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MK-386

MK-386 , también conocido como 4,7β-dimetil-4-aza-5α-cholestan-3-ona , es un inhibidor sintético esteroide de la 5α-reductasa que se informó por primera vez en 1994 y nunca se comercializó. [1] [2] Es un 4-azasteroide y un inhibidor potente y selectivo de la 5α-reductasa tipo I y muestra una alta selectividad para la inhibición de la 5α-reductasa humana tipo I sobre la 5α-reductasa tipo II , con valores de CI50 de 0,9 nM y 154 nM, respectivamente. [2] [3] El fármaco estaba bajo investigación para el posible tratamiento de afecciones dependientes de andrógenos, como el acné y la pérdida de cabello de patrón (alopecia androgénica o calvicie), pero se suspendió en los primeros ensayos clínicos debido a observaciones de hepatotoxicidad, como enzimas hepáticas elevadas . [4]

Se ha descubierto que MK-386 disminuye las concentraciones circulantes de dihidrotestosterona (DHT) en los hombres en un 20 a 30%, [5] lo que concuerda con el hecho de que la 5α-reductasa tipo II es responsable del 70 al 80% de la producción de DHT, mientras que la 5α-reductasa tipo I es responsable del 20 al 30%. [6] A diferencia de MK-386, se ha descubierto que el inhibidor selectivo de la 5α-reductasa tipo II finasterida disminuye los niveles de DHT en aproximadamente un 70%, mientras que el inhibidor no selectivo de la 5α-reductasa dutasterida disminuye los niveles de DHT hasta en un 98%. [7] Se ha descubierto que la coadministración de MK-386 y finasterida produce una supresión casi completa (~95%) de los niveles circulantes de DHT. [8]

Se ha descubierto que MK-386 disminuye significativamente las concentraciones de DHT en el sebo , de manera similar al inhibidor selectivo de la 5α-reductasa tipo II, finasterida. [9] Sin embargo, mientras que la finasterida produce solo una reducción modesta de los niveles de DHT en el sebo del 15%, se ha descubierto que MK-386 produce una reducción significativamente mayor del 55%. [9] Mientras que la finasterida disminuye los niveles de DHT en el semen aproximadamente en un 88%, se ha descubierto que MK-386 no tiene efecto sobre los niveles de DHT en el semen. [9] Estos hallazgos concuerdan con la distribución tisular conocida de las isoformas de la 5α-reductasa. [10]

Se evaluó el MK-386 en el tratamiento del acné, pero no logró separarse del placebo en efectividad y fue significativamente inferior a la terapia con antibióticos con minociclina . [11] [12] Además, la adición de MK-386 a la minociclina no logró aumentar la efectividad en relación con la minociclina sola. [11] [12] Un estudio del tratamiento con MK-386 durante un año en macacos de cola de tocón encontró que el fármaco no logró aumentar el peso del cabello del cuero cabelludo en un modelo de alopecia androgénica, en contraste con la finasterida. [13] [14]

Referencias

  1. ^ ab Bakshi RK, Patel GF, Rasmusson GH, Baginsky WF, Cimis G, Ellsworth K, et al. (noviembre de 1994). "4,7 beta-Dimetil-4-azacholestan-3-ona (MK-386) y 4-azasteroides relacionados como inhibidores selectivos de la 5 alfa-reductasa humana de tipo 1". Journal of Medicinal Chemistry . 37 (23): 3871–3874. doi :10.1021/jm00049a003. PMID  7966146.
  2. ^ ab Ellsworth K, Azzolina B, Baginsky W, Bull H, Chang B, Cimis G, et al. (julio de 1996). "MK386: un inhibidor potente y selectivo de la 5alfa-reductasa humana de tipo 1". Revista de bioquímica de esteroides y biología molecular . 58 (4): 377–384. doi :10.1016/0960-0760(96)00050-7. PMID  8903421. S2CID  54344877.
  3. ^ Frye SV (febrero de 1996). "Inhibidores de la 5-alfa-reductasa". Current Pharmaceutical Design . 2 (1). Bentham Science Publishers: 59-84 (67). doi :10.2174/1381612802666220920215559. S2CID  252491829.
  4. ^ Machetti F, Guarna A (2005). "Nuevos inhibidores de la 5α-reductasa". Opinión de expertos sobre patentes terapéuticas . 12 (2): 201–215. doi :10.1517/13543776.12.2.201. ISSN  1354-3776. S2CID  85073794.
  5. ^ Schwartz JI, Van Hecken A, De Schepper PJ, De Lepeleire I, Lasseter KC, Shamblen EC, et al. (agosto de 1996). "Efecto de MK-386, un nuevo inhibidor de la 5 alfa-reductasa tipo 1, solo y en combinación con finasterida, sobre las concentraciones séricas de dihidrotestosterona en hombres". The Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism . 81 (8): 2942–2947. doi : 10.1210/jcem.81.8.8768856 . PMID  8768856.
  6. ^ Marchetti PM, Barth JH (marzo de 2013). "Bioquímica clínica de la dihidrotestosterona". Anales de bioquímica clínica . 50 (parte 2): 95–107. doi : 10.1258/acb.2012.012159 . PMID  23431485. S2CID  8325257.
  7. ^ Hoffman J, Sommer A (30 de enero de 2007). "Terapia antihormonal: principios de la terapia endocrina del cáncer". En Bradbury R (ed.). Cáncer . Springer Science & Business Media. págs. 49–. ISBN 978-3-540-33120-9.
  8. ^ Kaufman KD (1 de abril de 2004). "Uso clínico de inhibidores de la 5-alfa-reductasa". En Nieschlag E, Behre HM (eds.). Testosterona: acción, deficiencia, sustitución . Cambridge University Press. págs. 586–. ISBN 978-1-139-45221-2.
  9. ^ abc Schwartz JI, Tanaka WK, Wang DZ, Ebel DL, Geissler LA, Dallob A, et al. (mayo de 1997). "MK-386, un inhibidor de la 5alfa-reductasa tipo 1, reduce las concentraciones de dihidrotestosterona en suero y sebo sin afectar las concentraciones de dihidrotestosterona en semen". The Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism . 82 (5): 1373–1377. doi : 10.1210/jcem.82.5.3912 . PMID  9141518.
  10. ^ McConnell JD, Stoner E (18 de abril de 2001). "Inhibidores de la 5 alfa-reductasa". Descubrimiento y diseño de fármacos . Avances en la química de proteínas. 56. Academic Press: 143–180 (172). doi :10.1016/s0065-3233(01)56005-2. ISBN 978-0-08-049338-1. Número de identificación personal  11329853.
  11. ^ ab Leyden J, Bergfeld W, Drake L, Dunlap F, Goldman MP, Gottlieb AB, et al. (marzo de 2004). "Un inhibidor sistémico de la 5 alfa-reductasa tipo I es ineficaz en el tratamiento del acné vulgar". Revista de la Academia Estadounidense de Dermatología . 50 (3): 443–447. doi :10.1016/j.jaad.2003.07.021. PMID  14988688.
  12. ^ ab Azzouni F, Godoy A, Li Y, Mohler J (2012). "La familia de isoenzimas de la 5 alfa-reductasa: una revisión de la biología básica y su papel en las enfermedades humanas". Avances en Urología . 2012 : 530121. doi : 10.1155/2012/530121 . PMC 3253436. PMID  22235201 . 
  13. ^ Kaufman KD (diciembre de 2002). "Andrógenos y alopecia". Endocrinología molecular y celular . 198 (1–2): 89–95. doi :10.1016/S0303-7207(02)00372-6. PMID  12573818. S2CID  2461147.
  14. ^ Kaufman KD (2001). "Inhibidores de la 5α-reductasa en el tratamiento de la alopecia androgénica". Revista internacional de cirugía cosmética y dermatología estética . 3 (2): 107–119. doi :10.1089/153082001753231036. ISSN  1530-8200.