Descripción general de los inhibidores de la fosfoinosítido 3-quinasa (PI3K) y su interacción con la vía PI3K/AKT/mTOR . Existen inhibidores de PI3K de clase I como copanlisib , inhibidores de PI3K específicos de isoformas como idelalisib e inhibidores duales de PI3K/ mTOR como dactolisib . Cabe señalar que el fimepinostat y el rigosertib inhiben la vía PI3K/AKT/mTOR, pero no la PI3K en sí. [1]
Los inhibidores de la fosfoinosítido 3-quinasa ( inhibidores de PI3K ) son una clase de medicamentos que se utilizan principalmente para tratar cánceres avanzados. Funcionan inhibiendo una o más de las enzimas de la fosfoinosítido 3-quinasa (PI3K), que forman parte de la vía PI3K/AKT/mTOR . Esta vía de señalización regula funciones celulares como el crecimiento y la supervivencia. Está estrictamente regulada en células sanas, pero siempre está activa en muchas células cancerosas, lo que permite que las células cancerosas sobrevivan y se multipliquen mejor. Los inhibidores de PI3K bloquean la vía PI3K/AKT/mTOR y, por lo tanto, ralentizan el crecimiento del cáncer. [2] [3] Son ejemplos de una terapia dirigida . [4] Si bien los inhibidores de PI3K son un tratamiento eficaz, pueden tener efectos secundarios muy graves y, por lo tanto, solo se utilizan si otros tratamientos han fallado o no son adecuados. [5] [6]
Después de que los inhibidores de PI3K se hubieran estado investigando como fármacos contra el cáncer durante varios años, [7] [8] [9] [10] el primero en ser aprobado para el tratamiento en la práctica clínica fue el idelalisib en 2014. [11] Varios otros le siguieron, y aún hay más en desarrollo (ver más abajo). [3] [12]
Existen diferentes clases e isoformas de PI3K . [13] Las PI3K de clase 1 tienen una subunidad catalítica conocida como p110, con cuatro tipos (isoformas): p110 alfa (PIK3CA), p110 beta (PIK3CB), p110 gamma (PIK3CG) y p110 delta (PIK3CD). [14] Todos los inhibidores de PI3K que están aprobados actualmente inhiben una o más isoformas p110 de las PI3K de clase I. La inhibición de diferentes isoformas p110 puede tener diferentes efectos, [15] por ejemplo, los tumores PTEN negativos pueden ser más sensibles a los inhibidores de PIK3CB. [15]
Copanlisib (nombre comercial Aliqopa ; nombre en código BAY 80-6946; predominantemente un inhibidor de PIK3CA y PIK3CD): aprobado por la FDA en septiembre de 2017 para el tratamiento del linfoma folicular recidivante después de al menos dos terapias sistémicas previas. [18]
Duvelisib (nombre comercial Copiktra ; nombre en código INK1197, IPI-145; inhibidor de PIK3CD y PIK3CG): aprobado por la FDA el 24 de septiembre de 2018 para el tratamiento de la leucemia linfocítica crónica/linfoma linfocítico pequeño (LLC/LLP) recidivante o refractario después de al menos dos terapias previas, y el tratamiento del linfoma folicular recidivante o refractario después de al menos dos terapias sistémicas previas. [19]
Alpelisib (nombres comerciales Piqray y Pivikto ; nombre en código BYL719; inhibidor de PIK3CA): aprobado por la FDA en mayo de 2019 para el tratamiento del cáncer de mama HR positivo y HER2/neu negativo en combinación con la terapia endocrina fulvestrant . [20]
Umbralisib (nombre comercial Ukoniq ; nombre en código TGR-1202, Rp-5264; inhibidor de PIK3CD y de la caseína quinasa CSNK1E ): aprobado por la FDA en febrero de 2021 para el tratamiento del linfoma de la zona marginal (LZM) recidivante o refractario después de al menos un régimen previo basado en anti-CD20, y el tratamiento del linfoma folicular recidivante o refractario después de al menos tres líneas previas de terapia sistémica. [21] [22] Al 31 de mayo de 2022, umbralisib se retiró del mercado estadounidense debido a la disminución de la supervivencia general y al aumento de los eventos adversos graves al usar umbralisib. [23]
El leniolisib (nombre en código CDZ173; inhibidor de PIK3CD, nombre comercial Joenja ) se probó como un posible tratamiento para el síndrome delta de PI3K activado (APDS) / enfermedad PASLI en un ensayo de fase II/III controlado con placebo ( NCT02435173 ). [24] [25] El ensayo se completó en agosto de 2021 y los resultados estuvieron disponibles en marzo de 2022. [24] Otro ensayo de fase II/III para APDS/PASLI que sirve como estudio de extensión ( NCT02859727 ) aún está en curso y se esperan resultados para octubre de 2026. [26] La FDA aprobó el leniolisib el 24 de marzo de 2023.
Los ensayos de fase III BELLE-2 [28] [29] y BELLE-3 [30] [31] que comparaban buparlisib + fulvestrant con fulvestrant solo en pacientes con cáncer de mama mostraron ambos efectos secundarios excesivos. El ensayo de fase II/III BELLE-4 que comparaba buparlisib + paclitaxel con paclitaxel solo en pacientes con cáncer de mama no mejoró la supervivencia libre de progresión y se interrumpió por futilidad al final de la fase II. [32] [33] Estos resultados llevaron al patrocinador, Novartis , a cancelar su programa de estudio de cáncer de mama con buparlisib.
Copanlisib (nombre en código BAY 80-6946; predominantemente un inhibidor de PIK3CA y PIK3CD) se encuentra actualmente en tres ensayos de fase III, todos los cuales lo están probando en pacientes con linfoma no Hodgkin indolente (iNHL):
El ensayo CHRONOS-2 se planeó como un ensayo de fase III aleatorizado y controlado con placebo con aproximadamente 190 pacientes. Sin embargo, el reclutamiento se detuvo después de que se incluyeron 25 pacientes y el ensayo continúa como un ensayo no aleatorizado de un solo brazo. Se esperan resultados para noviembre de 2022. [34]
El ensayo de fase III CHRONOS-3 compara copanlisib + rituximab con placebo + rituximab en pacientes con linfoma no Hodgkin recidivante. Se espera que el estudio concluya en enero de 2023. [35] Los resultados preliminares muestran una mejora importante y significativa de la supervivencia libre de progresión con el tratamiento con copanlisib, pero también efectos secundarios considerablemente más graves y serios. [36]
El ensayo de fase III CHRONOS-4 compara copanlisib + inmunoquimioterapia ( régimen R-CHOP ) con placebo + inmunoquimioterapia en pacientes con linfoma no Hodgkin en recaída que han recibido de 1 a 3 líneas de terapia previas. Se esperan resultados para febrero de 2023. [37]
El dactolisib (nombre en código BEZ235, NVP-BEZ235; inhibidor dual de PI3K y mTOR de clase I) [38] se probó en el ensayo de fase III controlado con placebo PROTECTOR 1 (RTB-101-204) para prevenir enfermedades respiratorias clínicamente sintomáticas en personas mayores generalmente sanas. [39] Sin embargo, el ensayo no cumplió con este criterio de valoración. [40] En consecuencia, el patrocinador finalizó el ensayo de fase III relacionado PROTECTOR 2 (RTB-101-205). [41] El dactolisib también se ha sometido a varios ensayos de fase II como posible tratamiento de tumores sólidos, así como de enfermedades respiratorias, la mayoría de los cuales se han finalizado en 2022. [actualizar][ 42]
Duvelisib (nombre en código INK1197, IPI-145; inhibidor de PIK3CD y PIK3CG):
Los resultados del ensayo pivotal de fase III DUO completado que compara la monoterapia con duvelisib con ofatumumab condujeron a su aprobación para LLC/SLL [43] Se completó un ensayo de extensión de DUO en 2020, pero sus resultados aún no se han publicado. [44]
El ensayo de fase III BRAVURA que comparaba duvelisib + rituximab + bendamustina con rituximab + bendamustina en pacientes con linfoma no Hodgkin fue retirado por el patrocinador cuando ya no se esperaba que condujera a la aprobación. [45]
De manera similar, el ensayo de fase III DYNAMO + R que comparaba duvelisib + rituximab con rituximab solo en pacientes con linfoma folicular fue interrumpido por el patrocinador cuando ya no se esperaba que condujera a la aprobación. [46]
Hasta marzo de 2022, el idelalisib[actualizar] se había sometido a once ensayos clínicos de fase III . [47] Estos incluyen el ensayo fundamental GS-US-312-0116 que condujo a la aprobación del idelalisib por parte de la FDA y la EMA para el tratamiento de pacientes con LCC. Todos los demás ensayos de fase III que probaban la terapia basada en idelalisib como tratamiento experimental, por ejemplo, en LCC de primera línea y LNH de segunda línea, se habían interrumpido a fines de 2016, principalmente debido al aumento de la toxicidad y la mortalidad. [48] Dos ensayos que comparan nuevos tratamientos experimentales con idelalisib como comparador y un estudio de optimización de dosis en LF aún están en curso. [49] [50] [51]
Parsaclisib (nombre en código INCB050465, INCB 50465; inhibidor de PIK3CD) se probará como posible tratamiento para diferentes enfermedades en cinco ensayos de fase III:
El paxalisib (nombre en código GDC-0084; inhibidor de PI3K y mTOR de clase I) se probó como un posible tratamiento para el glioblastoma no metilado y recurrente de reciente diagnóstico en el ensayo de fase II/III GBM AGILE . Kazia informó resultados positivos del estudio para la población no metilada de reciente diagnóstico en el análisis concurrente que compara a los pacientes tratados con paxalisib entre enero de 2021 y marzo de 2022 con los tratados con temozolomida durante el mismo tiempo. Los resultados mostraron un aumento clínicamente significativo en la supervivencia general media de 3,8 meses, lo que representa un aumento del 33 % en comparación con el grupo de temozolomida, que actualmente es el estándar de atención. [57] Kazia PR julio de 2024
Taselisib (nombre en código GDC-0032, RG7604; inhibidor de PIK3CA): el desarrollo se interrumpió debido a fuertes efectos secundarios y solo un beneficio menor en la supervivencia en el ensayo de fase III SANDPIPER en pacientes con cáncer de mama. [58] [59]
El zandelisib (nombre en código ME-401; inhibidor de PIK3CD) se probará como un posible tratamiento para el linfoma no Hodgkin en el ensayo de fase III COASTAL . El ensayo está reclutando pacientes actualmente a marzo de 2022 [actualizar]y comparará zandelisib + rituximab con quimioterapia (régimen CHOP) + rituximab. Se esperan resultados para abril de 2026. [60]
El inavolisib (nombre en código GDC-0077; inhibidor de PIK3CA) se probará como un posible tratamiento para el cáncer de mama con mutación de PIK3CA en un ensayo de fase II/III ( NCT04191499 ). El ensayo está reclutando pacientes actualmente a marzo de 2022 [actualizar]y comparará inavolisib + palbociclib + fulvestrant con placebo + palbociclib + fulvestrant. Se esperan resultados para septiembre de 2025. [61]
Apitolisib (nombre en código GDC-0980, GNE 390, RG7422; inhibidor de PI3K y mTOR de clase I) ha sido sometido a cuatro ensayos de fase II como posible tratamiento para diferentes tumores sólidos, tres de los cuales se han completado o finalizado en marzo de 2022. [actualizar][ 62]
El bimiralisib (nombre en código PQR309; inhibidor dual de PI3K/mTOR que permea el cerebro ) ha sido sometido a varios ensayos de fase II como posible tratamiento para diferentes tumores sólidos, todos los cuales se han completado o finalizado a marzo de 2022. [actualizar][ 63]
Eganelisib (nombre en código IPI-549; inhibidor de PIK3CD) se encuentra actualmente en tres ensayos de fase II como posible tratamiento para diferentes tumores sólidos, sin resultados publicados hasta marzo de 2022. [actualizar][ 64]
Fimepinostat (nombre en código CUDC-907; inhibidor de PI3K p110 y HDAC ): en 2019 se completó un ensayo de fase II en pacientes con linfoma difuso de células B grandes (DLBCL), pero sus resultados aún no se han publicado. [65] Se han finalizado otros ensayos de fase II con fimepinostat. [66]
El gedatolisib (nombre en código PF-05212384, PKI-587; inhibidor de PIK3CA, PIK3CG y mTOR) ha sido sometido a varios ensayos de fase II como posible tratamiento para diferentes tipos de cáncer, la mayoría de los cuales han sido interrumpidos por diferentes motivos. A fecha de marzo de 2022 [actualizar], dos ensayos de fase II sobre cáncer de mama todavía están reclutando pacientes. [67]
Linperlisib (nombre en código YY-20394; inhibidor de PIK3CD) se probará como un posible tratamiento para diferentes tipos de linfoma en varios ensayos de fase II que actualmente están reclutando pacientes o están programados para reclutarlos a partir de marzo de 2022. [actualizar][ 68]
El nemiralisib (nombre en código GSK2269557; inhibidor de PIK3CD) ha sido sometido a varios ensayos de fase II como posible tratamiento para diferentes enfermedades respiratorias (asma y EPOC), así como para APDS/PASLI, todos los cuales se han completado o finalizado en marzo de 2022. [actualizar]Los resultados están disponibles para todos estos ensayos. [69]
Pictilisib (nombre en código GDC-0941; inhibidor de PI3K de clase I) [70] ha sido sometido a cinco ensayos de fase II como posible tratamiento para diferentes tumores sólidos, sin resultados publicados hasta marzo de 2022. [actualizar][ 71]
Pilaralisib (nombre en código SAR245408 y XL147; inhibidor de PIK3CA, PIK3CD y PIK3CG) ha sido sometido a varios ensayos de fase II como posible tratamiento para diferentes tumores sólidos, todos los cuales se han completado en 2022. [actualizar][ 72]
Samotolisib (nombre en código GTPL8918, LY3023414; triple inhibidor de PI3K, mTOR y DNA-PK de clase I ) ha sido sometido a varios ensayos de fase II como posible tratamiento para diferentes tipos de cáncer, tres de los cuales se han completado o finalizado y tienen resultados a marzo de 2022. [actualizar][ 73]
Seletalisib (nombre en código UCB-5857; inhibidor de PIK3CD) ha sido sometido a un ensayo de fase II como posible tratamiento para el síndrome de Sjögren . El ensayo ha sido interrumpido debido a problemas de inscripción. [74]
El serabelisib (nombre en código MLN1117 y TAK-117; inhibidor de PIK3CA) se encuentra en varios ensayos de fase II como posible tratamiento para diferentes tipos de cáncer. A marzo de 2022 [actualizar], se han informado resultados para el carcinoma de células renales y el cáncer de endometrio . [75] [76]
El sonolisib (nombre en código PX-866; un derivado de la wortmanina ) [77] ha sido sometido a varios ensayos de fase II como posible tratamiento para diferentes tumores sólidos, todos los cuales se han completado o finalizado en 2022. [actualizar][ 78]
El tenalisib (nombre en código RP6530; inhibidor dual de PIK3CD y PIK3CG) se encuentra en varios ensayos de fase II como posible tratamiento para diferentes tipos de cáncer. Dos ensayos de un solo grupo (en LLC y NHL i) han informado resultados. [79] [80]
Voxtalisib (nombre en código SAR245409, XL765; inhibidor de PI3K de clase I e inhibidor más débil de mTOR), en ensayo para linfomas de células B, por ejemplo, LLC y linfoma folicular . [81] [82]
El AMG 319 (inhibidor de PIK3CD) se ha sometido a un ensayo de fase II como posible tratamiento para el carcinoma espinocelular de cabeza y cuello. El ensayo se interrumpió en 2018 por motivos de seguridad. [83]
El AZD8186 (inhibidor de PIK3CB y PIK3CD) se probará como posible tratamiento para el cáncer gástrico en un ensayo de fase II que actualmente está reclutando pacientes a partir de marzo de 2022. [actualizar][ 84]
GSK2636771 (inhibidor de PIK3CB) ha sido sometido a varios ensayos de fase II como posible tratamiento para diferentes tipos de cáncer, uno de los cuales se ha completado, sin resultados publicados hasta marzo de 2022. [actualizar][ 85]
SF1126 es un profármaco peptídico dirigido a los receptores de integrina que se convierte en LY294002 , uno de los inhibidores duales de PI3K/mTOR más estudiados. [86] Se ha interrumpido un ensayo de fase II con SF1126 debido a la lentitud en la inscripción. [87]
Etapa temprana
En ensayos clínicos en etapa temprana [9]
Acalisib (nombre en código CAL-120, GS-9820) completó un ensayo de fase I en 2016. No se han publicado datos de este ensayo y no se han realizado más ensayos desde entonces hasta marzo de 2022. [actualizar][ 88]
Omipalisib (nombre en código GSK2126458, GSK458) ha completado dos ensayos de fase I en 2015 y 2016, respectivamente. No se han publicado datos de estos ensayos y, a fecha de marzo de 2022, no se han realizado más ensayos desde entonces [actualizar]. [89]
El AZD8835 (inhibidor de PIK3CA y PIK3CD) completó un ensayo de fase I en 2016. No se han publicado datos de este ensayo y no se han realizado más ensayos desde entonces hasta marzo de 2022. [actualizar][ 90]
CAL263 (inhibidor de PIK3CD) [91]
GSK1059615 (inhibidor dual de PI3K y mTOR de clase I): el ensayo de fase I de este fármaco se interrumpió debido a la falta de exposición suficiente después de dosis únicas y repetidas. [92]
MEN1611 (CH5132799, PA799; principalmente un inhibidor de PIK3CA) se probará en un ensayo de fase I/II con pacientes con cáncer colorrectal con mutación de PIK3CA que actualmente está reclutando pacientes a partir de marzo de 2022. [actualizar][ 93]
PWT33597 (inhibidor dual de PIK3CA y mTOR) [94]
TG100-115 (principalmente un inhibidor de PIK3CD y PIK3CG) [95]
ZSTK474 (principalmente un inhibidor de PIK3CD) [96]
No en ensayos clínicos
AEZS-136 (inhibidor dual de PI3K y ERK ) [97]
B591 (inhibidor de PI3K de clase I) [98]
GNE-477 (inhibidor dual de PIK3CA y mTOR con valores de CI50 de 4 nM y 21 nM) [99]
Hibiscona C ( inhibidor irreversible de PI3K)
IC87114 (principalmente un inhibidor de PIK3CD) [16]
LY294002 ( inhibidor reversible de PI3K), [16] utilizado principalmente como herramienta de investigación
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Lectura adicional
Williams R, Berndt A, Miller S, Hon WC, Zhang X (agosto de 2009). "Forma y flexibilidad en las fosfoinosítido 3-quinasas". Biochemical Society Transactions . 37 (Pt 4): 615–626. doi :10.1042/BST0370615. PMID 19614567.
Enlaces externos
Novartis sobre los inhibidores de PI3K BEZ235 y BKM120
Este artículo incorpora texto de esta fuente, que se encuentra en el dominio público .