Los primeros europeos en establecerse en la región fueron los coureurs des bois franceses y canadienses desde finales del s. XVII.
Así fue que en la Baja Luisiana, el puesto de los Natchitoches conoció un importante desarrollo merced al comercio con los vecinos españoles y el cultivo del tabaco.
Tras el primer dominio francés, Natchitoches pasó a ser parte de la Luisiana española.
Durante este período destaca la actitud conciliadora del gobernador Luis de Unzaga y Amézaga quien, entre 1769 y 1777, fomentó el librecomercio con las tribus amerindias Caddo, Adai, Avoyel, a través del río Rojo o Colorado, hoy Red river, que confluirá con el Misisipi donde esperaba un control en fuertes como el Puesto Unzaga (Pointe Coupee post) y llegando a comerciar a través del río Misisipi, que no sólo servía de frontera entre Nueva España los territorios británicos, sino como vía comercial, con el Fuerte Natchez, una especie de homólogo de Natchitoches pero en lado británico y que se comerciaría gracias a los idiomas de las tribus amerindias Túnica, Houma y sobre todo en francés.
[8] Su sobrina Louise Lambre establecida en la isla Brevelle, sobre el antiguo río Bastón o Caña que se ha convertido en el actual Lago Caña (Cane River Lake), se casó en Natchitoches con François Ruelle, un oficial de Napoleón procedente de Serres (en el Isère),[9] y que en 1819, gracias a los 25 000 francos que aportó como dote Louise, estableció una gran plantación de café en la cubana zona de Matanzas.
A 33 millas (53 km) un lago (el Caña) fue dejado en la ubicación anterior de río.
En el río Amite, un afluente del (río Caña) prosperó un pequeño pueblo que se llama generalmente "Colonia Francesa", y también se llamó la "Côte Joyeuse" (Costa Feliz) dada la vocación agrícola del francés Philippe Valmet, quien haría plantar abundante algodón.
Por otra parte, en los años 1790, el padre de Ambroise Lecomte fue requerido por las autoridades españolas para que controlara los pasaportes de quienes arribaran a su propiedad como inmigrantes, para evitar que se fueran a Texas.
En la primavera de 1863, el general confederado Richard Taylor y sus hombres pasaron por Natchitoches en el camino a Shreveport.
Ahora hemos retrocedido 280 millas, Natchitoches es toda una 'ciudad', y las galerías estaban atestadas de mujeres bonitas, que nos hicieron un gesto con la recepción amable como nos dieron a nuestro pasó por la ciudad".