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Globulina transportadora de hormonas sexuales

La globulina transportadora de hormonas sexuales ( SHBG ) o globulina transportadora de esteroides sexuales ( SSBG ) es una glucoproteína que se une a los andrógenos y los estrógenos . Cuando es producida por las células de Sertoli en los túbulos seminíferos del testículo , se denomina proteína transportadora de andrógenos ( ABP ). [5] [6]

Otras hormonas esteroides como la progesterona , el cortisol y otros corticosteroides se unen a la transcortina . La SHBG se encuentra en todos los vertebrados, excepto en las aves. [7]

Función

La testosterona y el estradiol circulan en el torrente sanguíneo, unidos débilmente en su mayoría a la albúmina sérica (~54%) y, en menor medida, unidos fuertemente a la SHBG (~44%). Solo una fracción muy pequeña de alrededor del 1 al 2% no está unida, o "libre", y por lo tanto es biológicamente activa y capaz de ingresar a una célula y activar su receptor . La SHBG inhibe la función de estas hormonas. Por lo tanto, la biodisponibilidad local de las hormonas sexuales está influenciada por el nivel de SHBG. Debido a que la SHBG se une a la testosterona (T) y la dihidrotestosterona (DHT), estas hormonas se vuelven menos lipofílicas y se concentran dentro del líquido luminal de los túbulos seminíferos. Los niveles más altos de estas hormonas permiten la espermatogénesis en los túbulos seminíferos y la maduración de los espermatozoides en el epidídimo . La producción de SHBG está regulada bajo la influencia de la FSH [6] en las células de Sertoli, mejorada por la insulina , el retinol y la testosterona .

La afinidad de unión relativa de varios esteroides sexuales para SHBG es dihidrotestosterona (DHT) > testosterona > androstenediol > estradiol > estrona . [8] La DHT se une a SHBG con aproximadamente 5 veces la afinidad de la testosterona y aproximadamente 20 veces la afinidad del estradiol. [9] La dehidroepiandrosterona (DHEA) se une débilmente a SHBG, pero el sulfato de dehidroepiandrosterona no se une a SHBG. [8] La androstenediona tampoco se une a SHBG, y en cambio se une únicamente a la albúmina. [10] El sulfato de estrona y el estriol también se unen pobremente a SHBG. [11] Menos del 1% de la progesterona se une a SHBG. [12]

Los niveles de SHBG suelen ser aproximadamente el doble de altos en las mujeres que en los hombres. [9] En las mujeres, la SHBG sirve para limitar la exposición tanto a los andrógenos como a los estrógenos . [9] Los niveles bajos de SHBG en las mujeres se han asociado con el hiperandrogenismo y el cáncer de endometrio debido a la mayor exposición a los andrógenos y estrógenos, respectivamente. [9] Durante el embarazo , debido a la activación de la producción de SHBG en el hígado por los altos niveles de estrógeno, los niveles de SHBG aumentan de cinco a diez veces. [9] Los altos niveles de SHBG durante el embarazo pueden servir para proteger a la madre de la exposición a los andrógenos fetales que escapan al metabolismo de la placenta . [9] Un informe de caso de hiperandrogenismo grave en una mujer embarazada debido a un caso raro de deficiencia genética de SHBG ilustra esto. [9] [13]

Bioquímica

Biosíntesis

La SHBG se produce principalmente en el hígado y se libera en el torrente sanguíneo. Otros sitios que producen SHBG incluyen el cerebro, el útero, los testículos y la placenta. [14] La SHBG producida por los testículos se denomina proteína transportadora de andrógenos.

Gene

El gen para SHBG se llama Shbg ubicado en el cromosoma 17 [14] en el brazo corto entre las bandas 17p12→p13. [15] Superpuesto en la cadena de ADN complementaria está el gen para el miembro 2 de la familia de la espermidina / espermina N1-acetiltransferasa ( SAT2 ). Cerca están los genes para p53 y ATP1B2, y el retraso mental del cromosoma X frágil, homólogo autosómico 2 (FXR2) en la cadena complementaria. [16] Hay ocho exones, de los cuales el exón 1 tiene tres variaciones llamadas 1L, 1T y 1N que son desencadenadas por tres promotores: P L , P T y P N respectivamente. SHBG viene con los exones 1L, 2, 3, 4, 5, 6, 7 y 8 conectados entre sí. Una variación incluye SHBG-T a la que le falta el exón 7 pero tiene el exón 1T promovido por el promotor P T en la cadena opuesta, que comparte con el de SAT2. [17]

Polimorfismos

Existen variaciones en el material genético de esta proteína que tienen diferentes efectos. En los seres humanos, los polimorfismos más comunes son los siguientes:

La Rs6259, también llamada Asp327Asn, ubicación 7633209 en el cromosoma 17, da como resultado que exista un sitio de N-glicosilación adicional, por lo que se puede unir un azúcar adicional. Esto da como resultado una vida media en circulación más larga para la proteína y niveles elevados. Un efecto sobre la salud es un menor riesgo de cáncer de endometrio y otro es un mayor riesgo de lupus eritematoso sistémico . [18]

Rs6258, también llamado Ser156Pro, está en la posición 7631360 del cromosoma 17.

La posición Rs727428 7634474 se encuentra en varios porcentajes de humanos. [19]

(TAAAA)(n) son cinco pares de bases que se repiten un número variable de veces en la cadena de ADN opuesta. [20]

Activación del promotor

El mecanismo de activación del promotor de SHBG en el hígado implica la unión del factor nuclear de hepatocitos 4 alfa ( HNF4A ) a un elemento cis similar a DR1, que estimula la producción. Compitiendo con HNF4A en un tercer sitio del promotor se encuentra PPARG-2, que reduce la copia del gen al ARN. Si el nivel de HNF4A es bajo, entonces COUP-TF se une al primer sitio y desactiva la producción de SHBG. [7]

Proteína

La globulina transportadora de hormonas sexuales es homodímera, lo que significa que tiene dos cadenas de péptidos idénticas que forman su estructura. La secuencia de aminoácidos es la misma que la de la proteína transportadora de andrógenos , pero tiene diferentes oligosacáridos unidos y se produce en los testículos. [14]

La SHBG tiene dos dominios similares a la laminina G que forman bolsillos que unen moléculas hidrofóbicas. Los esteroides están unidos por el dominio LG en el extremo amino de la proteína. [7] Dentro del bolsillo del dominio hay un residuo de serina que atrae a los dos tipos diferentes de esteroides en diferentes puntos, cambiando así su orientación. Los andrógenos se unen a los grupos funcionales C3 en el anillo A, y los estrógenos se unen a través de un hidroxilo unido a C17 en el anillo D. Las dos orientaciones diferentes cambian un bucle sobre la entrada del bolsillo y la posición de trp84 (en humanos). De este modo, toda la proteína indica qué hormona lleva en su propia superficie. [7] El dominio LG de unión de esteroides está codificado por los exones 2 a 5. [7] Una región de enlace une los dos dominios LG. [7]

Cuando se produce por primera vez, el precursor de SHBG tiene un péptido señal principal unido con 29 aminoácidos. El péptido restante tiene 373 aminoácidos. [21] Hay dos puentes de azufre.

Los azúcares están unidos en dos puntos de N-glicosilación diferentes en la asparagina (351 y 367) y un punto de O-glicosilación (7) en la treonina. [21]

Rieles

Se necesita un ion de calcio para unir los dos elementos del dímero. También se utiliza un ion de zinc para orientar una parte de la cadena peptídica que de otro modo estaría desorganizada. [7]

Regulación

La SHBG tiene efectos hormonales tanto potenciadores como inhibidores, por lo que se la puede considerar una hepatocina . Disminuye con niveles elevados de insulina , hormona del crecimiento , factor de crecimiento similar a la insulina 1 (IGF-1), andrógenos , prolactina y transcortina . Los niveles elevados de estrógeno y tiroxina hacen que aumente.

En un esfuerzo por explicar las reducciones de SHBG relacionadas con la obesidad, evidencia reciente sugiere que la lipogénesis hepática inducida por azúcar o monosacáridos , los lípidos hepáticos en general y las citocinas como el TNF-alfa y la interleucina reducen la SHBG, mientras que la insulina no lo hace. Como ejemplo, los fármacos antipsoriásicos que inhiben el TNF-alfa causan un aumento de la SHBG. El mecanismo común descendente para todos ellos, incluido el efecto de las hormonas tiroideas [22] fue la regulación negativa del HNF4, el factor nuclear de los hepatocitos 4. [23] [24] [25] [26]

Valores sanguíneos

Se han desarrollado rangos de referencia para los análisis de sangre para SHBG: [27] [28]

Importancia clínica

Niveles altos o bajos

Niveles de hormonas sexuales y SHBG durante el embarazo en mujeres. [29]
Niveles de SHBG y estradiol durante el embarazo en mujeres. [30] Para SHBG las líneas son los niveles promedio y percentil 95 mientras que los puntos son mediciones individuales. [30] Para estradiol la línea es el nivel promedio. [30] Las partes discontinuas de las líneas son extrapolaciones. [30]
Capacidad de unión de SHBG durante el embarazo en mujeres. [31]

Los niveles de SHBG disminuyen con los andrógenos, la administración de esteroides anabólicos , [32] el síndrome de ovario poliquístico , el hipotiroidismo , la obesidad , el síndrome de Cushing y la acromegalia . Los niveles bajos de SHBG aumentan la probabilidad de diabetes tipo 2. [33] Los niveles de SHBG aumentan con los estados estrogénicos ( anticonceptivos orales ), el embarazo , el hipertiroidismo , la cirrosis , la anorexia nerviosa y ciertos fármacos . La restricción calórica a largo plazo aumenta la SHBG en roedores y hombres, mientras que reduce la testosterona libre y total y el estradiol y no tiene efecto sobre la DHEA-S , que carece de afinidad por la SHBG. [34] El síndrome de ovario poliquístico se asocia con la resistencia a la insulina y el exceso de insulina reduce la SHBG, lo que aumenta los niveles de testosterona libre. [35]

En el útero, el feto humano tiene un nivel bajo de SHBG, lo que permite una mayor actividad de las hormonas sexuales. Después del nacimiento, el nivel de SHBG aumenta y permanece en un nivel alto durante toda la infancia. En la pubertad, el nivel de SHBG se reduce a la mitad en las niñas y baja a una cuarta parte en los niños. [7] El cambio en la pubertad es desencadenado por la hormona del crecimiento , y su pulsatilidad difiere en niños y niñas. [ Aclaración necesaria ] En las mujeres embarazadas en el tercer trimestre del embarazo, el nivel de SHBG aumenta de cinco a diez veces el nivel normal para una mujer. [7] [9] Una hipótesis es que esto protege contra el efecto de la hormona producida por el feto. [7]

Las niñas obesas tienen más probabilidades de tener una menarquia temprana debido a los niveles más bajos de SHBG. [7] La ​​anorexia o un físico delgado en las mujeres conduce a niveles más altos de SHBG, lo que a su vez puede provocar amenorrea . [7]

Diabetes tipo 2

Los niveles reducidos de SHBG y también ciertos polimorfismos del gen SHBG están implicados en el desarrollo de la resistencia a la insulina y la diabetes tipo 2. [36] Tales efectos aparentemente involucran una acción directa a nivel celular donde se hizo evidente que las membranas celulares de ciertos tejidos contienen receptores específicos de SHBG de alta afinidad. [37]

Coagulación

La SHBG es un correlato útil y un marcador indirecto de la procoagulación inducida por estrógenos y, por extensión, de la trombosis , por ejemplo, con las píldoras anticonceptivas . [38] [39] [40]

Medicamentos

Los anticonceptivos orales que contienen etinilestradiol pueden aumentar los niveles de SHBG de 2 a 4 veces y disminuir las concentraciones de testosterona libre de 40 a 80% en las mujeres. [41] Se pueden utilizar para tratar síntomas de hiperandrogenismo como el acné y el hirsutismo . [41] [9] Algunos anticonceptivos orales, en particular los que contienen altas dosis de etinilestradiol (que se han descontinuado y ya no se comercializan), pueden aumentar los niveles de SHBG hasta 5 a 10 veces. [9]

Algunos medicamentos, como ciertos esteroides anabólicos como la mesterolona y el danazol y ciertas progestinas como el levonorgestrel y la noretisterona , tienen una alta afinidad por la SHBG y pueden unirse a ella y desplazar a los esteroides endógenos , aumentando así las concentraciones libres de estos esteroides endógenos. [42] [43] [44] Se ha estimado que los niveles terapéuticos de danazol, metiltestosterona , fluoximesterona , levonorgestrel y noretisterona ocuparían o desplazarían de la testosterona respectivamente el 83-97%, el 48-69%, el 42-64%, el 16-47% y el 4-39% de los sitios de unión de la SHBG, mientras que otros con baja afinidad por la SHBG, como el etinilestradiol , el acetato de ciproterona y el acetato de medroxiprogesterona , ocuparían o desplazarían de la testosterona el 1% o menos de los sitios de unión de la SHBG. [42] [45]

Los moduladores selectivos del receptor de andrógenos (SARM) también reducen la SHBG. [46]

Esteroides endógenos

Medición

Para medir el nivel sérico de estradiol o testosterona, se puede medir un nivel total que incluya fracciones libres y ligadas, o se puede medir solo la fracción libre. La globulina transportadora de hormonas sexuales se puede medir por separado de la fracción total de testosterona.

Un índice de andrógenos libres expresa la relación entre testosterona y SHBG y puede utilizarse para resumir la actividad de la testosterona libre.

Afinidad y vinculación

Sinónimos

La SHBG se conoce bajo una variedad de nombres diferentes, incluidos: [52] [53] [54]

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