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Monoaminooxidasa

Las monoaminooxidasas ( MAO ) ( EC 1.4.3.4) son una familia de enzimas que catalizan la oxidación de las monoaminas , empleando oxígeno para separar su grupo amino. [1] [2] Se encuentran unidas a la membrana externa de las mitocondrias en la mayoría de los tipos de células del cuerpo. La primera enzima de este tipo fue descubierta en 1928 por Mary Bernheim en el hígado y se denominó tiramina oxidasa. [3] [4] Las MAO pertenecen a la familia de proteínas de las aminas oxidorreductasas que contienen flavina . [5]

Las MAO son importantes en la descomposición de las monoaminas ingeridas en los alimentos y también sirven para inactivar los neurotransmisores monoamínicos . Debido a esto último, están involucradas en una serie de enfermedades psiquiátricas y neurológicas, algunas de las cuales pueden tratarse con inhibidores de la monoaminooxidasa (IMAO) que bloquean la acción de las MAO. [6]

Subtipos y distribución tisular

En los humanos existen dos tipos de MAO: MAO-A y MAO-B . [7]

La MAO-A aparece en aproximadamente el 80% de los niveles de la edad adulta al nacer, aumentando muy ligeramente después de los primeros 4 años de vida, mientras que la MAO-B es casi indetectable en el cerebro infantil. La distribución regional de las monoaminooxidasas se caracteriza por niveles extremadamente altos de ambas MAO en el hipotálamo y el uncus del hipocampo, así como una gran cantidad de MAO-B con muy poca MAO-A en el cuerpo estriado y el globo pálido . La corteza tiene niveles relativamente altos solo de MAO-A, con la excepción de áreas de la corteza cingulada , que contiene un equilibrio de ambas. Los cerebros autopsiados demostraron el aumento previsto de la concentración de MAO-A en regiones densas en neurotransmisión serotoninérgica, sin embargo, la MAO-B solo se correlacionó con la noradrenalina. [8]

Otros estudios, en los que se examinaron las actividades de la MAO (no las cantidades de proteína) en el cerebro de ratas, revelaron que la actividad de la MAO-B más alta se encontraba en la eminencia media del hipotálamo. El núcleo del rafe dorsal y el área preóptica medial tienen una actividad de la MAO-B relativamente alta, pero mucho menor que la actividad de la MAO-B en la eminencia media. [9] [10] Entre las glándulas endocrinas cerebrales, la glándula pineal tiene una alta actividad de la MAO-B (su valor medio es menor que el de la eminencia media y mayor que el del área preóptica medial). [10] La hipófisis tiene el nivel más bajo de actividad de la MAO-B en comparación con las áreas cerebrales estudiadas. [9]

Función

Degradación de la noradrenalina. La monoaminooxidasa se muestra en el recuadro azul de la izquierda. [11]

Las monoaminooxidasas catalizan la desaminación oxidativa de las monoaminas. En la primera parte de la reacción, el cofactor FAD oxida el sustrato produciendo la imina correspondiente que convierte el cofactor en su forma reducida FADH2 . Luego, la imina se hidroliza de forma no enzimática a la cetona (o aldehído ) correspondiente y amoníaco . Se utiliza oxígeno para restaurar el cofactor FADH2 reducido a la forma FAD activa. Las monoaminooxidasas contienen el cofactor FAD unido covalentemente y, por lo tanto, se clasifican como flavoproteínas . Las monoaminooxidasas A y B comparten aproximadamente el 70% de su estructura y ambas tienen sitios de unión al sustrato que son predominantemente hidrófobos . Se ha planteado la hipótesis de que dos residuos de tirosina (398, 435 dentro de MAO-B , 407 y 444 dentro de MAO-A ) en el bolsillo de unión que están comúnmente involucrados en la actividad inhibidora son relevantes para orientar los sustratos, y las mutaciones de estos residuos son relevantes para la salud mental. Se han propuesto cuatro modelos principales para el mecanismo de transferencia de electrones (transferencia de un solo electrón, transferencia de átomos de hidrógeno, modelo nucleofílico y transferencia de hidruro [12] ), aunque no hay evidencia suficiente para respaldar ninguno de ellos. [13]

En 2021, se descubrió que la MAO-B no media el catabolismo de la dopamina en el cuerpo estriado de roedores , sino que participa en la síntesis de ácido γ-aminobutírico (GABA) estriatal a partir de la putrescina y que el GABA sintetizado a su vez inhibe las neuronas dopaminérgicas en esta área del cerebro. [14] [15] Se ha descubierto que la MAO-B, a través de la vía de la putrescina, media de manera importante la síntesis de GABA en los astrocitos en varias áreas del cerebro, incluido el hipocampo , el cerebelo , el cuerpo estriado, la corteza cerebral y la pars compacta de la sustancia negra (SNpc). [14] [15] Estos hallazgos pueden justificar un replanteamiento de las acciones de los inhibidores de la MAO-B en el tratamiento de la enfermedad de Parkinson . [14] [15]

Sustratos y especificidades

Las monoaminooxidasas son enzimas bien conocidas en farmacología , ya que son el objetivo de la acción de varios fármacos inhibidores de la monoaminooxidasa . La MAO-A es particularmente importante en el catabolismo de las monoaminas ingeridas en los alimentos. Ambas MAO también son vitales para la inactivación de los neurotransmisores monoamínicos , para los que muestran diferentes especificidades . [ cita médica necesaria ]

Las reacciones específicas catalizadas por MAO incluyen: [18] [19]

Otros sustratos endógenos de la MAO incluyen la telemetilhistamina, un metabolito de la histamina , y la N -acetilputrescina , un metabolito de la putrescina y un precursor e intermediario metabólico en una vía metabólica menor que resulta en la síntesis del ácido γ-aminobutírico (GABA). [28] [29] [30] [31] [15]

Además de los compuestos endógenos , una variedad de compuestos y fármacos exógenos son sustratos de las MAO. [28] [32] [33] [34] Los ejemplos incluyen simpaticomiméticos y simpaticolíticos de fenetilamina sustituida como fenilefrina , propranolol y pronetalol , agentes serotoninérgicos de triptamina sustituida como dimetiltriptamina (DMT), 5-MeO-DMT , bufotenina , almotriptán , rizatriptán y sumatriptán , y otros compuestos como bicifadina , citalopram , CP-409092, KW-2449, milacemida , MPTP , nomifensina , primaquina , rivaroxabán , sertralina y ticlopidina , entre otros. [28] [32] [33] [34] El haloperidol es otro posible sustrato de la MAO, que puede contribuir a la formación de su metabolito neurotóxico HPP + . [28]

Importancia clínica

Debido al papel vital que desempeñan las MAO en la inactivación de los neurotransmisores , se cree que la disfunción de la MAO (demasiada o muy poca actividad de la MAO) contribuye a una serie de trastornos psiquiátricos y neurológicos. Los niveles inusualmente altos o bajos de MAO en el cuerpo se han asociado con la esquizofrenia , [35] [36] depresión , [37] trastorno por déficit de atención , [38] abuso de sustancias , [39] migrañas, [40] [41] y maduración sexual irregular. [ cita requerida ] Los inhibidores de la monoaminooxidasa son una de las principales clases de medicamentos recetados para el tratamiento de la depresión, aunque a menudo son el tratamiento de última línea debido al riesgo de interacción del medicamento con la dieta u otros medicamentos. Los niveles excesivos de catecolaminas ( epinefrina , norepinefrina y dopamina ) pueden provocar una crisis hipertensiva , y los niveles excesivos de serotonina pueden provocar el síndrome serotoninérgico . [ cita médica necesaria ]

De hecho, los inhibidores de la MAO-A actúan como agentes antidepresivos y ansiolíticos, mientras que los inhibidores de la MAO-B se utilizan solos o en combinación para tratar la enfermedad de Alzheimer y la enfermedad de Parkinson . [42] Algunas investigaciones sugieren que ciertos fenotipos de depresión, como aquellos con ansiedad y síntomas "atípicos" que incluyen retraso psicomotor, aumento de peso y sensibilidad interpersonal, responden mejor a los inhibidores de la MAO que otras clases de antidepresivos. Sin embargo, los hallazgos relacionados con esto no han sido consistentes. [43] Los IMAO pueden ser efectivos en la depresión resistente al tratamiento, especialmente cuando no responde a los antidepresivos tricíclicos. [44]

Interacciones con parásitos

La enfermedad del sueño , causada por los tripanosomas , recibe su nombre de la alteración del sueño que provoca en los mamíferos. Esa alteración del sueño se debe, al menos en parte, a la tendencia de los tripanosomas a alterar la actividad de la MAO en el sistema de la orexina . [45]

Modelos animales

Existen diferencias significativas en la actividad de la MAO en diferentes especies. La dopamina es desaminada principalmente por la MAO-A en ratas, pero por la MAO-B en monos verdes y humanos. [46]

Los ratones incapaces de producir MAO-A o MAO-B muestran rasgos similares al autismo . [47] Estos ratones knockout muestran una mayor respuesta al estrés. [48]

Artrópodos

Insectos

Los cerebros de los insectos expresan IMAO, [49] [50] [51] y algunos insecticidas [52] [51] actúan inhibiéndolos. Un efecto IMAO es especialmente importante para el clordimeformo [52] [51] [53] (aunque un resultado muestra poco o ningún efecto en Periplaneta americana ); [54] y la dieldrina puede [49] o no [50] ser un IMAO en Locusta migratoria . [ cita médica requerida ]

Ácaros

Se ha detectado actividad MAO en Rhipicephalus microplus y el clordimeformo es un IMAO en R. m . [55] .

Genética

Los genes que codifican la MAO-A y la MAO-B están ubicados uno al lado del otro en el brazo corto del cromosoma X y tienen una similitud de secuencia de alrededor del 70%. Las mutaciones raras en el gen están asociadas con el síndrome de Brunner . [ cita médica requerida ]

Un estudio basado en la cohorte de Dunedin concluyó que los niños maltratados con un polimorfismo de baja actividad en la región promotora del gen MAO-A tenían más probabilidades de desarrollar trastornos de conducta antisocial que los niños maltratados con la variante de alta actividad. [56] De los 442 varones totales en el estudio (maltratados o no), el 37% tenía la variante de baja actividad. De los 13 varones maltratados con baja actividad de MAO-A, 11 habían sido evaluados como exhibidores de trastorno de conducta adolescente y 4 fueron condenados por delitos violentos. El mecanismo sugerido para este efecto es la menor capacidad de aquellos con baja actividad de MAO-A para degradar rápidamente la norepinefrina, el neurotransmisor sináptico involucrado en la excitación simpática y la rabia. Se argumenta que esto proporciona apoyo directo a la idea de que la susceptibilidad genética a la enfermedad no está determinada al nacer, sino que varía con la exposición a influencias ambientales. Sin embargo, la mayoría de las personas con trastorno de conducta o condenas no tenían baja actividad de MAO-A; Se descubrió que el maltrato había provocado una predisposición más fuerte al comportamiento antisocial que las diferencias en la actividad de la MAO-A. [ cita médica necesaria ]

La afirmación de que una interacción entre una baja actividad de MAO-A y el maltrato causaría un comportamiento antisocial ha sido criticada, ya que la predisposición hacia el comportamiento antisocial podría igualmente haber sido causada por otros genes heredados de padres abusivos. [57]

Se ha encontrado un posible vínculo entre la predisposición a la búsqueda de novedades y un genotipo del gen MAO-A. [58]

Una variante particular (o genotipo ), denominada " gen guerrero " en la prensa popular, estaba sobrerrepresentada entre los maoríes . Esto respaldó estudios anteriores que encontraron diferentes proporciones de variantes en diferentes grupos étnicos. Este es el caso de muchas variantes genéticas, con un 33% de blancos/no hispanos y un 61% de asiáticos/isleños del Pacífico que tienen la variante del promotor MAO-A de baja actividad . [59]

Envejecimiento

A diferencia de muchas otras enzimas, la actividad de la MAO-B aumenta durante el envejecimiento en el cerebro de los humanos y otros mamíferos. [60] También se encontró una mayor actividad de la MAO-B en la glándula pineal de ratas envejecidas. [10] Esto puede contribuir a la reducción de los niveles de monoaminas en el cerebro y la glándula pineal envejecidos. [10] [61]

Véase también

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