimiento, la fibrosis y la hipertrofia , además de provocar efectos proaterogénicos y proinflamatorios . [22] [23] [24]

Cáncer

Un estudio publicado en 2010 determinó que "...el metanálisis de ensayos controlados aleatorios sugiere que los BRA se asocian con un riesgo modestamente mayor de un nuevo diagnóstico de cáncer. Dados los datos limitados, no es posible sacar conclusiones sobre el riesgo exacto de cáncer asociado con cada medicamento en particular. Estos hallazgos justifican una mayor investigación". [25] Un metanálisis posterior realizado por la Administración de Medicamentos y Alimentos de los EE. UU. (FDA) de 31 ensayos controlados aleatorios que compararon los BRA con otros tratamientos no encontró evidencia de un mayor riesgo de cáncer incidente (nuevo), muerte relacionada con el cáncer, cáncer de mama, cáncer de pulmón o cáncer de próstata en pacientes que reciben BRA. [26] En 2013, una investigación de efectividad comparativa del Departamento de Asuntos de Veteranos de los Estados Unidos sobre la experiencia de más de un millón de veteranos no encontró mayores riesgos de cáncer de pulmón [27] o cáncer de próstata . [28] Los investigadores concluyeron: "En esta gran cohorte nacional de veteranos de los Estados Unidos, no encontramos evidencia que respalde alguna preocupación sobre un mayor riesgo de cáncer de pulmón entre los nuevos usuarios de BRA en comparación con los no usuarios. Nuestros hallazgos fueron consistentes con un efecto protector de BRA." [27]

En mayo de 2013, un alto regulador de la Administración de Alimentos y Medicamentos, el líder del equipo médico Thomas A. Marciniak, reveló públicamente que, contrariamente a la conclusión oficial de la FDA de que no había un mayor riesgo de cáncer, después de un examen paciente por paciente de los medicamentos disponibles. Según los datos de la FDA, había un aumento del riesgo de cáncer de pulmón de alrededor del 24% en los pacientes con BRA, en comparación con los pacientes que tomaban un placebo u otros medicamentos. Una de las críticas que hizo Marciniak fue que el metanálisis anterior de la FDA no contaba los carcinomas de pulmón como cánceres. En diez de los once estudios que examinó, Marciniak dijo que había más casos de cáncer de pulmón en el grupo de BRA que en el grupo de control. Ellis Unger, jefe de la división de evaluación de medicamentos que incluye a Marciniak, fue citado calificando las quejas como una "desviación" y diciendo en una entrevista: "No tenemos motivos para decirle al público nada nuevo". En un artículo sobre la disputa, el Wall Street Journal entrevistó a otros tres médicos para conocer sus opiniones; uno tenía "sin duda" que los BRA aumentaban el riesgo de cáncer, otro estaba preocupado y quería ver más datos, y el tercero pensaba que no había relación o que era una relación de baja frecuencia difícil de detectar. [29]

Un metanálisis de 2016 que incluyó a 148,334 pacientes no encontró diferencias significativas en la incidencia de cáncer asociada con el uso de BRA. [30]

Insuficiencia renal

Aunque los BRA tienen efectos protectores contra el desarrollo de enfermedades renales en pacientes con diabetes e hipertensión previa sin la administración de BRA, [31] los BRA pueden empeorar las funciones renales , como la reducción de la tasa de filtración glomerular asociada con un aumento de la creatinina sérica en pacientes con proteinuria preexistente . estenosis de la arteria renal , nefroesclerosis hipertensiva , insuficiencia cardíaca , poliquistosis renal , enfermedad renal crónica , fibrosis intersticial , glomeruloesclerosis focal y segmentaria o cualquier afección como la hipertensión tratada con BRA pero aún clínicamente presente que conduce a un estrechamiento anormal de los vasos sanguíneos que van al riñón que interrumpe el suministro de oxígeno y nutrientes al órgano. [32] [33] [34] [35] [36] [37] [31] [ citas excesivas ]

Historia

Estructura

Losartán , irbesartán , olmesartán , candesartán , valsartán y fimasartán incluyen el grupo tetrazol (un anillo con cuatro nitrógenos y un carbono). Losartán, irbesartán, olmesartán, candesartán y telmisartán incluyen uno o dos grupos imidazol .

Mecanismo de acción

Estas sustancias son antagonistas del receptor AT 1 ; es decir, bloquean la activación de los receptores AT 1 de angiotensina II . Los receptores AT 1 se encuentran en las células del músculo liso de los vasos, las células corticales de la glándula suprarrenal y las sinapsis de los nervios adrenérgicos . El bloqueo de los receptores AT 1 provoca directamente vasodilatación , reduce la secreción de vasopresina y reduce la producción y secreción de aldosterona , entre otras acciones. El efecto combinado reduce la presión arterial. [ cita necesaria ]

La eficacia específica de cada BRA dentro de esta clase depende de una combinación de tres parámetros farmacodinámicos (PD) y farmacocinéticos (PK). La eficacia requiere tres áreas clave de PD/PK a un nivel efectivo; los parámetros de las tres características deberán compilarse en una tabla similar a la siguiente, eliminando duplicaciones y llegando a valores de consenso; estos últimos están en desacuerdo ahora. [ cita necesaria ]

Inhibición presora

Inhibición presora a nivel valle : se relaciona con el grado de bloqueo o inhibición del efecto de elevación de la presión arterial ("presor") de la angiotensina II. Sin embargo, la inhibición presora no es una medida de la eficacia de la reducción de la presión arterial (PA) per se . Las tasas que figuran en los prospectos (PI) de la Administración de Alimentos y Medicamentos de los EE. UU. (FDA) para la inhibición de este efecto a las 24 horas para los BRA son las siguientes:

кандесартан

Afinidad EN 1 vs EN 2

Las proporciones de AT 1 a AT 2 en las afinidades de unión de los BRA específicos se muestran a continuación. Sin embargo, la afinidad AT 1 frente a AT 2 no es un indicador significativo de la respuesta de la presión arterial. [38]

Afinidades vinculantes Ki

Componente

Casi todos los BRA contienen una fracción de bifeniltetrazol, excepto telmisartán y eprosartán . [40]

Agente activo

Losartán lleva un imidazol heterociclo mientras que valsartán lleva un aminoácido acilado no plano . [40]

Comparación farmacocinética

[53] [54] [55] [56] [57]

Investigación

Longevidad

La desactivación del gen Agtr1a que codifica AT 1 da como resultado una marcada prolongación de la vida útil de los ratones, en un 26% en comparación con los controles. El mecanismo probable es la reducción del daño oxidativo (especialmente en las mitocondrias) y la sobreexpresión de genes de supervivencia renal. Los BRA parecen tener el mismo efecto. [58] [59]

Regresión de la fibrosis

Se ha demostrado que los BRA, como losartán, frenan o reducen la fibrosis muscular, [60] hepática, [61] cardíaca, [62] y renal [63] .

Regresión de la raíz aórtica dilatada

Un estudio de 2003 que utilizó candesartán y valsartán demostró la capacidad de hacer retroceder el tamaño de la raíz aórtica dilatada . [64]

Impurezas

Nitrosaminas

En 2018 y 2019, la Administración de Medicamentos y Alimentos de EE. UU. (FDA) encontró rastros de impurezas de NDMA y NDEA en los medicamentos bloqueadores de los receptores de angiotensina II (BRA) valsartán , losartán e irbesartán . [65] [66] [67] [68] [69] La FDA declaró: "En junio de 2018, la FDA fue informada de la presencia de una impureza, identificada como N-nitrosodimetilamina (NDMA), de un [70] productor de API . Desde entonces, la FDA ha determinado que otros tipos de compuestos de nitrosamina , por ejemplo, N-nitrosodietilamina (NDEA), están presentes en niveles inaceptables en los API de múltiples productores de API de valsartán y otros medicamentos de la clase ARB". [71] En 2018, la FDA emitió una guía para la industria sobre cómo evaluar y controlar las impurezas. [72]

En agosto de 2020, la Agencia Europea de Medicamentos (EMA) brindó orientación a los titulares de autorizaciones de comercialización sobre cómo evitar la presencia de impurezas de nitrosaminas en los medicamentos humanos y les pidió que revisaran todos los medicamentos humanos químicos y biológicos para detectar la posible presencia de nitrosaminas y que probaran la productos en riesgo. [73]

En noviembre de 2020, el Comité de Medicamentos de Uso Humano (CHMP) de la EMA alineó las recomendaciones para limitar las impurezas de nitrosamina en los medicamentos sartán con las recomendaciones que emitió para otras clases de medicamentos. [74] El principal cambio se refiere a los límites para las nitrosaminas, que anteriormente se aplicaban a los ingredientes activos pero ahora se aplican a los productos terminados (por ejemplo, tabletas). [74] Estos límites, basados ​​en estándares acordados internacionalmente (ICH M7(R1)), deberían garantizar que el exceso de riesgo de cáncer debido a las nitrosaminas en cualquier medicamento sartán sea inferior a 1 en 100.000 para una persona que toma el medicamento para un tratamiento de por vida. [74]

Estos medicamentos sartán tienen una estructura de anillo específica (tetrazol) cuya síntesis podría conducir potencialmente a la formación de impurezas de nitrosamina. [74] [75] Otros medicamentos sartán que no tienen este anillo, como azilsartán, eprosartán y telmisartán, no se incluyeron en esta revisión, pero están cubiertos por la revisión posterior de otros medicamentos. [74]

Azidas

Azida de losartán (izquierda) y AZBT (derecha), dos impurezas del proceso de azido detectadas en los sartanes. La azida de losartán se produce exclusivamente durante la fabricación de losartán, mientras que el AZBT se puede encontrar en varios medicamentos de esta clase.

En abril de 2021, la Dirección Europea de Calidad de los Medicamentos (EDQM) advirtió del riesgo de contaminación con impurezas distintas de las nitrosaminas (en concreto, compuestos de azido ) en los sartanes que contienen tetrazol. [76] En septiembre de 2021, el EDQM anunció que las investigaciones habían revelado un nuevo contaminante azido que se produce solo en losartán (azida de losartán o impureza de azido de losartán) y que se descubrió que era mutagénico en las pruebas de Ames . [77]

Posteriormente, en 2021 y 2022, se detectaron varios casos de contaminación con impurezas de azido en losartán, irbesartán y valsartán, lo que provocó respuestas regulatorias que van desde investigaciones hasta retiros del mercado y retiros preventivos del mercado en Australia , [78] Brasil , [79] y Europa (incluidos Suiza). [80] [81]

Teva Pharmaceuticals anunció que cambiaría su proceso de fabricación de losartán para evitar una futura contaminación con estas impurezas, [80] y el fabricante indio de API, IOL Chemicals and Pharmaceuticals, solicitó una patente para una nueva síntesis de losartán diseñada para estar libre de contaminantes azido. [82]

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