Se ha sugerido que reelin está implicado en la patogénesis de varias enfermedades cerebrales. Se ha descubierto que la expresión de la proteína es significativamente menor en la esquizofrenia y el trastorno bipolar psicótico , [12] pero la causa de esta observación sigue siendo incierta, ya que los estudios muestran que la medicación psicotrópica en sí misma afecta la expresión de la reelina. Además, las hipótesis epigenéticas destinadas a explicar los niveles modificados de expresión de reelina [13] son controvertidas. [14] [15] La falta total de reelina provoca una forma de lisencefalia . Reelin también puede desempeñar un papel en la enfermedad de Alzheimer , [16] la epilepsia del lóbulo temporal y el autismo .
El nombre Reelin proviene del andar anormal y tambaleante de los ratones tambaleantes , [17] en los que más tarde se descubrió que tenían una deficiencia de esta proteína cerebral y eran homocigotos para la mutación del gen RELN. El fenotipo principal asociado con la pérdida de la función reelina es una falla en el posicionamiento neuronal en todo el sistema nervioso central (SNC) en desarrollo. Los ratones heterocigotos para el gen reelina, aunque presentan pocos defectos neuroanatómicos, presentan rasgos endofenotípicos relacionados con los trastornos psicóticos. [18]
Descubrimiento
Vídeo: Más tarde se descubrió que los mutantes de los ratones carreteros, descritos por primera vez en 1951 por DSFalconer , carecían de proteína reelina.Cortes de cerebro de ratones normales y carreteros .
Los ratones mutantes han proporcionado información sobre los mecanismos moleculares subyacentes del desarrollo del sistema nervioso central . Las mutaciones espontáneas útiles fueron identificadas por primera vez por científicos interesados en el comportamiento motor , y resultó relativamente fácil detectar compañeros de camada en busca de ratones que mostraran dificultades para moverse por la jaula. Se encontraron varios de estos ratones y se les dieron nombres descriptivos como carreter, tejedor, acechador, nervioso y tambaleante. [ cita necesaria ]
El ratón " reeler " fue descrito por primera vez en 1951 por DSFalconer en la Universidad de Edimburgo como una variante espontánea que surgió en una colonia de ratones de vientre blanco como la nieve al menos levemente endogámicos en 1948. [17] Los estudios histopatológicos en la década de 1960 revelaron que el cerebelo de los ratones carreteros disminuye drásticamente de tamaño, mientras que se altera la organización laminar normal que se encuentra en varias regiones del cerebro. [19] La década de 1970 trajo consigo el descubrimiento de la inversión de la capa celular en la neocorteza del ratón, [20] lo que atrajo más atención a la mutación reeler.
En 1994, se obtuvo un nuevo alelo de reeler mediante mutagénesis por inserción . [21] Esto proporcionó el primer marcador molecular del locus , lo que permitió mapear el gen RELN en el cromosoma 7q22 y posteriormente clonarlo e identificarlo. [22] Los científicos japoneses de la Facultad de Medicina de Kochi generaron con éxito anticuerpos contra extractos de cerebro normales en ratones reeler; más tarde se descubrió que estos anticuerpos eran anticuerpos monoclonales específicos para reelin y se denominaron CR-50 (marcador Cajal-Retzius 50). [23] Observaron que CR-50 reaccionaba específicamente con las neuronas de Cajal-Retzius , cuyo papel funcional se desconocía hasta entonces. [ cita necesaria ]
Los receptores de reelina, el receptor 2 de apolipoproteína E (ApoER2) y el receptor de lipoproteínas de muy baja densidad (VLDLR), fueron descubiertos por Trommsdorff, Herz y sus colegas, quienes inicialmente descubrieron que la proteína adaptadora citosólica Dab1 interactúa con el dominio citoplasmático de la familia de receptores de LDL. miembros. [24] Luego continuaron demostrando que los ratones con doble knockout para ApoER2 y VLDLR, que interactúan con Dab1, tenían defectos en las capas corticales similares a los del reeler. [25]
La vía descendente de reelin se aclaró aún más con la ayuda de otros ratones mutantes, incluidos yotari y scrambler . Estos mutantes tienen fenotipos similares a los de los ratones reeler, pero sin mutación en reelin. Luego se demostró que el gen homólogo 1 desactivado ( Dab1 ) del ratón es responsable de los fenotipos de estos ratones mutantes, ya que la proteína Dab1 estaba ausente (yotari) o era apenas detectable (scrambler) en estos mutantes. [26] La alteración dirigida de Dab1 también provocó un fenotipo similar al de reeler. Identificar al DAB1 como un regulador fundamental de la cascada de señalización de reelin inició el tedioso proceso de descifrar sus complejas interacciones. [ cita necesaria ]
Siguió una serie de informes especulativos que vinculaban la variación genética y las interacciones de la reelina con la esquizofrenia, la enfermedad de Alzheimer, el autismo y otras disfunciones altamente complejas. Estos y otros descubrimientos, sumados a la perspectiva de desentrañar los cambios evolutivos que permitieron la creación del cerebro humano, intensificaron enormemente la investigación. En 2008, unos 13 años después de que se descubriera el gen que codifica la proteína, cientos de artículos científicos abordan los múltiples aspectos de su estructura y funcionamiento. [27] [28]
Durante el desarrollo del cerebro, la reelina es secretada en la corteza y el hipocampo por las llamadas células de Cajal-Retzius , células de Cajal y células de Retzius. [30] Las células que expresan reelina en el cerebro prenatal y postnatal temprano se encuentran predominantemente en la zona marginal (MZ) de la corteza y en la capa granular subpial temporal (SGL), que se manifiesta en mayor medida en humanos, [31 ] y en el estrato lacunosum-moleculare del hipocampo y la capa marginal superior de la circunvolución dentada .
En el cerebelo en desarrollo , la reelina se expresa primero en la capa de células granulares externa (EGL), antes de que tenga lugar la migración de las células granulares a la capa de células granulares interna (IGL). [32]
La síntesis de reelina, que alcanzó su punto máximo justo después del nacimiento, disminuye drásticamente y se vuelve más difusa en comparación con la expresión claramente laminar en el cerebro en desarrollo. En el cerebro adulto, la reelina se expresa mediante interneuronas GABA -érgicas de la corteza y neuronas cerebelosas glutamatérgicas, [33] las células estrelladas glutamatérgicas y células en abanico en la corteza entorrinal superficial que se supone que desempeñan un papel en la codificación de nuevos recuerdos episódicos . 34] y por las pocas células de Cajal-Retzius existentes. Entre las interneuronas GABAérgicas, la reelina parece detectarse predominantemente en aquellas que expresan calretinina y calbindina , como las células bitufted, horizontales y de Martinotti , pero no en las células que expresan parvalbúmina , como las neuronas de araña o de cesta . [35] [36] En la sustancia blanca, también se ha descubierto que una pequeña proporción de neuronas intersticiales se tiñen positivamente para la expresión de reelina. [37]
La proteína también es producida por los odontoblastos , que son células que se encuentran en los márgenes de la pulpa dental. La reelina se encuentra aquí tanto durante la odontogénesis como en el diente maduro. [42] Algunos autores sugieren que los odontoblastos desempeñan un papel adicional como células sensoriales capaces de transducir señales de dolor a las terminaciones nerviosas. [43] Según la hipótesis, la reelina participa en el proceso [28] mejorando el contacto entre los odontoblastos y las terminales nerviosas. [44]
La reelina está compuesta de 3461 aminoácidos con una masa molecular relativa de 388 kDa . También tiene actividad serina proteasa . [46] El gen RELN murino consta de 65 exones que abarcan aproximadamente 450 kb . [47] Un exón, que codifica sólo dos aminoácidos cerca del extremo C de la proteína , sufre un corte y empalme alternativo , pero se desconoce el impacto funcional exacto de esto. [28] En la estructura del gen se identifican dos sitios de inicio de la transcripción y dos sitios de poliadenilación. [47]
La proteína reelina comienza con un péptido de señalización de 27 aminoácidos de longitud, seguido de una región similar a la espondina F (el dominio reeler ), marcada como "SP" en el esquema, y por una región exclusiva de la reelina, marcada como " H". Luego vienen 8 repeticiones de 300 a 350 aminoácidos. Éstas se denominan repeticiones de reelina y tienen un motivo de factor de crecimiento epidérmico en su centro, que divide cada repetición en dos subrepeticiones, A (la repetición BNR/Asp-box ) y B (el dominio similar a EGF ). A pesar de esta interrupción, los dos subdominios hacen contacto directo, lo que da como resultado una estructura general compacta. [48]
El dominio reelina final contiene una región C-terminal (CTR, marcada "+") muy básica y corta con una longitud de 32 aminoácidos. Esta región está altamente conservada, siendo 100% idéntica en todos los mamíferos investigados. Se pensaba que la CTR es necesaria para la secreción de reelina, porque la mutación Orleans reeler , que carece de una parte de la octava repetición y de la CTR completa, no puede secretar la proteína deforme, lo que lleva a su concentración en el citoplasma. Sin embargo, otros estudios han demostrado que el CTR no es esencial para la secreción en sí, pero los mutantes que carecen del CTR fueron mucho menos eficientes para activar eventos de señalización posteriores. [49]
La reelina se escinde in vivo en dos sitios ubicados después de los dominios 2 y 6, aproximadamente entre las repeticiones 2 y 3 y entre las repeticiones 6 y 7, lo que da como resultado la producción de tres fragmentos. [50] Esta división no disminuye la actividad de la proteína, ya que las construcciones hechas de los fragmentos centrales predichos (repeticiones 3 a 6) se unen a los receptores de lipoproteínas, desencadenan la fosforilación de Dab1 e imitan las funciones de la reelina durante el desarrollo de la placa cortical . [51] Además, el procesamiento de reelina por parte de las neuronas embrionarias puede ser necesario para una corticogénesis adecuada. [52]
Función
A medida que viajan a través de la corriente migratoria rostral , los neuroblastos se mantienen unidos, probablemente en parte por la unión de la trombospondina-1 a los receptores de reelina ApoER2 y VLDLR . [53] A medida que llegan al destino, los grupos se dispersan mediante reelin y las células emprenden sus caminos individuales. Un fragmento de una ilustración de Lennington et al., 2003. [54]
Las funciones principales de Reelin son la regulación de la corticogénesis y el posicionamiento de las células neuronales en el período prenatal, pero la proteína también sigue desempeñando un papel en los adultos. La reelina se encuentra en numerosos tejidos y órganos, y se podrían subdividir a grandes rasgos sus funciones funcionales según el momento de expresión y la localización de su acción. [11]
Durante el desarrollo
Varios tejidos y órganos no nerviosos expresan reelina durante el desarrollo, y la expresión disminuye drásticamente después de que se han formado los órganos. El papel de la proteína en este caso está en gran parte inexplorado, porque los ratones knockout no muestran ninguna patología importante en estos órganos. El papel de Reelin en el crecimiento del sistema nervioso central se ha caracterizado ampliamente. Promueve la diferenciación de las células progenitoras en glía radial y afecta la orientación de sus fibras, que sirven como guías para los neuroblastos migratorios. [55] La posición de la capa de células secretoras de reelina es importante, porque las fibras se orientan en la dirección de su mayor concentración. [56] Por ejemplo, la reelina regula el desarrollo de conexiones específicas de capas en el hipocampo y la corteza entorrinal. [57] [58]
Reelin controla la dirección del crecimiento de la glía radial. Un fragmento de una ilustración de Nomura T. et al., 2008. [56] Las células que expresan reelina (rojas) en C estimulan el crecimiento de fibras gliales verdes, mientras que en B, donde los glóbulos rojos no expresan reelina, la glía radial está más desordenado.
La corticogénesis en mamíferos es otro proceso en el que la reelina juega un papel importante. En este proceso, la capa temporal llamada preplaca se divide en la zona marginal en la parte superior y la subplaca debajo, y el espacio entre ellas se llena con capas neuronales en el patrón de adentro hacia afuera. Esta disposición, en la que las neuronas recién creadas pasan a través de las capas asentadas y se posicionan un paso por encima, es una característica distintiva del cerebro de los mamíferos, en contraste con la corteza evolutiva de los reptiles más antigua, en la que las capas se colocan en un "afuera-adentro". moda. Cuando el reelin está ausente, como en el ratón carretero mutante , el orden de las capas corticales se invierte aproximadamente, y las neuronas más jóvenes se encuentran incapaces de atravesar las capas asentadas. Las neuronas de la subplaca no logran detenerse e invaden la capa superior, creando la llamada superplaca en la que se mezclan con las células de Cajal-Retzius y algunas células normalmente destinadas a la segunda capa. [ cita necesaria ]
El aumento de la expresión de reelina cambia la morfología de las neuronas migratorias: a diferencia de las neuronas redondas con ramas cortas (C), adoptan una forma bipolar (D) y se unen (E) a las fibras de la glía radial que se extienden en dirección a las células que expresan reelina. Nomura T. y otros, 2008. [56]
No existe acuerdo sobre el papel de la reelina en el posicionamiento adecuado de las capas corticales. La hipótesis original de que la proteína es una señal de parada para las células migratorias está respaldada por su capacidad para inducir la disociación, [59] su papel en la afirmación de la capa compacta de células granulares en el hipocampo y por el hecho de que los neuroblastos migratorios evaden las zonas ricas en reelina. Pero un experimento en el que la corticogénesis murina transcurrió normalmente a pesar de la mala posición de la capa secretora de reelina [60] y la falta de evidencia de que la reelina afecte a los conos de crecimiento y los bordes delanteros de las neuronas, provocó que se propusieran algunas hipótesis adicionales. Según uno de ellos, la reelina hace que las células sean más susceptibles a una cascada de señalización posicional aún no descrita. [ cita necesaria ]
La reelina también puede garantizar el correcto posicionamiento neuronal en la médula espinal : según un estudio, la ubicación y el nivel de su expresión afectan el movimiento de las neuronas preganglionares simpáticas. [61]
Se cree que la proteína actúa sobre los precursores neuronales migratorios y, por lo tanto, controla el posicionamiento correcto de las células en la corteza y otras estructuras cerebrales. El papel propuesto es el de una señal de disociación para grupos neuronales, permitiéndoles separarse y pasar de una migración en cadena tangencial a una migración radial individual. [59] La disociación separa las neuronas migratorias de las células gliales que actúan como sus guías, convirtiéndolas en células individuales que pueden atacar solas para encontrar su posición final. [ cita necesaria ]
Arriba: Imagen representativa de las inmunorreactividades somáticas de reelina encontradas en neuronas del hipocampo in vitro de 12 días. Abajo: inmunofluorescencia de reelina (rojo) superpuesta con contratinción MAP2 (verde). Fragmento de una ilustración de Campo et al., 2009. [62]
Reelina participa en el cambio de desarrollo de la configuración del receptor NMDA , aumentando la movilidad de los receptores que contienen NR2B y, por lo tanto, disminuyendo el tiempo que pasan en la sinapsis . [63] [ enlace muerto ] [64] [65] Se ha planteado la hipótesis de que esto puede ser parte del mecanismo detrás del "interruptor NR2B-NR2A" que se observa en el cerebro durante su desarrollo posnatal. [66] La secreción continua de reelina por parte de las neuronas GABAérgicas del hipocampo es necesaria para mantener los receptores NMDA que contienen NR2B en un nivel bajo. [62]
En adultos
En el sistema nervioso adulto, la reelina desempeña un papel eminente en los dos sitios de neurogénesis más activos, la zona subventricular y la circunvolución dentada. En algunas especies, los neuroblastos de la zona subventricular migran en cadenas en la corriente migratoria rostral (RMS) para llegar al bulbo olfatorio, donde la reelina los disocia en células individuales que pueden migrar más individualmente. Cambian su modo de migración de tangencial a radial y comienzan a utilizar las fibras de la glía radial como guías. Hay estudios que muestran que a lo largo del propio RMS los dos receptores, ApoER2 y VLDLR , y su adaptador intracelular DAB1 funcionan independientemente de Reelin, [67] muy probablemente por la influencia de un ligando recientemente propuesto, la trombospondina-1 . [53] En el giro dentado adulto, la reelina proporciona señales de guía para nuevas neuronas que llegan constantemente a la capa de células granulares desde la zona subgranular, manteniendo la capa compacta. [68]
Reelin también juega un papel importante en el cerebro adulto al modular la densidad de expresión de la columna dendrítica de la neurona piramidal cortical , la ramificación de las dendritas y la expresión de la potenciación a largo plazo [8] , ya que su secreción continúa de manera difusa por las interneuronas corticales GABAérgicas, cuyo origen es Se remonta a la eminencia ganglionar medial .
En el organismo adulto, la expresión no neuronal está mucho menos extendida, pero aumenta bruscamente cuando se lesionan algunos órganos. [40] [41] La función exacta de la regulación positiva del carrete después de una lesión aún se está investigando. [ cita necesaria ]
Importancia evolutiva
Células de Cajal-Retzius , dibujadas por Cajal en 1891. El desarrollo de una capa distinta de estas células secretoras de reelina jugó un papel importante en la evolución del cerebro.Desarrollo neuronal: los mamíferos (izquierda) y las aves (derecha) tienen diferentes patrones de expresión de reelina (rosa). Nomura T. y otros, 2008. [56]
Las interacciones Reelin-DAB1 podrían haber desempeñado un papel clave en la evolución estructural de la corteza que evolucionó desde una sola capa en el predecesor común de los amniotas hasta la corteza de múltiples capas de los mamíferos contemporáneos. [69] Las investigaciones muestran que la expresión de reelina aumenta a medida que la corteza se vuelve más compleja, alcanzando el máximo en el cerebro humano en el que las células de Cajal-Retzius secretoras de reelina tienen un eje axonal significativamente más complejo. [70] Reelin está presente en el telencéfalo de todos los vertebrados estudiados hasta ahora, pero el patrón de expresión difiere ampliamente. Por ejemplo, el pez cebra no tiene ninguna célula de Cajal-Retzius; en cambio, la proteína es secretada por otras neuronas. [71] [72] Estas células no forman una capa dedicada en los anfibios y la migración radial en sus cerebros es muy débil. [71]
A medida que la corteza se vuelve más compleja y contorneada, la migración a lo largo de las fibras de la glía radial se vuelve más importante para la laminación adecuada. Se cree que la aparición de una capa secretora de reelina desempeña un papel importante en esta evolución. [56] Hay datos contradictorios sobre la importancia de esta capa, [60] y estos se explican en la literatura ya sea por la existencia de un mecanismo posicional de señalización adicional que interactúa con la cascada reelin, [60] o por la suposición de que los ratones que se utilizan en tales experimentos tienen una secreción redundante de reelina [73] en comparación con una síntesis más localizada en el cerebro humano. [31]
Las células de Cajal-Retzius, la mayoría de las cuales desaparecen alrededor del momento del nacimiento, coexpresan reelina con el gen HAR1 que se cree que ha experimentado el cambio evolutivo más significativo en los humanos en comparación con los chimpancés, siendo el más "acelerado evolutivamente" de los genes del Regiones aceleradas por el hombre . [74] También hay evidencia de que variantes en el gen DAB1 se han incluido en un reciente barrido selectivo en poblaciones chinas. [75] [76]
Se cree que el control de las interacciones entre células por parte de reelina está mediado por la unión de reelina a los dos miembros de la familia de genes del receptor de lipoproteínas de baja densidad : VLDLR y ApoER2 . [78] [79] [80] [81] Los dos receptores principales de reelina parecen tener funciones ligeramente diferentes: VLDLR conduce la señal de parada, mientras que ApoER2 es esencial para la migración de neuronas neocorticales tardías. [82] También se ha demostrado que la región N-terminal de reelina, un sitio distinto de la región de reelina que se asocia con VLDLR/ApoER2, se une al receptor de integrina alfa-3-beta-1. [83] La propuesta de que la proto cadherina CNR1 se comporta como un receptor de reelina [84] ha sido refutada. [51]
Como miembros de la superfamilia de receptores de lipoproteínas, tanto VLDLR como ApoER2 tienen en su estructura un dominio de internalización llamado motivo NPxY . Después de unirse a los receptores, la reelina se internaliza mediante endocitosis y el fragmento N-terminal de la proteína se vuelve a secretar. [85] Este fragmento puede servir postnatalmente para prevenir el crecimiento excesivo de las dendritas apicales de las neuronas piramidales de la capa cortical II/III, actuando a través de una vía independiente de los receptores canónicos de reelina. [86]
Los receptores de reelina están presentes tanto en las neuronas como en las células gliales . Además, la glía radial expresa la misma cantidad de ApoER2 pero es diez veces menos rica en VLDLR . [55] Los receptores de integrina beta-1 en las células gliales desempeñan un papel más importante en las capas neuronales que los mismos receptores en los neuroblastos migratorios. [87]
"El fortalecimiento de la potenciación a largo plazo dependiente de reelina es causado por la interacción de ApoER2 con el receptor NMDA ". Esta interacción ocurre cuando ApoER2 tiene una región codificada por el exón 19. El gen ApoER2 se empalma alternativamente, y la variante que contiene el exón 19 se produce más activamente durante los períodos de actividad. [88] Según un estudio, la expresión de reelina del hipocampo aumenta rápidamente cuando es necesario almacenar un recuerdo, ya que las desmetilasas abren el gen RELN. [89] La activación del crecimiento de dendritas por reelina aparentemente se lleva a cabo a través de quinasas de la familia Src y depende de la expresión de proteínas de la familia Crk , [90] consistente con la interacción de Crk y CrkL con Dab1 fosforilado en tirosina. [91] Además, se informó que un modelo de ratón de recombinación Cre-loxP que carece de Crk y CrkL en la mayoría de las neuronas [92] tenía el fenotipo reeler , lo que indica que Crk/CrkL se encuentran entre DAB1 y Akt en la cadena de señalización de reelina.
Cascadas de señalización
Reelin activa la cascada de señalización de Notch-1 , induciendo la expresión de FABP7 e incitando a las células progenitoras a asumir un fenotipo glial radial . [93] Además, la corticogénesis in vivo depende en gran medida de que la reelina sea procesada por las neuronas embrionarias, [52] que se cree que secretan algunas metaloproteinasas aún no identificadas que liberan la parte central de la proteína competente en señales. Algunos otros mecanismos proteolíticos desconocidos también pueden desempeñar un papel. [94] Se supone que la reelina de tamaño completo se adhiere a las fibras de la matriz extracelular en los niveles superiores, y los fragmentos centrales, a medida que se liberan mediante la ruptura de la reelina, pueden penetrar en los niveles inferiores. [52] Es posible que a medida que los neuroblastos alcanzan niveles más altos, detengan su migración debido a la mayor expresión combinada de todas las formas de reelina, o debido al peculiar modo de acción de las moléculas de reelina de tamaño completo y sus homodímeros. [28]
El adaptador intracelular DAB1 se une a VLDLR y ApoER2 a través de un motivo NPxY y participa en la transmisión de señales de Reelina a través de estos receptores de lipoproteínas. Se fosforila por las quinasas Src [95] y Fyn [96] y aparentemente estimula el citoesqueleto de actina para cambiar su forma, afectando la proporción de receptores de integrina en la superficie celular, lo que conduce al cambio en la adhesión . La fosforilación de DAB1 conduce a su ubiquitinación y posterior degradación, y esto explica los niveles elevados de DAB1 en ausencia de reelina. [97] Se cree que esta retroalimentación negativa es importante para la laminación cortical adecuada. [98] Activados por dos anticuerpos, VLDLR y ApoER2 causan la fosforilación de DAB1 pero aparentemente sin la degradación posterior y sin rescatar el fenotipo reeler , y esto puede indicar que una parte de la señal se conduce independientemente de DAB1. [51]
Reelina estimula las células progenitoras para que se diferencien en glia radial, induciendo la expresión del marcador glial radial BLBP al afectar la cascada NOTCH1 . Un fragmento de una ilustración de Keilani et al., 2008. [93]
Se demostró que una proteína que tiene un papel importante en la lisencefalia y, en consecuencia, llamada LIS1 ( PAFAH1B1 ), interactúa con el segmento intracelular de VLDLR, reaccionando así a la activación de la vía de la reelina. [77]
complejos
Se ha demostrado que las moléculas de reelina [99] [100] forman un gran complejo proteico, un homodímero unido por puentes disulfuro . Si el homodímero no se forma, falla la fosforilación eficiente de tirosina de DAB1 in vitro . Además, los dos receptores principales de reelina son capaces de formar grupos [101] que probablemente desempeñan un papel importante en la señalización, provocando que el adaptador intracelular DAB1 se dimerice u oligomerice a su vez. En el estudio se ha demostrado que dicha agrupación activa la cadena de señalización incluso en ausencia de la propia Reelin. [101] Además, la propia reelina puede cortar los enlaces peptídicos que mantienen unidas a otras proteínas, siendo una serina proteasa , [46] y esto puede afectar los procesos de adhesión y migración celular. La señalización de reelina conduce a la fosforilación de la proteína cofilina 1 que interactúa con actina en ser3; esto puede estabilizar el citoesqueleto de actina y anclar los procesos principales de la migración de los neuroblastos, impidiendo su mayor crecimiento. [102] [103]
Interacción con Cdk5
Se sabe que la quinasa 5 dependiente de ciclina (Cdk5), un importante regulador de la migración y el posicionamiento neuronal, fosforila DAB1 [104] [105] [106] y otros objetivos citosólicos de la señalización de reelina, como Tau , [107] que podría ser activado también mediante la desactivación inducida por reelina de GSK3B , [108] y NUDEL , [109] asociado con Lis1 , uno de los objetivos de DAB1. La inducción de LTP mediante reelin en cortes de hipocampo falla en los knockouts de p35 . [110] P35 es un activador clave de Cdk5, y los knockouts dobles de p35/Dab1, p35/RELN, p35/ApoER2, p35/VLDLR muestran mayores déficits de migración neuronal, [110] [111] lo que indica una acción sinérgica de reelin → ApoER2/VLDLR → Vías DAB1 y p35/p39 → Cdk5 en la corticogénesis normal.
En 1998 [115] y 2000, [116] se informó sobre una reducción de la expresión de reelina y sus niveles de ARNm en el cerebro de pacientes con esquizofrenia , y se confirmó de forma independiente en estudios post mortem del hipocampo, [12] cerebelo , [117] ganglios basales , [ 118] y la corteza cerebral. [119] [120] La reducción puede alcanzar hasta el 50% en algunas regiones del cerebro y se combina con una expresión reducida de la enzima GAD-67 , [117] que cataliza la transición de glutamato a GABA . Según un estudio, los niveles sanguíneos de reelina y sus isoformas también están alterados en la esquizofrenia, junto con los trastornos del estado de ánimo . [121] Se descubrió que la expresión prefrontal reducida del ARNm de reelina en la esquizofrenia era la alteración estadísticamente más relevante encontrada en el estudio multicéntrico realizado en 14 laboratorios separados en 2001 por el Consorcio de Neuropatología de la Fundación Stanley. [122]
La hipermetilación epigenética del ADN en pacientes esquizofrénicos se propone como causa de la reducción, [123] [124] de acuerdo con las observaciones que datan de la década de 1960 de que la administración de metionina a pacientes esquizofrénicos produce una exacerbación profunda de los síntomas de la esquizofrenia en sesenta a setenta personas. por ciento de los pacientes. [125] [126] [127] [128] El mecanismo propuesto es parte de la "hipótesis epigenética para la fisiopatología de la esquizofrenia" formulada por un grupo de científicos en 2008 (D. Grayson; A. Guidotti; E. Costa ). [13] [129] Un estudio post mortem que comparó la expresión de ADN metiltransferasa ( DNMT1 ) y ARNm de Reelina en las capas corticales I y V de pacientes esquizofrénicos y controles normales demostró que en la capa V tanto los niveles de DNMT1 como de Reelina eran normales, mientras que en la capa I DNMT1 era tres veces mayor, lo que probablemente condujo a una disminución doble en la expresión de Reelin. [130] Existe evidencia de que el cambio es selectivo y DNMT1 se sobreexpresa en las neuronas GABAérgicas secretoras de reelina, pero no en sus vecinas glutamatérgicas. [131] [132] Los inhibidores de la metilación y los inhibidores de la histona desacetilasa , como el ácido valproico , aumentan los niveles de ARNm de reelina, [133] [134] [135] mientras que el tratamiento con L-metionina regula negativamente la expresión fenotípica de reelina. [136]
Un estudio indicó la regulación positiva de la histona desacetilasa HDAC1 en los hipocampos de los pacientes. [137] Las histonas desacetilasas suprimen los promotores de genes; Se demostró en modelos murinos que la hiperacetilación de histonas desmetila los promotores tanto de reelina como de GAD67. [138] Se ha demostrado que los inhibidores de DNMT1 en animales aumentan la expresión tanto de reelina como de GAD67, [139] y en un estudio [140] se demostró que tanto los inhibidores de DNMT como los inhibidores de HDAC activan ambos genes con una dependencia comparable de la dosis y el tiempo. Como muestra un estudio, la concentración de S-adenosilmetionina (SAM) en la corteza prefrontal de los pacientes es dos veces mayor que en la corteza de las personas no afectadas. [141] SAM, al ser un donante de grupo metilo necesario para la actividad de DNMT, podría cambiar aún más el control epigenético de la expresión génica. [ cita necesaria ]
La región cromosómica 7q22 que alberga el gen RELN está asociada con la esquizofrenia, [142] y el gen en sí se asoció con la enfermedad en un gran estudio que encontró que el polimorfismo rs7341475 aumenta el riesgo de la enfermedad en mujeres, pero no en hombres. Según el estudio , las mujeres que tienen el polimorfismo de un solo nucleótido (SNP) tienen aproximadamente 1,4 veces más probabilidades de enfermarse. [143] Las variaciones alélicas de RELN también se han correlacionado con la memoria de trabajo, la memoria y el funcionamiento ejecutivo en familias nucleares donde uno de los miembros sufre de esquizofrenia. [142] La asociación con la memoria de trabajo se replicó más tarde. [144] En un estudio pequeño, el polimorfismo no sinónimo Val997Leu del gen se asoció con el agrandamiento del ventrículo izquierdo y derecho en pacientes. [145]
Un estudio demostró que los pacientes tienen niveles reducidos de uno de los receptores de reelina, VLDLR , en los linfocitos periféricos . [146] Después de seis meses de terapia antipsicótica , la expresión aumentó; Según los autores, los niveles periféricos de VLRLR pueden servir como un biomarcador periférico fiable de la esquizofrenia. [146]
Teniendo en cuenta el papel de la reelina en la promoción de la dendritogénesis, [9] [90] se sugirió que el déficit localizado de la columna dendrítica observado en la esquizofrenia [147] [148] podría estar relacionado en parte con la regulación negativa de la reelina. [149] [150]
La vía de la reelina también podría estar relacionada con la esquizofrenia y otros trastornos psicóticos a través de su interacción con genes de riesgo. Un ejemplo es el factor de transcripción neuronal NPAS3 , cuya alteración está relacionada con la esquizofrenia [151] y la discapacidad de aprendizaje. Los ratones knockout que carecen de NPAS3 o de la proteína similar NPAS1 tienen niveles significativamente más bajos de reelina; [152] Se desconoce el mecanismo preciso detrás de esto. Otro ejemplo es el gen MTHFR ligado a la esquizofrenia , con knockouts murinos que muestran niveles reducidos de reelina en el cerebelo. [153] En la misma línea, vale la pena señalar que el gen que codifica la subunidad NR2B que presumiblemente se ve afectada por la reelina en el proceso de cambio de desarrollo NR2B->NR2A de la composición del receptor NMDA, [65] se erige como uno de los genes más fuertes. candidatos a genes de riesgo . [154] Otro aspecto compartido entre NR2B y RELN es que ambos pueden ser regulados por el factor de transcripción TBR1 . [155]
El ratón carretero heterocigoto , que es haploinsuficiente para el gen RELN, comparte varias anomalías neuroquímicas y de comportamiento con la esquizofrenia y el trastorno bipolar, [156] pero la relevancia exacta de estos cambios de comportamiento murinos para la fisiopatología de la esquizofrenia sigue siendo discutible. [157]
Como se describió anteriormente, la reelina juega un papel crucial en la modulación de la migración temprana de neuroblastos durante el desarrollo del cerebro. Las evidencias de una posición alterada de las células neurales en cerebros de pacientes con esquizofrenia post mortem [158] [159] y cambios en las redes reguladoras de genes que controlan la migración celular [160] [161] sugieren un vínculo potencial entre la expresión alterada de reelina en el tejido cerebral del paciente y la alteración de la expresión celular. migración durante el desarrollo del cerebro. Para modelar el papel de la reelina en el contexto de la esquizofrenia a nivel celular, se generaron células derivadas de la neuroesfera olfativa a partir de biopsias nasales de pacientes con esquizofrenia y se compararon con células de controles sanos. [160] Las células derivadas de pacientes con esquizofrenia tienen niveles reducidos de ARNm de reelina [160] y proteína [162] en comparación con las células de control sanas, pero expresan los receptores clave de reelina y la proteína accesoria DAB1. [162] Cuando se cultivaron in vitro , las células derivadas de pacientes con esquizofrenia no pudieron responder a la reelina recubierta sobre las superficies de cultivo de tejidos ; Por el contrario, las células derivadas de controles sanos pudieron alterar su migración celular cuando se expusieron a la reelina. [162] Este trabajo continuó demostrando que la falta de respuesta de migración celular en células derivadas de pacientes fue causada por la incapacidad de la célula para producir suficientes adherencias focales del tamaño apropiado cuando está en contacto con la reelina extracelular. [162] Se necesita más investigación sobre modelos celulares de esquizofrenia para observar la función de la reelina, o la falta de ella, en la fisiopatología de la esquizofrenia.
Trastorno bipolar
La disminución de la expresión de RELN con una regulación positiva concurrente de DNMT1 es típica del trastorno bipolar con psicosis, pero no es característica de pacientes con depresión mayor sin psicosis, lo que podría hablar de una asociación específica del cambio con la psicosis. [116] Un estudio sugiere que, a diferencia de la esquizofrenia, tales cambios se encuentran solo en la corteza y no afectan las estructuras más profundas en pacientes psicóticos bipolares, ya que se encontró que sus ganglios basales tenían niveles normales de DNMT1 y posteriormente tanto la reelina como Los niveles de GAD67 estaban dentro del rango normal. [118]
En un estudio genético realizado en 2009, la evidencia preliminar que requería una mayor replicación del ADN sugirió que la variación del gen RELN (SNP rs362719) puede estar asociada con la susceptibilidad al trastorno bipolar en las mujeres. [163]
Autismo
El autismo es un trastorno del desarrollo neurológico que generalmente se cree que es causado por mutaciones en varios lugares, probablemente provocadas por factores ambientales. El papel del reelin en el autismo aún no está decidido. [164]
Reelin estuvo originalmente implicado en 2001 en un estudio que encontró asociaciones entre el autismo y una repetición polimórfica GGC/CGG que precede al codón iniciador 5'ATG del gen RELN en una población italiana. Las repeticiones de tripletes más largas en la región 5' se asociaron con un aumento en la susceptibilidad al autismo. [165] Sin embargo, otro estudio de 125 familias de incidencia múltiple y 68 familias de incidencia única del año siguiente no encontró diferencias significativas entre la duración de las repeticiones polimórficas en los afectados y los controles. Sin embargo, mediante una prueba de asociación familiar se descubrió que los alelos de reelina más grandes se transmitían con más frecuencia de lo esperado a los niños afectados. [166] Un estudio adicional que examinó a 158 sujetos con linaje alemán tampoco encontró evidencia de polimorfismos de repetición triplete asociados con el autismo. [167] Y un estudio más amplio de 2004 que consta de 395 familias no encontró asociación entre los sujetos autistas y la repetición del triplete CGG, así como el tamaño del alelo en comparación con la edad de la primera palabra. [168]
En 2010, un gran estudio que utilizó datos de 4 cohortes europeas encontraría alguna evidencia de una asociación entre el autismo y el polimorfismo RELN rs362780. [169]
Los estudios de ratones transgénicos han sugerido una asociación, pero no definitiva. [170]
Epilepsia del lóbulo temporal: dispersión de células granulares
Se encontró que la disminución de la expresión de reelina en muestras de tejido del hipocampo de pacientes con epilepsia del lóbulo temporal se correlaciona directamente con el grado de dispersión de las células granulares (GCD), una característica importante de la enfermedad que se observa en 45% a 73% de los pacientes. [171] [172] La dispersión, según un pequeño estudio, está asociada con la hipermetilación del promotor RELN. [173] Según un estudio, las convulsiones prolongadas en un modelo de rata de epilepsia del lóbulo temporal mesial han provocado la pérdida de interneuronas que expresan reelina y la posterior migración ectópica de la cadena y la integración aberrante de las células granulares dentadas del recién nacido. Sin reelin, los neuroblastos que migraban en cadena no lograban desprenderse adecuadamente. [174] Además, según un estudio, en un modelo de epilepsia en ratones inducida por kainato , la reelina exógena había prevenido la GCD. [175]
enfermedad de alzheimer
Los receptores de reelina ApoER2 y VLDLR pertenecen a la familia de genes del receptor de LDL . [176] Todos los miembros de esta familia son receptores de la apolipoproteína E (ApoE). Por lo tanto, a menudo se les conoce como sinónimos de "receptores ApoE". ApoE ocurre en 3 isoformas comunes (E2, E3, E4) en la población humana. ApoE4 es el principal factor de riesgo genético para la enfermedad de Alzheimer de aparición tardía . Esta fuerte asociación genética ha llevado a la propuesta de que los receptores ApoE desempeñan un papel central en la patogénesis de la enfermedad de Alzheimer. [176] [177] Según un estudio, la expresión de reelina y los patrones de glicosilación están alterados en la enfermedad de Alzheimer . En la corteza de los pacientes, los niveles de reelina eran un 40% más altos en comparación con los controles, pero los niveles cerebelosos de la proteína permanecen normales en los mismos pacientes. [178] Este hallazgo concuerda con un estudio anterior que muestra la presencia de reelina asociada con placas amiloides en un modelo de ratón transgénico con EA. [179] Un gran estudio genético de 2008 demostró que la variación del gen RELN se asocia con un mayor riesgo de enfermedad de Alzheimer en las mujeres. [180] El número de células de Cajal-Retzius productoras de reelina disminuye significativamente en la primera capa cortical de los pacientes. [181] [182] Se ha demostrado que reelina interactúa con la proteína precursora de amiloide , [183] y, según un estudio in vitro, es capaz de contrarrestar la amortiguación inducida por Aβ de la actividad del receptor NMDA . [184] Esto está modulado por las isoformas de ApoE, que alteran selectivamente el reciclaje de ApoER2, así como de los receptores AMPA y NMDA. [185]
Cáncer
Los patrones de metilación del ADN a menudo cambian en los tumores y el gen RELN podría verse afectado: según un estudio, en el cáncer de páncreas se suprime la expresión, junto con otros componentes de la vía de la reelina [186] . En el mismo estudio, cortar la vía de la reelina en Las células cancerosas que aún expresaban reelina dieron como resultado una mayor motilidad e invasividad. Por el contrario, en el cáncer de próstata la expresión de RELN es excesiva y se correlaciona con la puntuación de Gleason . [187] El retinoblastoma presenta otro ejemplo de sobreexpresión de RELN. [188] Este gen también se ha observado mutado de forma recurrente en casos de leucemia linfoblástica aguda . [189]
Otras condiciones
Un estudio de asociación de todo el genoma indica un posible papel de la variación del gen RELN en la otosclerosis , un crecimiento anormal del hueso del oído medio . [190] En una búsqueda estadística de los genes que se expresan diferencialmente en el cerebro de ratones resistentes a la malaria cerebral versus ratones susceptibles a la malaria cerebral, Delahaye et al. detectó una regulación positiva significativa tanto de RELN como de DAB1 y especuló sobre posibles efectos protectores de dicha sobreexpresión. [191] En 2020, un estudio informó una nueva variante en el gen RELN (S2486G) que se asoció con la espondilitis anquilosante en una familia numerosa. Esto sugirió una posible comprensión de la implicación fisiopatológica de la reelina a través de las vías de inflamación y osteogénesis en la espondilitis anquilosante, y podría ampliar el horizonte hacia nuevas estrategias terapéuticas. [192] Un estudio de 2020 del UT Southwestern Medical Center sugiere que los niveles circulantes de Reelin podrían correlacionarse con la gravedad y las etapas de la EM, y que reducir los niveles de Reelin podría ser una forma novedosa de tratar la EM. [193]
Factores que afectan la expresión de reelin.
Aumento de la expresión de reelina cortical en las crías de ratas "High LG" (lamiendo y acicalando). Una figura de Smit-Righter et al., 2009 [194]
La expresión de reelina está controlada por varios factores además del gran número de células de Cajal-Retzius. Por ejemplo, el factor de transcripción TBR1 regula RELN junto con otros genes que contienen elementos T. [155] En un nivel superior, se encontró que una mayor atención materna se correlaciona con la expresión de reelina en crías de rata; dicha correlación se informó en el hipocampo [195] y en la corteza. [194] Según un informe, la exposición prolongada a la corticosterona disminuyó significativamente la expresión de reelina en hipocampos murinos, un hallazgo posiblemente pertinente al papel hipotético de los corticosteroides en la depresión . [196] Un pequeño estudio post mortem encontró una mayor metilación del gen RELN en la neocorteza de personas que pasaron la pubertad en comparación con aquellas que aún no habían entrado en el período de maduración. [197]
Medicación psicotrópica
Dado que la reelina está implicada en una serie de trastornos cerebrales y su expresión suele medirse póstumamente, es importante evaluar los posibles efectos de la medicación. [ cita necesaria ]
Según la hipótesis epigenética, los fármacos que cambian el equilibrio a favor de la desmetilación tienen el potencial de aliviar la regulación negativa propuesta de RELN y GAD67 causada por la metilación. En un estudio, se demostró que la clozapina y la sulpirida, pero no el haloperidol y la olanzapina, aumentaban la desmetilación de ambos genes en ratones pretratados con l-metionina. [198] Se propone que el ácido valproico , un inhibidor de la histona desacetilasa , cuando se toma en combinación con antipsicóticos, tiene algunos beneficios. Pero hay estudios que contradicen la premisa principal de la hipótesis epigenética, y un estudio de Fatemi et al. no muestra ningún aumento en la expresión de RELN por el ácido valproico; lo que indica la necesidad de una mayor investigación. [ cita necesaria ]
Fatemi et al. realizó el estudio en el que se midieron los niveles de proteína reelina y ARNm de RELN en la corteza prefrontal de ratas después de 21 días de inyecciones intraperitoneales de los siguientes fármacos: [28]
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Lectura recomendada
Wikimedia Commons tiene medios relacionados con Reelin .
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enlaces externos
Busque reelin en Wikcionario, el diccionario gratuito.
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