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dihidrotestosterona

La dihidrotestosterona ( DHT , 5α-dihidrotestosterona , 5α-DHT , androstanolona o estanolona ) es un esteroide sexual andrógeno endógeno y una hormona implicada principalmente en el crecimiento y la reparación de la próstata y el pene , así como en la producción de sebo y composición del vello corporal .

La enzima 5α-reductasa cataliza la formación de DHT a partir de testosterona en ciertos tejidos , incluida la próstata , las vesículas seminales , los epidídimos , la piel , los folículos pilosos , el hígado y el cerebro . Esta enzima media la reducción del doble enlace C4-5 de la testosterona. La DHT también se puede sintetizar a partir de progesterona y 17α-hidroxiprogesterona a través de la vía trasera de los andrógenos en ausencia de testosterona. En comparación con la testosterona, la DHT es considerablemente más potente como agonista del receptor de andrógenos (AR).

Además de su papel como hormona natural, la DHT se ha utilizado como medicamento , por ejemplo en el tratamiento de niveles bajos de testosterona en hombres ; Para obtener información sobre la DHT como medicamento, consulte el artículo sobre androstanolona .

función biológica

La DHT es biológicamente importante para la diferenciación sexual de los genitales masculinos durante la embriogénesis , la maduración del pene y el escroto en la pubertad , el crecimiento del vello facial , corporal y púbico , y el desarrollo y mantenimiento de la glándula prostática y las vesículas seminales . Se produce a partir de la testosterona menos potente mediante la enzima 5α-reductasa en tejidos seleccionados y es el andrógeno primario en los genitales, la próstata , las vesículas seminales , la piel y los folículos pilosos . [2]

Las señales de DHT actúan principalmente de forma intracrina y paracrina en los tejidos en los que se produce, desempeñando sólo un papel menor, si es que tiene alguno, como hormona endocrina circulante . [3] [4] [5] Los niveles circulantes de DHT son una décima y una vigésima parte de los de testosterona en términos de concentraciones totales y libres, respectivamente, [6] mientras que los niveles locales de DHT pueden ser hasta 10 veces mayores que los de testosterona. en tejidos con alta expresión de 5α-reductasa como la próstata. [7] Además, a diferencia de la testosterona, la DHT es inactivada por la 3α-hidroxiesteroide deshidrogenasa (3α-HSD) en el andrógeno muy débil 3α-androstandiol en varios tejidos como el músculo , el tejido adiposo y el hígado , entre otros, [5] [8] [9] y en relación con esto, se ha informado que la DHT es un agente anabólico muy pobre cuando se administra de forma exógena como medicamento. [10]

Además de las funciones biológicas normales, la DHT también desempeña un papel causal importante en una serie de afecciones dependientes de andrógenos, incluidas afecciones del cabello como el hirsutismo (crecimiento excesivo del vello facial/corporal) y pérdida de cabello (alopecia androgénica o calvicie de patrón) y enfermedades de la próstata como como hiperplasia prostática benigna (HPB) y cáncer de próstata . [2] Los inhibidores de la 5α-reductasa , que previenen la síntesis de DHT, son eficaces en la prevención y el tratamiento de estas afecciones. [13] [14] [15] [16] La privación de andrógenos es un enfoque terapéutico para el cáncer de próstata que se puede implementar mediante la castración para eliminar la testosterona gonadal como precursora de la DHT, pero los tumores metastásicos pueden luego convertirse en cáncer de próstata resistente a la castración ( CRPC). Aunque la castración produce una disminución del 90-95% de la testosterona sérica, la DHT en la próstata solo disminuye un 50%, lo que respalda la idea de que la próstata expresa las enzimas necesarias (incluida la 5α-reductasa) para producir DHT sin testosterona testicular, [17] que Describe la importancia de los inhibidores de la 5α-reductasa. [14]

La DHT puede desempeñar una función en el reclutamiento y la función del transportador de aminoácidos del músculo esquelético. [18]

Se ha descubierto que los metabolitos de la DHT actúan como neuroesteroides con su propia actividad biológica independiente de AR. [19] El 3α-androstanodiol es un potente modulador alostérico positivo del receptor GABA A , mientras que el 3β-androstanodiol es un agonista potente y selectivo del subtipo ERβ del receptor de estrógeno (ER) . [19] Estos metabolitos pueden desempeñar papeles importantes en los efectos centrales de la DHT y, por extensión, de la testosterona, incluidos sus efectos antidepresivos , ansiolíticos , gratificantes / hedónicos , antiestrés y procognitivos . [19] [20]

Deficiencia de 5α-reductasa 2

Gran parte del papel biológico de la DHT se ha dilucidado en estudios de individuos con deficiencia congénita de 5α-reductasa tipo 2 , una condición intersexual causada por una mutación de pérdida de función en el gen que codifica la 5α-reductasa tipo 2 , la principal enzima responsable de la producción de DHT en el cuerpo. [13] [21] [2] Se caracteriza por una enzima 5α-reductasa tipo 2 defectuosa y no funcional y una pérdida parcial pero mayoritaria de la producción de DHT en el cuerpo. [13] [21] En esta condición, los niveles de testosterona circulante están dentro o ligeramente por encima del rango masculino normal, pero los niveles de DHT son bajos (alrededor del 30% de lo normal), [22] [ se necesita una mejor fuente ] y la proporción de testosterona circulante a DHT está muy elevada (entre 3,5 y 5 veces más de lo normal). [13]

Los varones genéticos (46,XY) con deficiencia de 5α-reductasa tipo 2 nacen con subvirilización que incluye pseudohermafroditismo (genitales ambiguos), hipospadias perineoescrotales pseudovaginales y, por lo general , testículos no descendidos . Sus genitales externos son parecidos a los femeninos, con micropene (un falo pequeño parecido a un clítoris ), un escroto parecido a labios parcialmente no fusionados y una bolsa vaginal poco profunda y con extremo ciego . [13] Debido a su falta de genitales masculinos visibles , los hombres genéticos con esta afección generalmente son criados como niñas. [21] Sin embargo, en el momento de la pubertad , desarrollan sorprendentes características sexuales secundarias fenotípicamente masculinas , incluida la virilización parcial de los genitales (agrandamiento del falo hasta convertirse en un pene casi funcional y descenso de los testículos ), voz más grave , desarrollo musculoesquelético típico masculino , [12] y sin menstruación , desarrollo mamario u otros signos de feminización que ocurren durante la pubertad femenina. [13] [21] [2] Además, desarrollan una libido normal y erecciones espontáneas , [23] generalmente muestran una preferencia sexual por las mujeres y casi todos desarrollan una identidad de género masculina . [13] [24]

No obstante, los hombres con deficiencia de 5α-reductasa tipo 2 muestran signos de subvirilización continua en varios dominios. El vello facial estaba ausente o era escaso en un grupo relativamente grande de varones dominicanos con esta afección, conocidos como los Güevedoces . Sin embargo, se ha observado más vello facial en pacientes con este trastorno de otras partes del mundo, aunque el vello facial todavía era reducido en relación con el de otros hombres de las mismas comunidades. Los hallazgos divergentes pueden reflejar diferencias raciales en el crecimiento del cabello dependiente de andrógenos. En los hombres con esta afección se observa un patrón femenino de crecimiento androgénico del vello , con vello terminal restringido en gran medida a las axilas y al triángulo púbico inferior . No se ha observado recesión temporal de la línea del cabello o alopecia androgénica (pérdida de cabello o calvicie) en ninguno de los casos de deficiencia de 5α-reductasa tipo 2 que se han informado, mientras que esto normalmente se observa hasta cierto punto en casi todos los hombres caucásicos en sus años de adolescencia. [13] Inicialmente se informó que las personas con deficiencia de 5α-reductasa tipo 2 no tenían incidencia de acné , [8] [2] pero investigaciones posteriores indicaron secreción de sebo e incidencia de acné normales . [12]

En los varones genéticos con deficiencia de 5α-reductasa tipo 2, la glándula prostática es rudimentaria o está ausente y, si está presente, permanece pequeña, poco desarrollada e impalpable durante toda la vida. [8] [4] Además, no se ha informado de HPB ni de cáncer de próstata en estos individuos. [14] Los hombres genéticos con esta afección generalmente muestran oligozoospermia debido a testículos no descendidos, pero se informa que la espermatogénesis es normal en aquellos con testículos que han descendido, y hay casos de hombres con la afección que engendran hijos con éxito. [23] [25]

A diferencia de los hombres, las mujeres genéticas con deficiencia de 5α-reductasa tipo 2 son fenotípicamente normales. Sin embargo, al igual que los hombres genéticos con esta afección, muestran un crecimiento reducido del vello corporal, incluida la ausencia de vello en brazos y piernas, una ligera disminución del vello axilar y una disminución moderada del vello púbico. [26] [23] Por otro lado, la producción de sebo es normal. [26] [27] Esto concuerda con el hecho de que la secreción de sebo parece estar completamente bajo el control de la 5α-reductasa tipo 1. [27]

Inhibidores de la 5α-reductasa

Los inhibidores de la 5α-reductasa como la finasterida y la dutasterida inhiben la 5α-reductasa tipo 2 y/u otras isoformas y pueden disminuir los niveles circulantes de DHT entre un 65 y un 98%, dependiendo del inhibidor de la 5α-reductasa en cuestión. [28] [29] [30] [22] Como tales, al igual que en el caso de la deficiencia de 5α-reductasa tipo 2, proporcionan información útil para dilucidar las funciones biológicas de la DHT. [31] Los inhibidores de la 5α-reductasa se desarrollaron y se utilizan principalmente para el tratamiento de la HPB. Los medicamentos pueden reducir significativamente el tamaño de la próstata y aliviar los síntomas de la afección. [14] [32] El tratamiento a largo plazo con inhibidores de la 5α-reductasa también puede reducir significativamente el riesgo general de cáncer de próstata, aunque se ha observado un pequeño aumento simultáneo en el riesgo de ciertos tumores de alto grado. [15] Además de las enfermedades de la próstata, posteriormente se desarrollaron e introdujeron inhibidores de la 5α-reductasa para el tratamiento de la caída del cabello en los hombres. [33] Son capaces de prevenir una mayor progresión de la caída del cabello en la mayoría de los hombres con esta afección y producir cierta recuperación del cabello en aproximadamente dos tercios de los hombres. [13] Por otro lado, los inhibidores de la 5α-reductasa parecen ser menos efectivos para la caída del cabello en mujeres, aunque todavía muestran cierta efectividad. [34] Además de la caída del cabello, los medicamentos también son útiles en el tratamiento del hirsutismo y pueden reducir en gran medida el crecimiento del vello facial y corporal en mujeres con esta afección. [35] [16]

Los inhibidores de la 5α-reductasa son en general bien tolerados y muestran una baja incidencia de efectos adversos . [36] La disfunción sexual , incluida la disfunción eréctil , la pérdida de la libido y la reducción del volumen de la eyaculación , puede ocurrir en 3,4 a 15,8 % de los hombres tratados con finasterida o dutasterida. [36] [37] Se puede observar un pequeño aumento en el riesgo de síntomas afectivos que incluyen depresión , ansiedad y autolesiones . [38] [39] [40] Tanto la disfunción sexual como los síntomas afectivos pueden deberse parcial o totalmente a la prevención de la síntesis de neuroesteroides como la alopregnanolona en lugar de necesariamente a la inhibición de la producción de DHT. [38] Se ha asociado un pequeño riesgo de ginecomastia con los inhibidores de la 5α-reductasa (1,2–3,5%). [36] [41] Según los informes sobre la deficiencia de 5α-reductasa tipo 2 en hombres y la efectividad de los inhibidores de 5α-reductasa para el hirsutismo en mujeres, la reducción del crecimiento del vello corporal y/o facial es un posible efecto secundario de estos medicamentos en hombres. . [13] [16] Hay muchos menos estudios que evalúen los efectos secundarios de los inhibidores de la 5α-reductasa en mujeres. Sin embargo, debido al conocido papel de la DHT en la diferenciación sexual masculina, los inhibidores de la 5α-reductasa pueden causar defectos de nacimiento como genitales ambiguos en los fetos masculinos de mujeres embarazadas . Como tales, no se utilizan en mujeres durante el embarazo. [36]

MK-386 es un inhibidor selectivo de la 5α-reductasa tipo 1 que nunca se comercializó. [42] Mientras que los inhibidores de la 5α-reductasa tipo 2 logran reducciones mucho mayores en la producción de DHT circulante, MK-386 disminuye los niveles de DHT circulante entre un 20 y un 30%. [43] Por el contrario, se encontró que disminuye los niveles de sebo DHT en un 55% en los hombres frente a una modesta reducción de sólo el 15% para la finasterida. [44] [45] Sin embargo, MK-386 no logró mostrar una eficacia significativa en un estudio clínico posterior para el tratamiento del acné. [46]

Actividad biológica

La DHT es un potente agonista del AR y, de hecho, es el ligando endógeno del receptor más potente conocido. Tiene una afinidad (K d ) de 0,25 a 0,5 nM por el AR humano, que es aproximadamente de 2 a 3 veces mayor que la de la testosterona (K d = 0,4 a 1,0 nM) [47] y de 15 a 30 veces mayor. que el de los andrógenos suprarrenales . [48] ​​Además, la tasa de disociación de DHT del AR es 5 veces más lenta que la de la testosterona. [49] La CE 50 de la DHT para la activación del AR es 0,13 nM, que es aproximadamente 5 veces más fuerte que la de la testosterona (CE 50 = 0,66 nM). [50] En bioensayos , se ha descubierto que la DHT es de 2,5 a 10 veces más potente que la testosterona. [47]

La vida media de eliminación de la DHT en el cuerpo (53 minutos) es más larga que la de la testosterona (34 minutos), y esto puede explicar parte de la diferencia en su potencia. [51] Un estudio de tratamiento transdérmico (parches) con DHT y testosterona informó vidas medias terminales de 2,83 horas y 1,29 horas, respectivamente. [52]

A diferencia de otros andrógenos como la testosterona, la enzima aromatasa no puede convertir la DHT en un estrógeno como el estradiol . Por lo tanto, se utiliza con frecuencia en entornos de investigación para distinguir entre los efectos de la testosterona causados ​​por la unión al AR y los causados ​​por la conversión de testosterona en estradiol y la posterior unión y activación de los RE. [53] Aunque la DHT no se puede aromatizar, aún se transforma en metabolitos con afinidad y actividad ER significativas. Se trata de 3α-androstanodiol y 3β-androstanodiol, que son agonistas predominantes del ERβ. [19]

Bioquímica

Descripción general completa de la esteroidogénesis , que muestra la DHT en la parte inferior media entre los andrógenos [54]

Biosíntesis

La DHT se sintetiza irreversiblemente a partir de testosterona mediante la enzima 5α-reductasa . [8] [13] Esto ocurre en varios tejidos , incluidos los genitales ( pene , escroto , clítoris , labios mayores ), [55] próstata , piel , folículos pilosos , hígado y cerebro . [8] Alrededor del 5 al 7% de la testosterona sufre una reducción de 5α a DHT, [56] [57] y aproximadamente de 200 a 300 μg de DHT se sintetizan en el cuerpo por día. La mayor parte de la DHT se produce en tejidos periféricos como la piel y el hígado, mientras que la mayor parte de la DHT circulante se origina específicamente en el hígado. Los testículos y la próstata contribuyen relativamente poco a las concentraciones de DHT en circulación. [8]

Hay dos isoformas principales de 5α-reductasa, SRD5A1 (tipo 1) y SRD5A2 (tipo 2), siendo esta última la isoenzima biológicamente más importante. [8] También existe una tercera 5α-reductasa: SRD5A3 . [46] SRD5A2 se expresa más altamente en los genitales, la próstata , los epidídimos , las vesículas seminales , la piel genital , los folículos pilosos faciales y del pecho , [58] [59] y el hígado , mientras que se observa una expresión más baja en ciertas áreas del cerebro , no piel genital/folículos pilosos, testículos y riñones . SRD5A1 se expresa más altamente en los folículos pilosos/piel no genitales, el hígado y ciertas áreas del cerebro, mientras que hay niveles más bajos en la próstata, los epidídimos, las vesículas seminales, la piel genital, los testículos, las glándulas suprarrenales y los riñones. [8] En la piel, la 5α-reductasa se expresa en las glándulas sebáceas , las glándulas sudoríparas , las células epidérmicas y los folículos pilosos. [58] [59] Ambas isoenzimas se expresan en los folículos pilosos del cuero cabelludo , [60] aunque SRD5A2 predomina en estas células. [59] El subtipo SRD5A2 es la isoforma casi exclusiva expresada en la glándula prostática. [61] [22]

Camino de puerta trasera

La vía trasera de los andrógenos (flechas rojas) rodea la testosterona incrustada en la síntesis de andrógenos convencional que conduce a 5α-dihidrotestosterona a través de la testosterona. [17] [62] [63]

La DHT, en determinadas condiciones normales y patológicas, también se puede producir a través de una ruta que no implica la testosterona como intermediario , sino que pasa por otros intermediarios. [17] Esta ruta se llama "vía de puerta trasera". [64]

La vía puede partir de 17α-hidroxiprogesterona o de progesterona y puede resumirse de la siguiente manera (dependiendo del sustrato inicial):

Esta vía no siempre se considera en la evaluación clínica de pacientes con hiperandrogenismo , por ejemplo debido a trastornos raros del desarrollo sexual como la deficiencia de 21α-hidroxilasa . Ignorar esta vía en tales casos puede conducir a errores de diagnóstico y confusión, [66] cuando la vía biosintética de andrógenos convencional no puede explicar completamente las consecuencias observadas. [64]

Al igual que con la vía convencional de síntesis de DHT, la vía de puerta trasera también requiere 5α-reductasa . [63] Mientras que la reducción de 5α es la última transformación en la vía clásica de los andrógenos, es el primer paso en la vía trasera. [17]

Distribución

La unión de la DHT a las proteínas plasmáticas es superior al 99%. En los hombres, aproximadamente el 0,88% de la DHT está libre y, por tanto, libre, mientras que en las mujeres premenopáusicas, alrededor del 0,47% al 0,48% está libre. En los hombres, la DHT se une en un 49,7% a la globulina transportadora de hormonas sexuales (SHBG), en un 39,2% a la albúmina y en un 0,22% a la globulina transportadora de corticosteroides (CBG), mientras que en las mujeres premenopáusicas, la DHT se une en un 78,1% a un 78,4% a la SHBG. 21,0-21,3% a albúmina y 0,12% a CBG. Al final del embarazo, sólo el 0,07% de la DHT está libre en las mujeres; El 97,8% está unido a SHBG, mientras que el 2,15% está unido a albúmina y el 0,04% está unido a CBG. [67] [68] La DHT tiene mayor afinidad por la SHBG que la testosterona, el estradiol o cualquier otra hormona esteroide. [69] [68]

Metabolismo

La DHT se inactiva en el hígado y en los tejidos extrahepáticos como la piel en 3α-androstanodiol y 3β-androstanodiol por las enzimas 3α-hidroxiesteroide deshidrogenasa y 3β-hidroxiesteroide deshidrogenasa , respectivamente. [8] [70] Estos metabolitos a su vez se convierten, respectivamente, en androsterona y epiandrosterona , luego se conjugan (mediante glucuronidación y/o sulfatación ), se liberan a la circulación y se excretan en la orina . [8]

A diferencia de la testosterona, la DHT no se puede aromatizar en un estrógeno como el estradiol y, por esta razón, no tiene propensión a tener efectos estrogénicos. [71]

Excreción

La DHT se excreta en la orina en forma de metabolitos , como conjugados de 3α-androstanodiol y androsterona . [72] [8]

Niveles

Los rangos para los niveles circulantes de DHT total probados con HPLC-MS/MS e informados por LabCorp son los siguientes: [73]

Los rangos para los niveles de DHT libre circulante probados con HPLC-MS/MS y diálisis de equilibrio e informados por LabCorp son los siguientes: [73]

Otros estudios y laboratorios que evalúan los niveles circulantes de DHT total con LC-MS/MS han informado rangos de 11 a 95  ng/dL (0,38 a 3,27  nmol/L) en hombres adultos, 14 a 77  ng/dL (0,47 a 2,65  nmol/L ) para hombres adultos sanos (de 18 a 59  años), 23 a 102 ng/dl (0,8 a 3,5 nmol/l) para hombres adultos que viven en la comunidad (edad <65  años) y 14 a 92  ng/dl (0,49 a 3,2  nmol/L) para hombres mayores sanos (entre 71 y 87  años). [5] En el caso de las mujeres, se ha descubierto que los niveles circulantes medios de DHT son aproximadamente 9  ng/dL (0,3  nmol/L) en mujeres premenopáusicas y 3  ng/dL (0,1  nmol/L) en mujeres posmenopáusicas . [5] No hubo variación en los niveles de DHT a lo largo del ciclo menstrual en mujeres premenopáusicas, lo que contrasta con la testosterona (que muestra un pico a mitad del ciclo ). [5] Con técnicas basadas en inmunoensayos , se ha descubierto que los niveles de testosterona en mujeres premenopáusicas son de aproximadamente 40  ng/dL (1,4  nmol/L) y los niveles de DHT de aproximadamente 10  ng/dL (0,34  nmol/L). [5] [74] Con radioinmunoensayos , se ha encontrado que los rangos para los niveles de testosterona y DHT en mujeres son de 20 a 70  ng/dL y de 5 a 30  ng/dL, respectivamente. [74]

Los niveles de testosterona total, testosterona libre y DHT libre, pero no DHT total, todos medidos con LC-MS/MS , son más altos en mujeres con síndrome de ovario poliquístico (SOP) que en mujeres sin esta afección. [5] [75]

Los niveles circulantes de DHT en hombres eugonadales son aproximadamente de 7 a 10 veces más bajos que los de testosterona, y los niveles plasmáticos de testosterona y DHT están altamente correlacionados ( coeficiente de correlación de 0,7). [5] [7] Sin embargo, a diferencia de la circulación, los niveles de DHT en la glándula prostática son aproximadamente de 5 a 10 veces más altos que los de testosterona. [7] Esto se debe a una conversión de más del 90% de testosterona en DHT en la próstata a través de la 5α-reductasa expresada localmente . [7] Debido a esto, y debido a que la DHT es mucho más potente como agonista del receptor de andrógenos que la testosterona, [47] la DHT es el principal andrógeno en la glándula prostática. [7]

Uso medico

La DHT está disponible en formulaciones farmacéuticas para uso médico como andrógeno o esteroide anabólico androgénico (EAA). [76] Se utiliza principalmente en el tratamiento del hipogonadismo masculino . [77] Cuando se usa como medicamento, la dihidrotestosterona se conoce como androstanolona ( INNInformación sobre herramientas Nombre común internacional) o como estanolona ( PROHIBICIÓNInformación sobre herramientas Nombre aprobado en Gran Bretaña), [76] [78] [79] y se vende bajo marcas como Andractim , entre otras. [76] [78] [79] [77] [80] La disponibilidad de DHT farmacéutica es limitada; no está disponible en los Estados Unidos ni en Canadá , [81] [82] pero sí en ciertos países europeos . [79] [77] Las formulaciones disponibles de DHT incluyen tabletas bucales o sublinguales , geles tópicos y, como ésteres en aceite , inyectables como propionato de androstanolona y valerato de androstanolona . [76] [77] [80]

Mejora del rendimiento

La DHT se ha utilizado como droga para mejorar el rendimiento , específicamente como alternativa a la testosterona , ya que alguna vez se supo que era capaz de falsificar las pruebas de drogas. [83]

Química

DHT, también conocido como 5α-androstan-17β-ol-3-ona, es un esteroide androstano natural con un grupo cetona en la posición C3 y un grupo hidroxilo en la posición C17β. Es el derivado de la testosterona en el que se ha reducido o hidrogenado el doble enlace entre las posiciones C4 y C5 .

Historia

La DHT fue sintetizada por primera vez por Adolf Butenandt y sus colegas en 1935. [84] [85] Se preparó mediante hidrogenación de testosterona, [85] que se había descubierto a principios de ese año. [86] La DHT se introdujo para uso médico como un EAA en 1953 y se observó que era más potente que la testosterona pero con una androgenicidad reducida. [87] [88] [89] No se determinó que fuera una sustancia endógena hasta 1956, cuando se demostró que se formaba a partir de testosterona en homogeneizados de hígado de rata. [85] [90] Además, la importancia biológica de la DHT no se comprendió hasta principios de la década de 1960, cuando se descubrió que era producida por la 5α-reductasa a partir de la testosterona circulante en tejidos diana como la próstata y las vesículas seminales, y se descubrió que ser más potente que la testosterona en bioensayos. [91] [92] [93] [94] Las funciones biológicas de la DHT en humanos se definieron mucho más claramente tras el descubrimiento y caracterización de la deficiencia de 5α-reductasa tipo 2 en 1974. [14] La DHT fue la última hormona sexual importante, las otras son la testosterona, el estradiol y la progesterona , aún por descubrir, y es única porque es la única hormona sexual importante que funciona principalmente como hormona intracrina y paracrina en lugar de como hormona endocrina. [95]

DHT fue [ ¿cuándo? ] uno de los métodos "clandestinos" originales utilizados para falsificar las pruebas de drogas en el deporte, ya que la DHT no altera la proporción de testosterona a epitestosterona en el perfil de esteroides urinarios de un atleta, una medición que alguna vez fue la base de las pruebas de drogas utilizadas para detectar el uso de esteroides. . Sin embargo, el uso de DHT todavía puede detectarse mediante otros medios que ahora son universales en las pruebas de drogas deportivas, como el análisis de metabolitos. [96]

En 2004, Richard Auchus, en una revisión publicada en Trends in Endocrinology and Metabolism, acuñó el término "vía de puerta trasera" como una ruta metabólica hacia la DHT que: 1) evita los intermediarios convencionales androstenediona y testosterona; 2) implica la reducción en 5α de pregnanos de 21 carbonos (C21) a androstanos de 19 carbonos (C19) ; y 3) implica la oxidación 3α de 5α-androstano-3α,17β-diol a DHT. Esta vía recientemente descubierta explica cómo se produce DHT en ciertas condiciones normales y patológicas en humanos cuando la vía clásica de los andrógenos (a través de la testosterona) no puede explicar completamente las consecuencias observadas. [64] Esta revisión se basó en trabajos anteriores (publicados en 2000-2004) de Shaw et al., Wilson et al., y Mahendroo et al., quienes estudiaron la biosíntesis de DHT en ratones y crías de wallaby tammar. [17]

En 2011, Chang et al. [97] demostraron que otra vía metabólica hacia la DHT era dominante y posiblemente esencial en el cáncer de próstata resistente a la castración (CRPC). Esta vía se puede describir como androstenediona → 5α-androstano-3,17-diona → DHT. Si bien esta vía se describió como la "vía de la 5α-diona" en una revisión de 2012, [98] la existencia de dicha vía en la próstata se planteó como hipótesis en una revisión de 2008 realizada por Luu-The et al. [99] [17]

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